Pirolidinski alkaloidi

Derivati ornitina

N Nikotin
Nikotins ka kiselina + CH 3
-

N CH3

Neke grupe alkaloida koje vode poreklo od ornitina

H3C
+2[CH3 ]
-

+ N

COO CH3

Stahidrin

HOOC

NH2 NH2 Ornitin

N CH3 C O CH3 Higrin

HOOC Prolin

N H

CH3COCH2COOH+CH3

N CH3

CH2 C CH2 CH3 N O Kuskohigrin

NH2 NH2 Putrescin

N CH3
5

H OH

Hiosciamin, skopolamin

1 2 3

Tropin COOH H C OH

N CH3 Ekgonin CH2OH

Kokain

Senecio alkaloidi N Necin

Alkaloidi koji nastaju metabolizmom ornitina

- Tropanski alkaloidi koriste se kao izolovana jedinjenja biljne sirovine

- Ekgoninski alkaloidi kokain se koristi kao izolovano jedinjenje biljne sirovine

- Kalistegini potencijalni terapijski znaaj nema droga koje se koriste zbog prisustva ovih alkaloida - Pirolizidinski alkaloidi hepatotoksino delovanje, samo potencijalni terapijski znaaj - nema droga koje se koriste zbog prisustva ovih alkaloida

H3C N
8

H3C N OH OH

H3C N
5 6

1 4

2 3

H3C N O OH Skopanol

H3C N

CO2H OH

1- Tropanski alkaloidi

Tropan

Tropanol Pseudotropanol (3-hidroksitropan) (3-hidroksitropan) OH H CO2H CO2H

Ekgonin

O HO

Tropinska kiselina Atropinska kiselina CO2H CO2H CO2H Angelinska kiselina Tiglinska kiselina Izov alerijanska kiselina H3C N OH O O Apoatropin H3C N O O Belendin N ajtinol H3C N O OH O O O H iosciam in H3C N O O H O O izantin D H O H3C N O H3C N H3C N O O O Skopolam in O

OH

-Truksilna kiselina

OH H H

OH H

H H OH

H3C N H O O

OH H

H3C N H + HO HO O

OH H

HO O Apotropinska kiselina (atropinska kiselina) H3C N

Hiosciamin

H3C N O O

HO H OH H H3C N O HO O H H3C N HO O Oscin +

O Hioscin (skopolamin) Tropinska kiselina Atropinska kiselina

Prirodni alkaloidi su levogiri; U drogama su prisutni racemati:

(-) hiosciamin; (-)skopolamin atropin = ()-hiosciamin i atroscin = ()-skopolamin

Dokazivanje Vitalijeva reakcija: tropanskih alkaloida

Spraeni biljni materijal se ekstrahuje rastvorom kiseline, filtrira, -zaalkalie, Bioloki, ekstrahuje na osnovu organskim midrijatinog efekta ekstrakta droge na oko rastvaraem, rastvara otpari, eksperimentalne ivotinje . suvi ostatak prelije koncentrovanom azotnom kiselinom, otpari -zagrevanjem, Hemijski se mogu dokazati suvi ostatak se rastvori u acetonu i u rastvor doda optim reakcijama, stvaranjem nerastvornih kompleksa rastvor baze u etanolu; u prisustvu tropanskih alkaloida razvija sesa odgovarajuim reagensima, ljubiasta boja rastvora. - specifinom Vitalijevom reakcijom.

Odreivanje tropanskih alkaloida

- Ukupna koliina alkaloida u drogama se moe uraditi metodom titracije (retitracije) kiselinom (retitracija vika kiseline rastvorom baze) i izraziti preko dominantnog alkaloida. - Analitike tehnike; tada se definie koliina svakog pojedinanog jedinjenja u okviru alkaloidnog kompleksa u drogi.

Farmakoloka aktivnost tropanskih alkaloida I

Hiosciamin i atropin: - blokiraju muskarinske receptore organa inervisanih parasimpatikusnim postganglijskim vlaknima; - kompetitivno inhibiraju vezivanje acetilholina za receptore; - izazivaju ubrzavanja rada srca zbog intenzivnije adrenergike aktivnosti posle blokade muskarinskih receptora; - imaju veoma slab efekat na krvne sudove, a u visokim dozama izazivaju perifernu vazodilataciju; - izazivaju relaksaciju i smanjuju pokretljivost glatke muskulature; - prouzrokuju gubitak tonusa i peristaltike glatke muskulature organa digestivnog trakta, blokiraju bronhospazam izazvan acetilholinom; - umanjuju sekreciju pljuvake, suza, znoja, sluzi u organima respiratornog trakta i fermenata u organima digestivnog trakta; - u oku izazivaju pasivnu midrijazu, jer paraliu miie pupile; prouzrokuju poveanje intraokularnog pritiska.

TROPANSKI ALKALOIDI SU PARASIMPATOLITICI

Farmakoloka aktivnost tropanskih alkaloida II

Skopolamin:
- parasimpatolitika aktivnost je identina ali po intenzitetu slabija od aktivnosti hiosciamina; - delovanje na centralni nervni sistem: sedativno; u visokim dozama izazivaju delirijum i halucinacije, zatim depresiju CNS-a; - hipnotiki (sa amnezijom) = "serum istine.

Primena tropanskih alkaloida

Hiosciamin i atropin: - preanestetino sredstvo; - u oftalmologiji za izazivanje midrijaze; - za oputanje akutnog bolnog spazma glatke muskulature (bubrene, une kolike); - kao antidot kod trovanja peurkama, organofosfornim jedinjenjima i nekim gasovima.
Skopolamin: - terapija parkinsonizma; - za oputanje akutnog, bolnog spazma glatke muskulature; - prevencija munine prilikom putovanja. Toksini efekti povezani su sa njihovim delovanjem na CNS i muskarinske receptore. Simptomi trovanja se manifestuju kao uznemirenost, dezorijentacija, gubitak refleksa, halucinacije, mentalna konfuzija, gubitak sna, suvoa usta i oteano gutanje.

Biljke koje sintetiu tropanske alkaloide Familija Solanaceae

Rodovi

Atropa
Datura Hyoscyamus Scopolia Mandragora

Duboisia

2. Ekgoninski alkaloidi lokalni anestetici

CH3 N COOCH3 OCOC6H5 Kokain O N CH3 Higrin CH3 N CH3 Higrolin OH CH3 N CH3 Kuskohigrin C6H5 H COOH H H H C6H5

COOH

-T ruksilna kiselina O N CH3

Dokazivanje
- Kiselo vodeni ekstrakt (HCl) spraenog biljnog materijala, posle preiavanja, pokazuje dva maksimuma apsorpcije na 233 i 273 nm. snimanje UV spektra.

- Hromatografija na tankom sloju adsorbensa -TLC

- Tena hromatografija - HPLC

Odreivanje
Potenciometrijska titracija (NaOH; 0,1 M; 1 ml odgovara 33,98 mg kokain-hidrohlorida).

Delovanje
Kokain je jedan od prvih prirodnih lokalnih anestetika. Delovanje kokaina povezano je s blokadom transporta jona kroz membranu neurona i ometanjem prenosa signala. Ovaj alkaloid izaziva perifernu vazokonstrikciju.

Primena
- List koke se koristi za ekstrakciju kokaina. - Danas se soli kokaina malo koriste u terapiji; nalaze primenu u oftalmologiji i otorinolaringologiji.

2a Nor-tropanski alkaloidi - Kalistegini

inhibitori glukozidaza - potencijalne supstance aktivne protiv HIV-a

-Relativno novi alkaloidi; - Otkriveni su poslednje decenije u korenu Calystegia sepium; - Rastvorljivi su u vodi.

H N OH HO OH

H N HO OH OH OH

Po hemijskoj strukturi to su derivati nor-tropana.

To su polihidroksilni derivati nor-tropana - trihidroksilni derivati, - tetrahidroksilni derivati i - pentahidroksilni.

Neki alkaloidi mogu biti povezani sa eerima; 3-O-beta-d-glukopiranozidi kalistegina.

Rasprostranjenje u biljkama

Hemotaksonomski znaaj! Solanaceae

Convolvulaceae

- Atropa - Datura

- Calystegia

- Hyoscyamus - Mandragora - Duboisia

- Convolvulus
- Cuscuta - Merremia - Ipomea ... Moraceaeae

- Scopolia
- Solanum

3. Pirolizidinski alkaloidi Senecio alkaloidi

A. Necinske baze
9 7 6 8 1 2

OH H N Supinidin

OH

H N Izoretronecanol OH H N OH

HO

OH H N

N
5 3

Pirolizidin OH H N Platinecin B. Necinske kiseline

Retronecin OH H N N CH3 Otonecin OH H HO OH O

3. Pirolizidinski alkaloidi

HO

HO

HO HO

Rozmarinecin

Krotanecin

OH CO2H CO2H Tiglinska kiselina C. Alkaloidi HO O O O H O OH OH OCH3 O O H OH O O O O Angelinska kiselina HO2C OH H CO2H

OH CO2H HO2C H Senecinska kiselina H H OH O O H N CH3 Senkirkin O O O OH O O CO2H

Trahelantna kiselina

Izatinecinska kiselina

N Laziokarpin

N Monokrotalin O O H O

N Senecionin

O HO O N HO O Indicin-N-oksid
+

OH

HH O

H O

OH N Tusilagin

Tusilagon

Hemijske osnove farmakoloke aktivnosti pirolizidinskih alkaloida

Najtoksiniji su: Hemijske karakteristike necin-baza: C1 supstituisan hidroksilnom grupom, C7 supstituisan, C1 nezasiena funkcija. makrociklini diestarski alkaloidi,

sa nezasienom funkcijom na C1. Postoji vie tipova pirolizidinskih alkaloida u zavisnosti od estara koji su formirani. Alkaloidi se javljaju kao: estri hidroksilne grupe na C9 s monokarboksilnim kiselinama, diestri monokarboksilnih kiselina koji se formiraju preko hidroksilnih grupa na C7 i C9, makrociklini estri s dikarboksilnim kiselinama kada svaka karboksilna grupa reaguje s hidroksilnim grupama na C7 i C9.

Delovanje
U in vitro uslovima potvrena su brojna delovanja pirolizidinskih alkaloida, odnosno pirolnih estrara. Pirolni estri su jaki alkilirajui agensi i vezuju se za nukleofile u biolokoj sredini (citotoksino, hepatotoksino delovanje, izazivanje mutacija i sl.).

Primena
Terapijska primena hinolizidinskih alkaloida je za sada minimalna. Najvanija je korienje indicin-N-oksida kao antikancerogenog agensa.

Toksinost
Vrlo su retko zabeleeni primeri akutne intoksikacije. Hronina trovanja se manifestuju: gubitkom apetita, abdominalnim bolom, edemom ekstremiteta, promenama elija jetre (hepatomegalija) i cirozom. Najznaajni toksini efekti droga koje sadre pirolizidinske alkaloide (hepatotoksinost).

Biljke koje sadre pirolizidinske alkaloide

Pirolizidinski alkaloidi su rasprostranjeni u okviru familija: Boraginaceae (rodovi: Heliotropium, Echium, Symphytum), Asteraceae (rodovi: Senecio, Tussilago, Eupatorium), Fabaceae (rod: Crotolaria). Mnoge droge koje se zbog nekih drugih farmakoloki aktivnih sastojaka koriste u tradicionalnoj i zvaninoj medicini, potencijalno su opasne zbog prisustva pirolizidinskih alkaloida. Na primer: Borago officinalis herba, Symphytum officinalis radix, Tussilago farfara - flos, folium, Eupatorium cannabinum herba, Senecio jacobaea herba, Senecio vulgare herba. Senecio jacobaea

Senecio vulgare

Drugi zadatak za studente!

Biljni materijal se usitni, prelije razblaenom HCl, ekstrahuje meanjem i procedi. U filtrat se dodaje rastvor baze do alkalne reakcije. U rastvor se doda etar, izmuka nekoliko puta i odvoji etsraki ekstrakt. Rastvara se otpari do suva. Kako kontrolisati biljnu sirovinu (meavinu Na suvi ostatak se doda H2O2 (oksidacija azota), a zatim doda anhidrid biljnog aja) da se proveri da li sadri siretne kiseline (stvara se acetiloksi derivat). U prisustvu p-dimetilamino pirolizidinske alkaloide? benzaldehida dobija se kompleks crvenog obojenja. To je dokaz da je ajna meavina sadrala biljni materijal u kome su prisutni pirolizidinski alkaloidi.

Piperidinski alkaloidi
Derivati lizina

Neke grupe alkaloida koje vode poreklo od lizina

N Anabazin
Nikotinska kiselina

N H

CH2OH

N Lupinin (kao i spartein i cistin)

x2

HOOC

NH2 NH2 Lizin

N H

C O CH3

Izopeletierin HOOC N H
CH3 COCH2 COOH

N H

CH2 C CH2 O Anaferin

H N

Pipekolinska kiselina N H NH2 NH2 Kadaverin -Peletierin

Alkaloidi koji nastaju metabolizmom lizina piperidinski alkaloidi

- Monosupstituisani derivati piperidina - Peletierini droga Punicae granati cortex
- Disupstituisani derivati piperidina - Lobelia alkaloidi - lobelin se koristi kao
izolovano jedinjenje biljne sirovine

- Amidni piperidinski derivati Piperini droga Piperis fructus

- Hinolizidinski alkaloidi spartein se koriste kao izolovana jedinjenja biljne sirovine - Indolizidinski alkaloidi inhibitori glukozidaze, samo potencijalni terapijski znaaj - nema droga koje se koriste zbog prisustva ovih alkaloida

Monosupstituisani piperidinski alkaloidi alkaloidi nara

O N H H Izopeletierin N H H Peletierin O H N H CH3 N-metilizolpeletierin O N CH3 O H CH3 N O Pseudopeletierin

N-Metilpeletierin

- Prirodni peletierin je aldehid i levogira tenost. - Izopeletierin je keton; optiki inaktivna tenost.

Dokazivanje: Opte reakcije.

Delovanje:
Alkaloidi spreavaju privrivanje crevnih parazita za glatku muskulaturu creva - anthelmintici. Vee koliine kore ili ekstrakta (do 80 g) mogu izazvati simptome trovanja (hipertonija, poremeaj percepcija, spazam; smrt nastupa usled paralize disanja). Danas se kora nara retko koristi u humanoj medicini kao anthelmintik, protiv pantljiara. Zbog velike koliine tanina, kora nara nalazi tehniku primenu kao sredstvo za tavljenje koe.

Disupstituisani piperidinski alkaloidi alkaloidi lobelije

O H N H CH3 OH H3C OH N CH3 Izolobinin O

Lobelin

R1

N R2 CH3

R1=R2=C6H5COCH2 : Lobelanin : R1=R2=C6H5CH(OH)CH2 Lobelanidin R1=C6H5CH(OH)CH2 : } Lobelin R2=C6H5COCH2 :

Simetrija molekula je uslov za delovanje!

Najvaniji je lobelin. Koristi se u obliku hidrohlorida. Beli, mikrokristalni prah. Rastvoran u alkoholu, umereno rastvoran u vodi.

Dokazivanje
Lobelin-hidrohlorid (Ph Eur. 6) - Opte reakcije - Hromatografija na tankom sloju adsorbnesa TLC - Tena hromatografija - HPLC Odreivanje

Lobelin-hidrohlorid (Ph Eur. 6)

- Priprema se kiselo-vodeni (HCl; 0,01 M) ekstrakt usitnjene droge, preiava i koliina ukupnih alkaloida odreuje potenciometrijskom titracijom rastvorom NaOH (0,1 M) - 1 ml Na OH (0,1 M) odgovara 37,39 mg lobelin-hidrohlorid.

Delovanje. Lobelin stimulie centar za disanje i poboljava respiraciju. Poveava osetljivost centra za disanje prema ugljen-dioksidu i deluje refleksnim mehanizmom preko karotidnih hemioreceptora. Deluje kao stimulator ganglija i kao -adrenergiki bronhodilatator.
Primena. Droga (Lobeliae herba) se koristi za ekstrakciju alkaloida; retko se koristi u obliku galenskih preparata. Parenteralno se lobelin-sulfat koristi za stimulaciju disanja novoroenadi i kod trovanja nekim gasovima. Per os se primenjuje u programima odvikavanja od puenja. Polusintetski derivat, tetrahidro-N-metilpiridina, izolobinin, po svom delovanju je slian prirodnim alkaloidima lobelije, naroito po antiastmatinom delovanju.

Amidni piperidinski alkaloidi alkaloidi bibera

O O O Piperin O O Kavicin O N N

Oba alkaloida su ljutog ukusa.

Piperin je kristalne struture. Kavicin je smolaste konzistencije, izrazito ljutog ukusa.

Delovanje. Piperin izaziva depresiju centralnog nervnog sistema; Eksperimentalno je potvreno njegovo antikonvulzivno delovanje kod pacova. U Kini se neki polusintetski derivati piperina koriste kao antiepileptici.

Primena. Biber je jedan od najznaajnijih zaina. Zbog ljutog ukusa i specifinog mirisa, plod bibera, ekstrakt i neki preparati se koriste kao sredstvo za poboljanje apetita i varenja hrane (Acria aromatica).

HINOLIZIDINSKI ALKALOIDI
Hinolizidin je biciklini sistem koji sadri zajedniki azot. Produkt je metabolizma lizina, preko kadaverina.
Hinolizidinski skelet uestvuje u strukturi drugih alkaloida (protoberberinskih, indolnih i steroidnih alkaloida). Nekada sam hinolizidin predstavlja osnovu alkaloida. U biljkama familije Fabaceae javljaju se hinolizidinski alkaloidi koji sadre bi-, tri- i tetraciklini skelet. Ova jedinjenja su odgovorna za toksinost nekih biljaka iz familije Fabaceae.
H H N N H N O N H (-)-Citizin O (-)-Lupanin H N OH H H N Anagirin Lupinin

N H O N

H (-)-Spartein

Spartein je tean alkaloid iz herbe utog zejeg trna, Sarothamni scoparii herba (Cytisus scoparius) Fabaceaea

Dokazivanje Opte reakcije

Izolacija
Izolacija destilacijom vodenom parom droge zaalkalisane neisparljivom bazom.

Delovanje i primena
Spartein deluje kao ganglioplegik (simpatike ganglije) koji blokira provoenje impulsa i spreava depolarizaciju postsinaptike membrane. Dovodi do paralize slino kurareu. Slabo deluje na CNS. U obliku sulfata se koristi kao antiaritmik kod sinusalnih tahikardija (50100 mg dnevno, parenteralno). Droge koje ih sadre, kao i izolovani hinolizidinski alkaloidi, retko se koriste u terapijske svrhe. Jedan primer droge koja se koristi u terapiji je herba utog zejeg trna, Sarothamni scoparii herba (Cytisus scoparius, Fabaceaea).

INDOLIZIDINSKI ALKALOIDI
Indolizidin je biciklini sistem sa azotom, koji nastaje metabolizmom ornitina i lizina. Ovakva jedinjenja su toksini sastojci izolovani iz koe vodozemaca, a u biljkama se retko sreu.
Iz ove grupe alkaloida, za sada su najvanija dva jedinjenja: svensonin i kastanospermin. Bioloki izvori: svensonin Swainsonia canescens, Astragalus lentiginosu, Oxytropis sericea kastanospermin Castanospermum australe, Alexa spp. (Fabaceae).
OH H N Svensonin OH OH HO HO OH H N OH

Kastanospermin

Delovanje i primena
- imaju sposobnost inhibicije glukozidaza u in vivo sistemima;

- aktivnost je naroito ispoljena na sintezu oligosaharidnog dela glukoproteina;

- ovakva aktivnost odgovorna je za antivirusno delovanje (protiv HIV i HCMV). - Zbog male lipofilnosti ovih alkaloida, sada se radi na sintezi njihovih epimera i strukturnih analoga (utvreno je da su naroito aktivni O-acetilovani derivati). - Potencijalni antidijabetino, antikancerogeno i imunostimulirajue delovanje. - Kastanospermin je manje toksian (LD50>0.5 g/kg za mia).

Piridinski alkaloidi
Derivati nikotinske kiseline

Nikotin
- Sastojak duvana, Nicotianae folium, Nicotiana tabacum L., N.
rustica L., Solanaceae - nastaje metabolizmom nikotinske kiseline i ornitina. - nikotin je uljasta, higroskopna tenost, levogira baza. - u biljnom tkivu se nalazi rastvoren u obliku soli s limunskom kiselinom.

- Dokazuje se optim reakcijama.

- dobija se destilacijom vodenom parom zaalkalisane sirovine;

Anabazin.

- Sastojak droge Anabasidis herba, Anabasis afylla, Chenopodiaceae

- nastaje metabolizmom nikotinske kiseline i lizina. - svetlouta, uljasta, levogira tenost. - u biljnom tkivu se nalazi u obliku soli s oksalnom kiselinom. - Dokazuje se optim reakcijama. - iz usitnjenog, zaalkalisanog biljnog tkiva dobija se destilacijom vodenom parom.

Delovanje Nikotin i anabazin se veoma lako resorbuju kroz sluznicu. Deluju na vegetativni nervni sistem, kratkotrajnom stimulacijom koja prelazi u trajniju depresiju svih vegetativnih ganglija. Na centralni nervni sistem i na skeletne miie deluju slino; kratkotrajnu stimulaciju prati depresija aktivnosti i paraliza. Delovanje na kardiovaskularni sistem je veoma kompleksno.

Primena
Nikotin i anabazin ne nalaze primenu u terapijske svrhe. Koristi se kao kontaktni insekticid (10-20 g/l nikotin-sulfata) i antiparazitici u veterinarskoj praksi. Nikotin u obliku guma za vakanje i transdermalnih flastera koristi za odvikavanje od puenja (30-50 mg/dnevno). Od oba alkaloida se dobija nikotinska kiselina i amid nikotinske kiseline (vitamini B kompleksa).

Derivati tetrahidronikotinske kiseline

- Sastojci semena palme, Arecae semen, Areca catechu L., Palmae - alkaloidi arekolin, arekaidin, guvacin i guvakolin, - arekolin je uljasta tenost, - Dokazuje se optim reakcijama. - Izoluje se kao i drugi teni alkaloidi.

Delovanje
Arekolin je parasimpatomimetik. Deluje na muskarinske, a u velikim dozama i na nikotinske receptore. Izaziva vazodilataciju, hipotenziju, tahikardiju, pojaava intestinalni tonus i peristaltiku, sekreciju. Psihostimulativni efekti nisu razjanjeni.

Primena
Retko se primenjuje u humanoj medicini. U veterinarskoj praksi se koristi kao anthelmintik, protiv crevnih parazita. Seme se koristi za ekstrakciju arekolina.

Fenil-alkil aminski i izohinolinski alkaloidi

nastaju derivatizacijom fenilalanina

CH3O Amini NH2 COOH Fenilalanin OH HO H3C CH3 NH

OCH3 OCH3

NH2 Meskalin

Efedrin

Benzilizohinolinski derivati i opijumski alkaloidi CH3O NH2 CH3O N OCH3 OCH3 Papaverin Benzilizohinolinska grupa (d-tubokurarin) O N CH3 HO Morfin HO

COOH Tirozin (i tiramin) OH HO

Emetin Feniletilizohinolinski alkaloidi (autumnalin i kolhicin) NH2 COOH Dihidroksifenilalanin (i dopamin) HO CH3O CH3O CH3O N CH3 CH3O

Alkaloidi koji vode poreklo od fenilalanina i tirozina

NH CH3O CH3O O OCH3 Kolhicin O CH3

OH

Autumnalin

Protoalkaloidi Fenil-alkil aminski alkaloidi

- Meskalin nema terapijski znaaj; nalazi se u kaktusu pejotlu - Efedrin droge Ephedrae herba - Kapsaicin droga Capsici fructus, koristi se za izolaciju alkaloida, ali i za izradu tinkture, ekstrakata i oleo-rezine.

Izohinolinski
Tetrahidroizohinolinski Pseudo alkaloidi

Meskalin Peyotl pejotl,

Echinocactus williamsii - Cactaceae

- protoalkaloid; feniletil aminski alkaloid - sirovo tkivo kaktusa sadri 0,4-0,5%; a krike pejotla 8-9% ukupnih alkaloida; - najvaniji alkaloidi su meskalin (3,4,5-trimetoksifeniletilamin) i njegovi N-formil, acetil i metil derivati. - meskalin je uljasta tenost.

Delovanje i primena

Zadatak za studente broj 3.

Meskalin i njegovi derivati deluju na centralni nervni sistem i izazivaju vizuelne i slui ne halucinacije. Halucinogena svojstva ispoljava u dozi od Dokazivanje odreivanje 0.1-0.2 g.

meskalina i slinih alkaloida!

Pejotl i njegovi alkaloidi za sada nemaju terapijsku primenu. Tradicionalno se koriste za izazivanje stanja transa u religioznim ritualima.

Delovanje Meskalin deluje na CNS vezujui se za 5 HT receptore (5HT2A) izazivajui halucinogeni efekat slian LSD Aktuelni dozivljaj biva intenziviran uobiajenim stimulusima kao sto su zvuk I svetlost. Intenzivna svetlost usmerena ka zatvorenim ocima osobe koja izloena delovanju meskalina moe produkovati vizuelni efekat pojave I gubljenja boja, koji je Aldous Huxley opisao kao svetlosni bljesak. Povratni vizuelni efekat ukljucuje are, angularne rupe i multikolorne trake. Zvuk , slino upotrebi LSD, kod uivaoca meskalita uzrokuje pojavu sinestezija.

Jedinstvena karakteristika efekta meskalina je geometrizacija trodimenzionalnih objekata slicno interpretaciji realnih oblika u formi kocke,valjka,kugle u okviru slikarskog pravca KUBIZAM ciji je predstavnik Pablo Pikaso

Kvalitativna analiza pejotla I meskalina

Makroskopse karakteristike: drogu ine osueni sivo-zeleni ovalni komadi nalik na dugmad Meskalin: baza u obliku kristala- slabo rastvorni u vodi, dobro u etanolu, metanolu, hloroformu; prisutan I u obliku soli: sulfata(prizme) i hidrohlorida koje su bolje rastvorne od baze. Bojene reakcije: nisu pouzdane, pojava karakteristicne boje moe poticati od interferencija(drugih derivata feniletilamina) Marquis-ov reagens A1: 40% formaldehid rastvoren u glacijalnoj sircetnoj kiselini A2: conc. sumporna kiselina Pojava narandasto crvenkaste boje je pozitivna proba.

TLC: ekstakcija alkaloida iz droge primenom rastvora conc. amonijaka u metanolu u odnosu 1:99. Vizuelizacija:- UV na 254nm(fluorescira zuto) -Fluram reagens (fluorescamin) -Ninhidrinski reagens

Savremene metode: HPLC GC spektrofotometrija,

UV spektrofotometrija: zasniva se na karakteristicnij bojenoj reakciji, ali moe dati sline spektre I za druge hemijski srodne alkaloide.

IR spekrtoskopija: podjednako pouzdena pri primeni slobodne baze kao I soli- sulfata i/ili hidrohlorida.Daje specificne spektre sa pikovima definisanim za ispitivano jedinjenje.

Masena spektroskopija

Efedrin i pseudoefedrin

- protoalkaloidi, fenilpropilaminski alkaloidi

Delovanje Efedrin je indirektni simpatomimetik. Deluje slino adrenalinu, ali slabije. Eksperimentalno je potvreno antiinflamatorno delovanje pseudoefedrina. Primena Koristi se u terapiji astme, bronhitisa i kod grozniavih stanja. U obliku kapi, koristi se u terapiji oboljenja nosa i oka; suava krvne sudove i deluje kao blag lokalni anestetik. Danas se uglavnom dobija iz benzaldehida, fermentacijom uz glukozu.

Ph Eur. 6 Ephedrinum anhydricum; Ephedrini hydrochloridum, Ephedrini racemici hydrochloridum - Kristalni prah, dobro rastvoran u vodi, rastvoran u etanolu

Dokazivanje - Opte reakcije - Priprema se kiselo-vodeni (HCl; 0,01 M) ekstrakt usitnjene droge, preiava i doda rastvor Cu SO4 u prisustvu baze (NaOH). Formira se ljubiasta boja rastvora. Kada se doda etar i promuka, etarski sloj se oboji purpurno, a vodeni sloj je plavo obojen. - TLC Odreivanje -Priprema se kiselo-vodeni (HCl; 0,01 M) ekstrakt usitnjene droge, preiava i koliina ukupnih alkaloida odreuje potenciometrijskom titracijom rastvorom NaOH (0,1 M). - 1 ml Na OH (0,1 M) odgovara 20,17 mg efedrin-hidrohlorid, odnosno 16,52 mg efedrina.

Kapsaicinoidi kapsaicinoid

O H3CO HO N H Kapsaicin CH3 CH3

Alakloidi paprike
- Amidni alkaloidi - protoalkaloidi

- kapsaicin, vanililamid trans-izodecenske kiseline.

- 6,7-dihidrokapsaicin, nordihidrokapsaicin, homokapsaicin (C11), homodihidrokapsaicin. Delovanje

Kapsaicinoidi deluju na zavretke nerava u koi i sekundarno dovode do hiperemije koe; izazivaju oseaj toplote (rubefacijensi). Koristi se kao kontaktni iritans i rubefacijens.

Ph Eur. 6 Capsici fructus; Capsici tinctura normata; Capsici oleoresina raffinata et quantificata

Dokazivanje - Opte reakcije - Priprema se etarski ekstrakt spraenog ploda paprike i razvija na sloju silika gela u sistemu voda:metanol (20:80; V/V). Posle razvijanja prska se rastvorom dihlorhinonhlorimida u metanolu i izlae parama amonijaka; kapsaicin se boji plavo. - HPLC Odreivanje - Spektrofotometrijkso odreivanje kapsaicinoida u plodu paprike, Capsici fructus, prema DAB 1996 i Helv VII. Princip: kapsaicinoidi, kao fenolni alkaloidi, grade sa Gibbs-ovim reagensom (2,6dihlorhinonhlorimidom), plave indofenolne boje. - Tena hromatografija HPLC Ph Eur. 6

Benzil-izohinolinski alkaloid (papaverin)

Dokazivanje

- Kiselovodena ekstrakcija biljnog materijala; zaalkalisati filtrat; ekstrakcija organskim rastvaraem; otpariti rastvara; - bojena reakcija ili TLC - reagens kalijum-jodbizmutat + koncentrovana sumporna kiselina = naradastocrvena do crvena boja

- reagens kalijum-jodbizmutat + natrijum-nitrat = sivobraon boja.

Papaverin je ire zastupljen u biljkama familije Papaveraceae, ali i vrstama srodnih familija. Ovaj alkaloid ima spazmolitiko delovanje; delovanje na CNS je neznatno.

O O N+ O O Sangvinarin CH3 CH3O OCH3 Heleritrin N+ CH3

O O

O O N CH3 H H O CH3O H Readin CH3O O O O Eolcin O N CH3 O O

O O O O O Protopin CH3O HO N H OH OCH3 Skulerin N CH3

CH3O CH3O N CH3 H O O Fumaritrin O O N+ OCH3 OCH3 Berberin O

CH3O

N HO O O Fumaricin

CH3

CH3O

Razliiti tipovi izohinolinskih alkaloida

Prisutni u biljkama familije Papaveraceae; Fumariaceae

O O O N CH3 OCH3 OCH3 Alokriptopin

O O N CH3 CHO OCH3 OCH3 Kanadalin

O H H

N O

CH3 O OCH3

O O OCH3 OCH3 N

OCH3 (-)--Hidrastin

Orientalidin

Ph. Eur. 6
Benzo-fenantridinski alkaloidi Boldi folium Chelidonii herba Hydrastidis rhizoma
OH CH3O

Helidonin
CH3O

Aporfinski alkaloidi

Ftalil-tetrahidroizohinolinski alkaloidi

HO

N CH3

Boldin

Protoberberinski alkaloidi

Chelidonii herba; Chelidonium majus, Papaveraceae - Ph. Eur. 6. Dokazivanje preko prisustva papaverina (TLC reagens za detekciju je kalijum bizmutjodid i natrijum-nitrit = sivobraon boja Odreivanje ukupnih alkaloida (raunato na helidonina) u herbi ruse, Chelidonii herba, spektrometrijsko odreivanje na 570 nm

Princip: razlaganjem u kiseloj sredini alkaloidi daju formaldehid, koji sa hromotropinskom kiselinom gradi obojeni proizvod (najverovatnije mezomerno stabilizovan 3,4,5,6-dibenzoksantilijum katjon).

Hydrastidis rhizoma, Hydrastis canadensis, Papaveraceae Ph Eur 6

Dokazivanje hidrastin-hidrohlorid na 365 nm - tamno plava fluorescencija

- berberidin-hlorid - na 365 nm - sjajnouta fluorescencija Odreivanje tena hromatografija HPLC

Morfinanski alkaloidi Fenantrensko-izohinolinski alkaloidi

Morfinanski alkaloidi su specifini za rod Papaver. Tebain sintetie svega desetak vrsta ovog roda (najvanije: Papaver somniferum, P. bracteatum, P. orientale). Morfin je prisutan iskljuivo u P. somniferum i njegovom divljem srodniku P. setigerum.

Tetrahidroizohinolinski alkaloidi

Opium crudum; Opii pulvis normatus; Opii tinctura normata; Opii extractum siccum normatum Ph Eur. 6

Dokazivanje morfina Marquis-ova reakcija Princip: sa sumpornom kiselinom i 1 kapi formaldehida razvija se purpurna boja, a zatim izdvaja ljubiast talog.

Frohde-ov reagens (Molibden sumporna kiselina / 10 g Namolibdenata se rastvori u 100 ml koncentrovane H2SO4) Morfin Ljubiasto ruiasta boja, prelazi u zelenu, zeleno-smeu, utu i posle 24 h u plavoljubiastu Nejasno zelena boja,prelazi u plavu, a posle 24 h u utu Zelena boja, prelazi u zelenomrku, utu i crvenu Zelena pa mrka boja Maslinasto zelena boja Nejasno zelena boja Zelenoukasta boja, prelazi u zelenomrkunejasno ljubiastu I zatim u utu.

Kodein Narkotin Berberin Hidrastin Emetin Kolhicin

Priprema ekstrakta: kiselo-vodeni ekstrakt spraene biljne droge se zaaklalie, ekstrahuje nepolarnim rastvaraem, rastvara otpari do suva i reakcije izvode sa suvim ostatkom.

Reakcija sa koncentrovanom H2SO4 Narkotin Berberin Emetin Kolhicin Tubokurarin Svetlouta boja; zagrevanjem pocrveni Maslinasto zelena boja Mrkozelena boja uta boja Crvena boja; prelazi u crveno-ljubiastu

O
INDIREKTNO DOKAZIVANJE ALKALOIDA MAKA

OH

HOOC

COOH

Vri se dokazivanjem prateih nealkaloidnih sastojaka karakteristinih za datu drogu.

Dokazivanje mekonske kiseline u opijumu, Opium crudum (Ph. Eur. 6.0; Ph. Jug. V) i suvim makovim aurama, Papaveris capita.

Princip: mekonska (opijumska) kiselina gradi sa gvoe(III)-hloridom crveno obojeni gvoe(III)-kompleks, koji je stabilan u kiseloj sredini (hlorovodonina kiselina).

Bisbenziltetrahidroizohinolinski
alkaloidi
OCH3 H3C + N H3C H OH O OH CH3O (+)-Tubokurarin OCH3 H3C N H OH HO O CH3O H CH3 N O O

Curare kurare
H CH3 N
+ familija Menispermaceae i Biljke iz H N Loganiaceae

CH3

OH

H N H H N Menispermaceae H Chondodendron, HO H N CH3

(rodovi: Curare, Sciadontenia, Abuta, + Telitoxicum). Loganiaceae (Strychnos spp.). C-Toksiferin

(+)-Izohondrodendrin

Reakcija sa koncentrovanom H2SO4 Tubokurarin se boji crveno, boja postepeno prelazi u crveno-ljubiastu

CH3O

CH3O N H N H CH3O N H N H

Monoterpenskoizohinolinski alkaloidi.

CH3O

OCH3 OH Psihotrin CH3O CH3O N H H N H CH3O CH3O H N H H N H OCH3 O-Metilpsihotrin

OCH3

HO HO N H H CH3O2C Ipekozid COCH3 H O OGlu

OCH3 OCH3 Emetin OH Cefelin

OCH3

Alkaloidi su locirani su u parenhimskim elijama korinog dela korena biljaka Cephaelis ipecacunaha i Cephaelis acuminata; Rubiaceae.

Ipecacunahae radix; Ipecacunahae pulvis normatus; Ipecacunahae tinctura; Ipecacuanhae extractum fluidum Ph. Eur. 6

Dokazivanje TLC identifikacija korena ipekakuane, Ipecacuanhae radix, - Posle razvijanja hromatograma koristi se jod. Jod oksiduje emetin i cefelin do razliito obojenih rubremetinijum soli koje razliito fluoreskuju. Zona emetina se boji uto, a cefelina svetlosmee; pod UV svetlou na 365 nm zona emetina pokazuje utu, a zona cefelina svetloplavu fluorescenciju (Ph. Eur. 6.0; Ph. Jug. V).

Odreivanje
Retitracija vika kiseline bazom. 1 ml 0,02 M HCl odgovara 4,807 mg ukupnih alkaloida raunato na emetin.

Tropolonski alkaloidi
Alkaloidi mrazovca, Colchicum autumnale CH3O CH3O
4 3 2 5 6 7

A
12

B C
11

CH3O 1 CH3O

H N H
8

HO CH3O O HO CH3O CH3O Androcimbin N H CH3 HO

CH3

9 10

OCH3 Kolhicin

OCH3 OCH3

Autumnalin

Cela biljka sadri preko 40 alkaloida, najvie seme krtola. Frohde-ov reagens (Molibden sumporna kiselina/ 10 ig Na-molibdenata Veinom su to amidi koji su slabo ili uopte nisu bazni; ne formiraju soli.
Kolhicin daje zelenoukastu boja, prelazi u zelenomrkunejasno ljubiastu I Va nijiualkaloidi pripadaju grupi terpenskih alkaloida i u osnovi imaju zatim utu.
se rastvori u 100 ml koncentrovane H2SO4)

tropolonski skelet, a azot se nalazi u bonom nizu u aminskoj formi (kolhicin).

Reakcija sa koncentrovanom H2SO4

Kolhicin je amidni alkaloid; rastvara se u vodi, a u prisustvu svetlosti je Kolhicin daje utu izomerizuje. boju. nestabilan i lako

Imidazolni alkaloidi
nastaju iz histidina

H3C N N

H3C N O N

O O Izopilokarpin

(3S,4R)-(+)-Pilokarpin

Pilocarpi folium - P. jaborandi ; P. pannatifolius P. Microphyllus, Rutaceae.

Helch-ova reakcija: za dokazivanje pilokarpina. Princip: vodeni rastvor kome su dodati kalijumdihromat i vodonikperoksid izmuka se hloroformom. Hloroformski sloj oboji se ljubiasto.

Purinski alkaloidi

Nastaju kominacijom iz razliitih aminokiselina

Purinski alkaloidi - metil ksantini

Ova struktura vodi poreklo od glicina, glutamata, aspartamske kiseline, formaldehida i drugih jedinjenja. Osnovu purinskih alkaloida predstavlja purin.

Purin je biciklini sistem.

Predstavlja proizvod kondenzacije pirimidinskog i imidazolinskog jezgra. Purin je amfotermnog karaktera, rastvara se u toploj vodi i rastvaraima koji sadre hlor. Jedinjenja koja sadre purinski skelet, ne odgovaraju klasinoj definiciji alkaloida jer su iroko zastupljena u ivim organizmima (npr. adenin i guanin):

- kao delovi nukleotida i nukleinskih kiselina.

- fosforilovani nukleozidi (nukleotidi) ulaze u sastav enzima, koenzima, biljnih hormona i sl.

Metil-ksantini - Purinski alkaloidi

O
1 7

R1 N O N R2 N

N R3

Nastaju kombinacijom razliitih aminokiselina

O CH3 N

N N 3 N 9 Purin

N H

Ksantin (2,6-dioksopurin) O O N CH3 N N CH3 Teobromin CH3 N O N N CH3 Teofilin N H

N CH3 N N CH3 Kofein

H N O

Najrasprostranjenija i najbolje prouena su tri jedinjenja:

kofein (1,3,7-trimetilksantin) - analeptik teofilin (1,3-dimetilksantin) nespecifini bronhodilatator teobromin (3,7-dimetilksantin) - diuretik.

Najbogatiji izvori kofeina su: seme kafe (do 2%), kotiledoni kole (do 3%) i list aja (do 4%). Teobromina ima u semenjai preprenog semena kakaovca. Teofilina, u prirodi, ima u tragovima; dobija se sintezom ili polusintezom.

Purinski alkaloidi
Amfotermnog su karaktera. Kristalna jedinjenja. Zagrevanjem sublimiu.
Mureksidna reakcija: za dokazivanje purinskih alkaloida (kofein, Dokazuju se mikrosublimacijom ili hemijski (mureksidne reakcije): teofilin, teobromin).

kofein - 178oC, igliasti kristali rastvorljivi u hloroformu; Princip: teobromin - 290oC, romboidni kristali teko rastvorljivi u sa bromnom vodom ili koncentrovanim vodonik-peroksidom hloroformu; (oksidaciono sredstvo), u prisustvu hlorovodonine kiseline, posle oC,se dobija ut ostatak, se sa amonijakom boji uparavanja, teofilin - 270 ljuspice, tekokoji rastvorljive u hloroformu.
ljubiasto (mureksid). Mureksid predstavlja amonijumovu so purpurne kiseline. U sluaju kofeina i teofilina nastaje tetrametilmureksid, a teobromina dimetilmureksid.

Odreuju se gravimetrijskim postupkom ili se koliina kofeina odreuje tenom hromatografijom.

-kondenzacija

N H Triptamin

NH2

RCHO

N H

N R

-Karbolin N
-kondenzacija

Neke grupe alkaloida koje vode poreklo od triptofana

Indolenin OPO3H
+

N H3C Psilocibin CH3NHCOO COOH N H NH2 Ezerin COOH

N CH3 H CH3

N N CH3 CH3

Triptofan N CH3 Ergot alkaloidi N H Triptamin NH2

Mev alonska kiselina

N H Lizergna kiselina

CH3O

N H H3COOC

OCOR OCH3

Rezerpin (R=3,4,5-trimetoksifenil)

N N O Strihnin O

Jednostavni indolni alkaloidi

Agaricaceae: Psilocybe, Panaceaolus, Gymnophilus
OH CH3 N CH3 N H Psilocin OPO3H2 CH3 N CH3

N H Psilocibin

Malpigiaceae, Zygophyllaceae (Peganum harmala)

R=OH: Harmalol N Sline M agine gljive sadre indolne alkaloide. su R=OCH3: Harmalin R N R N drugim H gljivama koje se mogu jesti. H Razlikuju se po tome to posle branja brzo dobijaju plavu boju. Rastu Convolvulaceae: Rivea, Ipomea OH NH2 OH N na amerikom kontinentu. N CH3 N O N CH3 H H do znaajnih promena u Njihova primena dovodi percepciji (slino LSD). H Koristili su ih u ritualne svrhe. Danas je njihova N N primena N ilegalna. H H H Lizergol Lizergamid = Ergin Kanoklavin I LSD CH3 NH H CH3 O N H R=H: Harman R=OH: Harmol R=OCH3: Harmin

N H

Jednostavni indolni alkaloidi

Alkaloidi kalabarskog boba Physostigmati semen

H3C

H N O

O N N H CH3 CH3 H3C

CH3 N O O Neostigmin

CH3 + N CH3 CH3

Fizostigmin (Ezerin) H N O

Physostigma venenosum
H3C

Fabaceae

N CH3 CH3 O N O H3C N H O CH3 Genezerin Piridostigmin

N CH3

Alkaloidi su estri alkohola ezerolina (fizostigmola) i meti-karbaminske kiseline.

Nestabilni su; razlau se na metilamin, ugljen-dioksid i ezerolin. Fizostigmin je kristalan i bezbojan, ali ve u kontaktu sa vazduhom raspada se i pocrveni. Sve soli fizostigmina su, takoe, nestabilne; salicilat je stabilniji od ostalih.

Derivati lizergne kiseline Klavinski i hanoklavinski skelet - ergolinski alkaloidi (ergometrinski i ergopeptidni alkaloidi)

Ergometrinska grupa alkaloida estri amino alkohola i lizergene kiseline; - kristalni, rastvorljivi u vodi

Ergopeptidni alkaloidi postepena sinteza

O HN H D-Lizergil-L-alanin NH2 CH3CHCOOH L-Alanin H COOH N CH3 Ergotamin (Ergotaminin) N H D-Lizerg na kiselina H3C NH2 CH3CHCHCOOH L-Valin D-Lizergil-L-valin H3C CH3 CH CO NH CH H COOH N CH3 O HN H H CO OH N N H O L-Fenilalanil-D-prolil-laktam CH3 NH H CO CO NH CH H COOH N CH3 O N CH3 OH N N H O N O

NH N CH3 O

Ergokriptin (Ergokriptinin) N O L-Leucil-D-prolil-laktam

Ergopeptidni alkaloidi
Aminokiselina* u poziciji Alkaloid R1 H
9 12 13 14 3 11 10

1 Ala Ala Ala Abu Abu Abu Abu Val Val Val Val Val

2 Phe Leu Val Phe Leu Val Abu Phe Leu Ile Val Abu

3 Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro * Ala - alanin Abu - 2-aminobuterna kis. Ile - izoleucin Leu - leucin Phe - fenilalanin Pro - prolin Val - valin

* 8

CO
7

NH O

2' 3'

N6 * CH3 5 H
4 2

OH 11' 8' * N7' 12' * H 6' N 4' 5' O H * R2 2

10'

9'

3 Ergotamin Ergozin Ergovalin Ergostin Ergoptin Ergonin Ergobutin Ergokristin -Ergokriptin -Ergokriptin Ergokornin Ergobutirin

1 Tripeptidna grupa

HN1

Delovanje

Delovanje ergot alkaloida je kompleksno i povezano je sa hemijskom slinou sa biogenim aminima (noradrenalina, dopamina i serotonina).

Zbog toga se oni i vezuju za iste receptore, te ispoljavaju agonistike, odnosno antagonistike efekte.
Ergometrin pokazuje oksitocinsko delovanje; pojaava osnovni tonus, brzinu i snagu kontrakcije miia uterusa. Ovakvo delovanje je, uglavnom, povezano sa stimulacijom -adrenerginih receptora u miometrijumu. Ergopeptidni alkaloidi ispoljavaju delovanje vazokonstriktora, uterostiptika i simpatolitika (parcijalni agonisti -adrenergikih receptora). Kod 9,10-dihidro derivata ovih alkaloida, izraenije je simpatolitiko delovanje.

Ergot-alkaloidi se mogu dokazati

Van Urkova reakcija : za dokazivanje indolnih alkaloida uterus sa dvostrukom - biolo ki, na osnovu njihovih efekata na izolovani make,vezom u poloaju C2-C3 (npr. ergot alkaloidi u raenoj glavnici, Secale corutum, rezerpin iz optim, hemijskim reakcijama taloenja i Rauwolfiae radix). specifina reakcija Princip: sa p-dimetilaminobenzaldehidom, u kiseloj sredini (sumporna kiselina) i u prisustvu oksidacionog sredstva (gvoe(III)-jon), razvija se plava ili ljubiasta boja.

Indirektno dokazivanje prisustva raene glavnice

Dokazivanje pigmenta sklereritrina u raenoj glavnici, Secale corutum. Princip: pigment sklereritrin boji se sa amonijakom crveno. Reakcija je veoma osetljiva i moe da se koristi za brzo ispitivanje prisustva raene glavnice u branu.

Odreivanje ukupne koliine alkaloida - spektrofotometrijski - tena hromatografija.

Monoterpenski indolni alkaloidi; strihnin i brucin.

Dokazivanje

Druge Strychnos vrste koje sadre strihnin i brucin su: S. ignatii, S. lucida, i S. panamensis. Retko se koriste u ritualima domorodaca i u Strihnin rastvoren u HCl i zagrejan, boji se crveno, a zatim prelazi u smeu boju homeopatskim lekovima.
Brucin rastvoren u HNO3 pocrveni kao krv, a zatim prelazi u utu boju.

Izazivaju konvulzije (specifican polozaj organizma).

Konvulzije kod eksperimentalnih zivotinja.

H H N O H

H CH3O H H CH3O O Brucin N H

H HO

HO Strihnin

Monoterpenski indolni alkaloida (Cinchonae cortex;

Cinchona succirubra; Cinchona spp., Rubiaceae) hinin i hinidin, cinhonin i cinhonidin.
COOH N H NH2 N H H NH H O Korinanteal OGlu N H N

Triptofan

OH

H MeOOC Strikozidin

CHO

Geraniol

O H

Biljna vrsta
C. calisaya

N Cinhonidinon

Koliina alkaloida (%)

3-7

Udeo hinina N (%) Cinhoninon

0-4

C. succirubra
C. officinalis R
HO

H H

4,5-8,5
N

1-3
2-7,5 R 3-13
H

OH N

5-8 5-14

C. ledgeriana N

Hinin: R=OCH3 Cinhonidin: R=H

Hinidin: R=OCH3 Cinhonin: R=H

Delovanje
Hinin deluje na eritrocitne, aseksualne oblike Plasmodium vivax i P. falciparum (izontocid). Hinin je blagi antipiretik, analgetik i uterotonik. Hinidin, mnogo izrazitije od hinina deluje na miokard; smanjuje osetljivost elija, skrauje vreme depolarizacije, a produuje vreme relaksacije. Cinhonin i cinhonidin deluju slino hininu. Primena Hinin se primenjuje za terapiju malarije Hinidin se koristi u profilaksi sranih aritmija i fibrilacija pretkomora. Ranije su se galenski preparati kore hininovca koristili kao gorki tonici i stomahici, za poboljanje apetita i varenja hrane. Danas se velike koliine soli hinina potroe u industriji bezalkoholnih pia za dobijanje gorkog ukusa.

Cinchonae cortex; Cinchonae extractum fluidum normatum Ph. Eur. 6 Dokazivanje Jodplatinat reagens koristi se npr. za TLC identifikaciju Cinchonae cortex prema Ph. Eur. 6.0 i Ph. Jug. V: hinin, hinidin i cinhonin boje se ljubiasto, kasnije ljubiastosivo, dok se cinhonidin boji tamnoplavo. Zagrevanjem suve usitnjene kore, hinin sublimie u obliku tamnocrvene pare; kondenozovane kapi rastvorene u alkoholu pokazuju karakteristinu fluorescenciju; u prisustvu halogenih kiselina dolazi do gaenja fluorescencije. Slina fluorescencija se javlja i u prisustvu anhidrida siretne kiseline.

Odreivanje
Spektorfotometrijsko odreivanje na 316 i 348 nm.

-KARBOLINSKI ALKALOIDI
Rauwolfiae radix - koren rauvolfije Rauwolfia serpentina (L.) Benth. ex Kurz., Apocynaceae

Johimbin je selektivni inhibitor presinaptikih -2-adrenergikih receptora i zato deluje kao simpatolitik. U malim dozama ovaj alkaloid je hipertenziv. Vee doze dovode do dilatacije perifernih krvnih sudova i imaju hipotenzivni efekat. Deluju na glatku muskulaturu organa digestivnog trakta i pojaavaju tonus i peristaltiku. Yohimbae cotrex (Pausinystalia yohimba, Rubiaceae).

Rezerpin smanjuje koncentraciju serotonina u mozgu. Pod uticajem rezerpina prazne se i depoi drugih biogenih amina. Sedativna i neuroleptika aktivnost. Glavna delovanja rezerpina se ostvaruju na centralni nervni sistem i na kardiovaskularni sistem (periferna vazodilatacija). Rescinamin i dezerpidin slino deluju.

Raubazin blokira -receptore i deluje kao simpatolitik. Vee doze izazivaju inverziju adrenalinskog delovanja. Umanjuje aktivnost vazomotornih centara, naroito u kimenoj modini. Prolazno poveava protok krvi u mozgu i deluje slabo anksiolitiki.

Ajmalin je antiaritmik.

Odreivanje - Odreivanje alkaloda u korenu rauvolfije, Rauwolfiae radix, prema DAB 1996. Princip: rezerpin, johimbin i drugi alkaloidi grade obojene nedisocirane soli (jonske parove) sa eriohrom crnim-T (kiseli indikator, tj. natrijumova-so jedne kisele azo boje).

Ostali -karbolinski alkaloidi Monoterpensko-indolni alkaloidi eburnaman tipa - vinkamin

10 8 1 7

H
2 3

Delovanje Vinkamin pojaava protok krvi u cerebralnom regionu (poveana iskoristljivost kiseonika i glukoze. Intenzivirana glukoliza poveava pCO2, to izaziva vazodilataciju.

13

N
14

N
17

4 19

CH3COO

OH

CH2CH3

Vinkamin

Vincae minoris herba, Vinca minor, Apocynaceae Primena Osueni list samoniklog ili gajenog Za terapiju fiziolokih i psihikih zimzelena; ree herba. simptoma senilnosti, kod nekih List je izdueno-lancetast, zailjen na trauma centralnog nervnog sistema; vrhu, 2-4 cm dug, ravnog oboda, sjajan, modanog udara, poremeaja zelene boje, gorkog i oporog ravnotee i orijentacije. ukusa, bez mirisa. Kao antihipertenziv se ogranieno Kao izvor droge mogu posluiti i druge vrste zimzelena; V. major i V. herbacea. koristi.

Indolno-indoleninski alkaloidi Monoterpensko-indolni alkaloidi Katarantus alkaloidi N N

N H COOCH3 CH3O C2H5 OCOCH3 N H COOCH3 CH3 OH H N H COOCH3 CH3O C2H5 OCOCH3 N H COOCH3 COH OH H

OH C2H5

OH C2H5

Vinblastin (Vinkaleukoblastin)

Vinkristin (22-Oksovinkaleukoblastin) N OH C2H5 N N N H CH3 COOCH3 Vindezin N H COOCH3 CH3O C2H5 OH N H CONH2 CH3 OH H

N CH2CH3 OCOCH3 COOCH3 OH

CH3O

N CH3

Vindolin

Katarantin

Pripadaju grupi monoterpensko-indolnih alkaloida; indolni, dihidroindolne i tertahidroindolizinske strukture (vindolin, katarantin i ajmalicin).

Farmakoloki aktivni sastojci su binarne prirode i nastaju povezivanjem dva monomerna alkaloida; najvaniji se vinkristin (0.0003%) i vinblastin.

Primena Delovanje Citostatici. Droga se koristi za ekstrakciju binarnih alkaloida. Alkaloidi se u obliku liofilizata ili rastvorenih soli koriste parenteralno. - Vinkristin-sulfat se koristi u okviru hemoterapije Hodgkinsovog sindroma, razliitih vrsta limfoma i sarkoma, kancera dojke i materice. - Vinblastin-sulfat se primenjuje i kod karcinoma jajnika i testisa. Kao i veina ostalih citostatika, i ovi alkaloidi imaju brojna sporedna dejstva.

- Binarni alkaloidi katarantusa se povezuju s tubulinom i spreavaju formiranje mikrotubula i deobnog vretena. - Blokiraju neurotransmisiju (mikrotubule aksona) to je osnova njihove neurotoksinosti.
- In vitro blokiraju sintezu proteina i nukleinskih kiselina.

Terpenski alkaloidi
nastaju metabolizmom mevalonske kiseline

Diterpenski alkaloidi, filokladenskog tipa alkalodi jedia . - javljaju se u slobodnom obliku kao amino alkoholi - estri sa siretnom i benzojevom kiselinom (akonina; akonitin i benzoilakonin).
OH OCH3 H3C N HO CH3O OCH3 OR2 OH OR1 OCH3 COOH COOH COOH Akonitna kiselina

Akonin (R1=R2=H) Benzilakonin (R1=COC6H5, R2=H) Akonitin (R1=COC6H5, R2=COCH3)

Delovanje Alkaloidi jedia izazivaju paralizu zavretaka perifernih nerava. Primena Droga se gotovo i ne koristi. Iz nje se ekstrahuju alkaloidi. Akonitin se koristio u nekim preparatima protiv neuralgija, naroito kod facijalnih neuralgija. Koristi se za trovanje divljih ivotinja. esto se koristi u homeopatskim preparatima. Toksinost Desetak grama sirove krtole jedia, ili 2-5 mg akonitina je letalna doza za odraslu osobu. Simptomi trovanja se manifestuju anesteziranjem i usporenim disanjem. Smrt nastupa zbog prestanka disanja. Nai preci su koristili jedi za spravljanje otrova za strele.

Aconiti tuber - krtola jedia Aconitum pentheri Hayek Pani - Ranunculaceae

Biljka Viegodinja zeljasta biljka, uspravne stabljike koja izraste preko 1 m. Listovi su prstasto deljeni na 3-5 rombinih renjeva. Cvetovi su sakupljeni na vrhu izdanka gde formiraju cvast, prekrivena lezdanim dlakama. Cvetovi su specifino graeni u obliku kacige, ljubiasti. Rastu na vlanim visokoplaninskim livadama. A. pentheri je zastupljen u flori srednje Evrope i Azije. Jedii s plavim cvetom: A. divergens, A. variegatum i A. paniculatum . A. vulparia ima ute listie krunice. Aconitum variegatum

Droga Osuene mlade korenske krtole jedia izvaene u jesen ili rano prolee. Kao droga se koristi krtola raznih Aconitum vrsta s plavim cvetom. Krtola ima oblik repe i obrasla je tankim korenjem, koje otpada u procesu dobijanja droge. Aconiti tuber je po povrini mrke boje sa oiljcima od korenja. Krtola je na prelomu branjava, bele boje sa vidljivom valovitom linijom kambijuma. Ukusa je specifinog, prvo slatkog, a kasnije ljutog; pecka i izaziva neosetljivost jezika i usne duplje, uz obilno luenje pljuvake. Bez mirisa.

Diterpenski alkaloidi - taksini

Diterpenski estri tipa taksana koji sadre azot u molekulu - taksini (taksin A, taksin B, taksol).

Najpoznatije i farmakoloki najaktivnije jedinjenje je taksol (paklitaksel).

O O O NH O O OH Taksol

Izolovan 1971.
O OH H OH O O O O O

Delovanje. Zbog prisustva etvorolanog oksetana i estarske funkcije u bonom lancu, taksol poseduje antikacerogenu aktivnost. Vezuje se za mikrotubulin deobnog vretena i spreava njegovu razgradnju do tubulina.

Primena Terapija karcinoma jajnika, kao i kod metastaza karcinoma dojke. Primena kod drugih oblika malignih oboljenja je u fazi ispitivanja. Lekovi na bazi taksol i polusintetskih derivata taksola su kliniki ispitani.

Registrovani lekovi - na bazi paklitaksela - na bazi 10-deacetil paklitaksela = docetaxel.

Steroidni alkaloidi
N(CH3)2 O N

R H2N Holafilamin O Irehin (R=OH) Kurcesin [R=N(CH3)2] O N(CH3)2 OH OCH3 CH3NH O O Mitifilin H OH (CH3)2N H Ciklobuksin (CH3)2N H Buksamin N(CH3)2 (CH3)2N Konesin

C21 alkaloidi - derivati pregnana - Apocynaceaea (Holarrhena, Funtumia, Kibatalia, Malouetia) i Buxaceae.
C24 alkaloidi derivati cikloartenola - Buxaceae. C27 alkaloidi su prisutni u biljkama familija Liliaceae i Solanaceae. U okviru familije Liliaceae, javljaju se alkaloidi koji pripadaju: solanidin tipu (ciklopentanoperhidrofenantrenski skelet), C-nor-D-homo tipu steroida (C-prsten gubi jedan atom, a prsten D je proiren i dolazi do kondenzacije indolizidinskog jezgra) = perhidrobenzfluoreni, reciklazacijom i uvoenje piperidinskog azota na poloaj C18 stvara se heksaciklini skelet = tip cevana. U okviru familije Solanaceae javljaju se dva tipa alkaloida: spirosolan tip (solasonin i tomatin), solanidin tip (solanin).

Alaklodi emerike

Do 2% ukupnih steroidnih alkaloida. Javljaju se kao:

1. slobodni amino-alkoholi (alkamini); derivati ciklopentanoperhidrofenantrena (rubijervin, izorubijervin, veralkamin), derivati perhidrobenzfluorena (veratramin, jervin, izojervin), derivati cevana (germin, protoverin), 2. heterozidi amino-alkohola i eera; veratrozid = veratramin i glukoza, pseudojervin = jervin i glukoza, izorubijervozin = izorubijervin i glukoza, 3. estri amino-alkohola; germerin = germin i organske kiseline, protoveratrin A = protoverin i siretna i metilbuterna kiselina, protoveratrin B = protoverin i siretna i dihidroksi-metilbuterna kiselina.

OH
11 12

H
20 17 22

N
16

26

27

HOH2C

OH N H H H

10 3

HO Rubijervin (C27 H43 NO2) [Solanid-5-en-3 ,12 -diol]

HO Izojervin (C27 H43 NO2) [Solanidin-5-en-3 ,18-diol]

HO Veralkamin (C27 H43 NO2) [17-Metil-18-nor-16,28-sekosolanid-5,21-dien-3]

Slobodni alkilamini
O
11 1 3 5

H H 13 H
17 23

H N H H HO HO

H N

10

HO Jervin (C27 H39 NO3)

Veratramin (C27 H39 NO2)

O H H Glu O Pseudojervin O

H N H H Glu O Veratrozin HO

H N

Alkilamini povezani sa eerima

27

26

24 23

N
18 13 11 1 3 12 14 10 5 15 22 20 17

N OH R CH3 CH3 CH C C O OH O OH OH OCOCHCH2CH3 OCOCH3 CH3 OCOCH3 O OH

OH OH

O
6

HO OH

OH OH OH

Alkilamini grade estre sa derivatima buterne kiseline.

Germin (R=H, C27 H43 NO8) Protoverin (R=OH, C27 H43 NO9)

Protoveratrin A (R=H, C41 H63 NO14 ) Protoveratrin B (R=OH, C41 H63 NO15 )

Delovanje Alkaloidi deluju parasimpatomimetski; usporavaju ritam rada srca i Dokazivanje dovode do snienja povienog krvnog pritiska. Alkaloidi rastvorni u H2SO4 uz dodatak saharoze pozelene. Primena Prokuvani sa HNO3 pocrvene. Droga se retko koristi u terapijske svrhe. Koristi se kao sirovina za ekstrakciju alkaloida.
Reakcija sa koncentrovanom H2SO4 Veratrin se boji uta, a kasnije prelazi u narandastu i u crvenu.

Estarski alkaloidi (0.25 mg) su uvedeni u terapiju hipertenzije, ali je zbog male terapijske irine njihova primena naputena. Koristila u veterinarskoj praksi kao stomahik i emetik kod svinja. Takoe, koristi se spolja kod metiljavosti stoke.

Veratri radix et rhizoma - rizom i koren emerike Veratrum album L., Liliaceae

Droga
Osueni rizom s korenjem. Komadi rizoma su spolja mrki, bele unutranjosti, branjavi. Koren je dug, promera od nekoliko milimetara, uzdu naboran, svetlije, ute boje. Droga je gorkog i neprijatnog ukusa, bez mirisa. Tokom usitnjavanja drai na kijanje. Kao izvor droge mogu posluiti i druge vrste emerike: V. nigrum, V. viride, V. eschscholltzii, V. stramineum, V. fimbriatum i dr.

Veratrum album

Veratrum viride

Solanum-alkaloidi Zastupljeni su u vrstama roda Solanum, familije Solanaceae.

Ovi alkaloidi nastaju metabolizmom holesterola, a azot koji ulazi u njihov sastav potie, najverovatnije, iz arginina.
Steroidni solanum-alkaloidi imaju dva tipa skeleta: spirosolan tip = azot ulazi u sastva okso-azospirodekanske strukture, solanidin tip = sadri indolizidinski ostatak.

Delovanje

Antimikrobna Dokazivanje aktivnost.

Primena Frohde-ov reagens (Molibden sumporna kiselina/ 10 g Namolibdenata se rastvori u 100 ml koncentrovane H2SO4) Droge su se koristile kao diuretici i eksterno, kod neuralgija. Solanin se boje crveno (kao trenja), a zatim boja prelazi u Danas se koriste kao sirovine za ekstrakciju steroidnih alkaloida. mrku. Steroidno jezgro alkaloida predstavlja osnovu za polusintetsko dobijanje steroidnih hormona.

Reakcija sa koncentrovanom H2SO4 Trovanje Solanin se boji crveno, a zatim boja prelazi u mrku.
Primeeni su i blagi oblici trovanja koji se manifestuju glavoboljom, povraanjem, prolivima i halucinacijama.