Farmakokinetika
Untuk menghasilkan efek obat harus tersedia dalam jumlah yang cukup di sisi aktifnya Hal ini dapat dikontrol berdasarkan jumlah obat yang diberikan. Tetapi konsentrasi obat di sisi aktif sangat ditentukan oleh sifat farmakokinetika obat tersebut Absorpsi, Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi (ADME)
Obat merupakan subjek biotransformasi, menghasilkan perubahan kimiawi yang membantu mengeliminasi obat tsb. Merupakan akhir aktivitas obat. Dapat terjadi melalui beberapa jalur (urinasi, ekshalasi, dll). Harus diperhatikan bila ekskresi terjadi via plasenta atau ASI
Sirkulasi Sistemik
Distribusi
Sisi eliminasi
Jaringan lain
Metabolisme
Ekskresi
Inhalasi
Perkutan
Kulit
Oral/rektal
Saluran cerna
Otot Paru-paru
Sirkulasi Sistemik
Hati
Ekspirasi
Susu
Keringat
Urine
Feses
Begitu berada dalam sirkulasi, obat berinteraksi dgn sistem fisiologis. Agar bisa efektif obat harus bioavailabel
Transport Transeluler
Difusi pasif
Merupakan proses dimana molekul secara spontan berdifusi dari daerah berkonsentrasi tinggi ke daerah dgn konsentrasi lebih rendah. Obat larut lemak dapat berdifusi dgn mudah & melewati membran sel secara difusi pasif. Molekul polar dan senyawa terion, hanya terpartisi sebagian ke dalam lemah shg tidak mudah berdifusi menembus membran. Molekul besar (protein dan obat terikat protein) juga tidak dapat berdifusi menembus membran.
Difusi pasif
Laju Difusi transmembran ditentukan oleh:
Koefisien partisi lemak/air (P) Gradien konsentrasi (Cout-Cin) Sifat membran, seperti luas area (A) Koefisien difusi (D) Ketebalan membran (h)
Hukum Fick:
Laju difusi =
DAP (Cout-Cin) h
Transport termediasi
Transport yg melibatkan molekul pembawa, suatu protein transmembran yg mengikat molekul dan melepaskannya di dalam atau di luar membran. Dapat bersifat pasif (tanpa energi, difusi terfasilitasi) & mengikuti gradien konsentrasi. Ex: transport vit B12 melewati membran intestinal. Dapat menggunakan energi ATP untuk memompa molekul melawan gradien konsentrasi (transport aktif).
Transport vesicular
Membran sel membentuk lubang kecil yg secara bertahap membungkus partikel atau makromolekul, kemudian menembus sel dalam bentuk vesicle Endositosis (memasukkan makromolekul ke dalam sel), eksositosis (mengeluarkan makromolekul dari sel) dan transitosis (membawa makromolekul menembus sel). Ex: proses absorpsi oral vaksin polio.
Absorpsi
Absorpsi : perjalanan obat dari tempat pemberian ke sirkulasi sistemik. Tidak diperlukan absorpsi pada pemberian iv. Pemberian obat bisa via enteral & parenteral. Enteral : oral, sublingual, rectal Parenteral : iv atau im Rute lain : transdermal, inhalasi
Absorpsi Gastrointestinal
Per oral
Solubilitas Stabilitas
Permeabilitas Metabolisme
PPB Stabilitas
Not absorbed
perfusi GIT
permeabilitas intestinal
Absorpsi Oral
Sebelum diabsorpsi oral, obat harus melarut dalam cairan lambung atau saluran cerna (disolusi). Disolusi tergantung:
Kelarutan dalam air, log P Ukuran partikel solut Karakteristik kristal pKa obat dan pH medium
Absorpsi
Kelarutan dalam air merupakan prasyarat untuk absorpsi. Kelarutan dalam air dan permeabilitas membran cenderung berlawanan
Kelarutan dlm air permeabilitas
Namun demikian keseimbangan sifat fisikokimia dibutuhkan untuk mendapatkan absorpsi optimal
gradien konsentrasi
derajat ionisasi
ikatan hidrogen
Absorpsi : Ionisasi
Prinsip utama: hanya obat dalam bentuk tak terion yang akan menembus membran.
Aliran darah
Absorpsi : Ionisasi
Derajat ionisasi obat2 yg bersifat asam lemah atau basa lemah tergantung konstanta disosiasi (pKa) dan pH larutan: Pers. Henderson-Hasselbach: Obat asam: log (kadar terion/kadar tak terion) = pH - pKa Obat basa: log (kadar tak terion/kadar terion) = pH - pKa
Absorpsi : Ionisasi
pH lambung manusia: ~ 2, usus: ~ pH 6
ASAM (lemah) Lebih banyak bentuk tak terion dalam lambung Sebagian besar absorpsi terjadi di lambung, tapi bisa terjadi juga di usus kecil, karena permukaan absorpsi sangat luas BASA (lemah) Bentuk tak terion lebih banyak di usus kecil Diabsorbsi dengan baik di usus kecil, terlebih didukung luas permukaan absorpsi sangat besar
Absorpsi : Ikatan H
Lipinski Rule of 5: absorpsi buruk bila: * log P > 5 * BM > 500 * Ada > 5 donor ikatan H * Ada > 10 akseptor ikatan H Secara bersama2, ke-4 parameter tsb adalah deskriptif untuk solubilitas
Aturan Lipinski
Setelah absorpsi, obat didistribusikan dari plasma ke berbagai organ. Protein plasma dapat berperan sbg pembawa utk transport obat atau sbg tempat penyimpanan obat. Obat berinteraksi dgn organ atau sisi aktif hanya bila dalam bentuk tak terikat dengan protein plasma Obat yang terikat kuat pada protein umumnya mempunyai t1/2 yang panjang.
Distribusi
Tingkat distribusi obat ke jaringan tergantung afinitas relatif obat pada jaringan, relatif terhadap darah/plasma Obat dgn afinitas tinggi pada jaringan akan terdistribusi dgn baik ke jaringan. Obat dgn afinitas lebih tinggi pada darah, distribusinya ke jaringan akan terbatas Protein utama plasma adalah albumin (35-50 g/L) yg mengandung residu asam amino lipofilik, dan kaya akan lysine.
Distribusi
Distribusi - Vss
Apakah efek ikatan plasma & jaringan terhadap Vss (volume steady state) yang teramati? VP = volume fisiologis plasma fUP VT = volume fisiologis jaringan VSS = VP + ( VT . ) fUP = fraksi obat tak terikat di plasma fUT
Asam cenderung sangat terikat protein plasma sehingga fUP kecil. Asam mempunyai afinitas rendah terhadap jaringan karena tolakan muatan, shg fUT besar. Jadi VSS asam cenderung kecil (< 0,5 L/kg).
Distribusi - Vss
VSS = VP + ( VT .
fUP fUT
Senyawa netral mempunyai afinitas terhadap plasma maupun jaringan, yg tergantung lipofilisitas. Perubahan logD cenderung memberikan efek sama terhadap fUP dan fUT. senyawa netral mempunyai VSS sedang (0,5-5 L/kg). Basa mempunyai afinitas lebih tinggi terhadap jaringan disebabkan tarikan muatan. fUP cenderung lebih besar dibanding fUT. VSS cenderung tinggi (> 3 L/kg)
4,8%
92,6%
BH+
Distribusi
BH+
95,2%
4,8%
0,02%
92,6%
BH+
BH+
Distribusi
95,2%
BH+
99,8%
Salicylate poisoning
Asetosal (asam asetilsalisilat) dimetabolisme menjadi senyawa aktif: asam salisilat. Karena keasaman dan ionisasi tinggi, salisilat tidak dpt terdistribusi ke jaringan Tapi pada overdosis, sejumlah salisilat masuk ke CNS & menstimulasi pusat respiratori, menyebabkan penurunan kadar CO2 darah peningkatan pH darah respiratory alkalosis. Respon tubuh terhadap alkalosis adalah dgn ekskresi bikarbonat utk menurunkan pH darah kembali normal Pada kasus sedang, pH darah kembali normal. Tapi pada kasus parah (& anak2) pH darah dapat turun drastis metabolic acidosis.
Salicylate poisoning
Membran
1 pH 7,4 8000
Normal
Bikarbonat
BRAIN
BLOOD
pH 6,8
8000
Asidosis
Asidosis menyebabkan peningkatan bentuk salisilat tak terion dalam darah, meningkatkan distribusi ke otak toksisitas CNS. Asidosis diterapi dgn bikarbonat utk meningkatkan pH darah dan meningkatkan redistribusi keluar dari CNS.
Salicylate poisoning
Membran
1 pH 7,4 8000
Normal
Bikarbonat
BRAIN
BLOOD
pH 6,8
8000
Asidosis
Asidosis menyebabkan peningkatan bentuk salisilat tak terion dalam darah, meningkatkan distribusi ke otak toksisitas CNS. Asidosis diterapi dgn bikarbonat utk meningkatkan pH darah dan meningkatkan redistribusi keluar dari CNS.
Faktor lain-lain
b. Barier fisiologis
Ion kecil < 50 Da memasuki sel melalui kanal aqueous, sedangkan ion besar terhalang, kecuali difasilitasi oleh sistem transport aktif.
Ionisasi
Obat dalam bentuk tak terion pada pH darah dan ECF dapat menembus sel lebih cepat. pH normal 7,4 kecuali kondisi tertentu seperti alkalosis/asidosis sistemik.
Hanya bentuk tak terion yg lipofolik yg mampu menembus membran sel. Ex: tiopental (lipofil, tak terion pada pH darah & ECF, mudah berdifusi ke otak), penisilin Lipofilisitas (polar, terion pada pH plasma, tidak menembus BBB).
Astrocytes : Sel khusus pendukung jaringan yang ada di membran endotelial BBB: memisahan sererospinal sirkulasi darah dan cairan
Jaringan berperfusi tinggi (paru, ginjal, hati, jantung dan otak) cepat mengalami kesetimbangan kadar obat larut lemak.
Tingkat distribusi obat pada jaringan atau organ tergantung ukuran (volume)
4. Faktor lain-lain
Diet
Diet kaya lemakmeningkatkan kadar asam lemak bebas dalam sirkulasi shg mempengaruhi ikatan obat asam (ex.NSAID) pada albumin
Tingginya kandungan jaringan adiposa dpt meningkatkan fraksi obat lipofilik. Pertumbuhan uterus, janin dan plasenta meningkatkan volume distribusi obat
Perubahan kadar albumin atau obat terikat protein
+/perfusi ke organ/jari ngan
Obesitas
Kehamil an
Penyakit
Perubah an pH jaringan
Obat yg terikat
Berbagai obat
65,000
44,000
3.55.0
0.04 0.1
1- acid
glycoprotein
Obat basa: propranolol, imipramine , lidokain, corticosteroids. 0.003Obat basa lipofil 0.007 Ex. chlorpromazine 0.015-0.06 Steroid , thyroxine Cynocobalamine Vit. A,D,E,K
2 globulin
(ceruloplasmin):
Vit. A D E K
antigen
- globulin :
1-globulin
2-globulin :
karotenoid
Ekskresi
1. Ekskresi renal
1. Ekskresi renal
Ginjal berfungsi sebagai filter, bertujuan untuk membersihkan produk metabolisme dan toksin dari darah dan mengeluarkannya melalui urin. Unit fungsional dasar ginjal adalah nefron. Darah yg memasuki ginjal pertama kali disaring di glomerulus nefron. Urin primer yg terbentuk oleh filtrasi ini dialirkan dari glomerulus ke tubulus dan collecting ducts ureter.
1. Ekskresi renal
Ekskresi urin via ginjal merupakan gabungan dari 3 proses:
Filtrasi glomerulus
Reabsorpsi tubular Sekresi tubular aktif
a. Filtrasi Glomerulus
Aliran darah ke ginjal 1,2-1,5L/mnt 10% volume ini disaring melalui pori-pori di glomerulus filtrat/urin primer 180L/hr Pori-pori membran kapiler glomerulus cukup besar shg molekul kecil & sebagian besar molekul obat bisa lewat, tapi sel darah dan molekul besar (>60 kDa) seperti protein plasma tidak bisa lewat. Sehingga obat yg terikat protein plasma tidak dieliminasi via giltrasi glomerulus
b. Reabsorpsi tubular
> 99% dari 180L filtrat bebas protein direabsorpsi lagi di sel tubular, hanya sekitar 1,5L/hr diekskresi sbg urin. Solut dan obat terlarut dalam filtrat dapat direabsorpsi lagi, sebagian besar dgn difusi pasif. Ex: glukosa terbawa dalam filtrat tapi direabsorpsi kembali di tubular (dgn carier) Obat yg sangat lipofil akan terekskresi sangat lambat karena direabsorpsi kembali. Obat berdifusi dari cairan tubular ke plasma berdasarkan: gradien konsentrasi, koefisien partisi, derajat ionisasi dan bobot molekul.
b. Reabsorpsi tubular
pH urin sekitar 4,5-7,0. Perubahan pH urin akan mempengaruhi reabsorpsi pasif & ekskresi obat (pers. HH). Pengasaman urin akan meningkatkan reabsorpsi asam lemah (ex.salisilat) menunda ekskresi. Pembasaan urin akan mempercepat ekskresi asam lemah, dan sebaliknya. Contoh: untuk mempercepat ekskresi fenobarbital (asam lemah) pada pasien keracunan barbital dapat dilakukan dgn pemberian natrium bikarbonat. Peningkatan aliran urin dgn asupan cairan atau coadministrasi dgn diuretik juga dapat meningkatkan ekskresi obat dengan cara menurunkan waktu untuk reabsorpsi.
mentransport obat2 basa seperti morfin, prokain dan senyawa amonium kwarterner.
1. Ekskresi renal
2. Ekskresi bilier
Hati merupakan salah satu organ ekskresi penting, karena berperan dalam pembentukan cairan empedu yg dialirkan ke usus dan kemudian dibuang bersama feses. Sel-sel hepatosit mensekresi 1L cairan empedu/hari, terdiri dari: air, ion, garam empedu (penting untuk absorpsi lipid), kolesterol & pigmen empedu. Beberapa obat secara aktif disekresi ke dalam empedu & kemudian ke saluran cerna (umumnya dgn ukuran 400500Da) Untuk dapat diekskresi via empedu, dibutuhkan gugus polar yg kuat.
2. Ekskresi bilier
Banyak obat diekskresikan via empedu dlm bentuk metabolitnya (terutama konjugat glukoronida) Obat (atau metabolitnya) yg masuk ke saluran cerna via empedu bisa diekskresikan via feses, tetapi bisa juga direabsorpsi kembali siklus enterohepatik Konjugat obat (glukuronida) dpt dihidrolisis di usus oleh bakteri, shg terlepas dan direabsorpsi dlm bentuk obat induk. Ex: kloramfenikol & steroid mengalami siklus bilier ekstensif, sebelum akhirnya dieksresi via urin