Aminoglucsidos

Caractersticas qumicas de los aminoglucsidos

Molculas polares Hidrosolubles pH de 6 u 8 No se absorben por va oral

Bouza E, Muoz P. Monotherapy versus combination therapy for bacterial infections. Med Clin North Am 2000;84:1357-89.

AMINOGLUCOSIDOS
Todos estos antibiticos contienen un anillo aminociclitol.
HO

unido por dos anillos glicosidicos

Bouza E, Muoz P. Monotherapy versus combination therapy for bacterial infections.

Med Clin North Am 2000;84:1357-89.

AMINOGLUCOSIDOS
CH2NH2

O
HO HO NH2

O
NHCCHCH2CH2NH2

OH

O
HO

OH

CH2OH

AMIKACINA O

HO H2N

OH

Clasificacin de los aminoglucsidos

Naturales:

Semisintticos

Estreptomicina Kanamicina Neomicina Gentamicina Tobramicina

Amikacina Netilmicina Dibekacina Sisomicina Isepamina

Sande, M.A, Mandel, GL. Los aminoglucsidos. En: Las bases farmacolgicas de la teraputica. 8 ed. Editorial Mdica Panamericana. 1993:1065-82.

AMINOGLUCOSIDOS
CH2NH2

O
HO HO NH2

O
NH2 NHCCHCH2CH2NH2

OH

O
HO

OH

CH2OH

AMIKACINA KANAMICINA O

HO H2N OH

AMINOGLUCOSIDOS
Los aminoglucsidos tienen un espectro antibacteriano similar y su toxicidad potencial afecta a los mismos rganos y sistemas. Sin embargo, presentan diferencias importantes.

AMINOGLUCOSIDOS
MECANISMO DE ACCION Bajo condiciones aerbicas los aminoglucsidos son bactericidas, actuando en la subunidad 30 S del ribosoma, provocando un error en la lectura del cdigo gentico e inhibiendo la sntesis de protenas.

Mecanismo de Accin

Aminoglucsidos

Para que un aminoglucsido sea efectivo, la bacteria debe estar en plena lectura del ARN mensajero Si algn otro antibitico (bacteriosttico)

detiene la funcin ribosmica, el

aminoglucsido no acta
Palomino J Pachonj Aminoglucsidos Enfem Infec Microbiol Clin 2003;21(2):105-15

Mecanismo de Accin
Es fundamental que el aminoglucsido alcance el espacio periplsmico, por medio de transporte activo que requiere de oxgeno.
Palomino J Pachonj Aminoglucsidos Enfem Infec Microbiol Clin 2003;21(2):105-15

Aminoglucsidos

AMINOGLUCOSIDOS
A pesar de la abundancia de los efectos adversos en la sntesis de protenas, no est claro como estos antibiticos son mucho ms bactericidas que otros agentes antimicrobianos como el cloranfenicol o las tetraciclinas.

AMINOGLUCOSIDOS
Los aminoglucsidos alcanzan el espacio periplsmico de la bacteria Gram negativa por difusin pasiva de la membrana exterior va los canales acuosos, posteriormente son transportados en forma activa.

AMINOGLUCOSIDOS
Este transporte activo permite concentraciones del antibitico superiores a las encontradas en el exterior.

AMINOGLUCOSIDOS
El efecto post antibitico de los aminoglucsidos es de vital importancia en la clnica, este efecto se prolonga por lo menos durante 3 horas.

AMINOGLUCOSIDOS
Espectro antimicrobiano
La utilidad clnica de los aminoglucsidos abarca a cepas aerobias y facultativas gram negativas tambin se incluye al S. aureus.

AMINOGLUCOSIDOS
Habitualmente las enterobacterias sensibles: E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia sp. Proteus mirabillis, Providencia rettgeri, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia stuartii y Citrobacter sp.

AMINOGLUCOSIDOS
In vitro las cepas de Salmonella y Shigella son sensibles, tambin se incluye a Haemophillus sp. y Acinetobacter sp.

AMINOGLUCOSIDOS
Pseudomonas aeroginosa es sensible a: Amikacina Gentamicina

Tobramiicina
Netilmicina

AMINOGLUCOSIDOS
Solamente S. aureus es sensible a los aminoglucsidos, los estreptococos son resistentes incluyendo a otras cepas de estafilococos.

Aminoglucsidos
Resistencia

Mecanismos de resistencia
Alteraciones de la permeabilidad Resistencia ribosomal Inactivacin enzimtica (mediada por

Aminoglucsidos

plsmidos)
Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM. Aminoglycosides: Activity and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:727-37.

Aminoglucsidos
Mecanismos de resistencia
Inactivacin enzimtica (mediada por plsmidos)
a) Fosforilacin del grupo hidroxilo por fosforiltransferasa b) Adenilacin del grupo hidroxilo por adeniltransferasa

c) Acetilacin del grupo aminotransferasa

Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM. Aminoglycosides: Activity and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:727-37.

Enzimas bacterianas que inactivan aminoglucsidos

Enzimas bacterianas Fosforiltransferasas APH (3)I,II Adeniltransferasa APH (3)I,II Kana Genta Tobra Netil Amika

Acetiltransferasas (AAC)
bunnyviolet@hotmail

AAC (2) AAC (3) -I

AAC (3) -II

AAC (3) -III AAC (6) Susceptible de inactivacin
Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM. Aminoglycosides: Activity and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:727-37.

AMINOGLUCOSIDOS
Resistencia
Los bacilos gram negativos que son resistentes a la Amikacina generalmente son resistentes a todos los aminoglucsidos.

AMINOGLUCOSIDOS
Resistencia
El empleo de diversos antibiticos aminoglucsidos pueden inducir resistencia cruzada.

Drugs Evaluations. American medical Asoc. 1995

AMINOGLUCOSIDOS
Resistencia
Esta resistencia tiende a disminuir cuando se emplea Amikacina en forma exclusiva.

Drugs Evaluations. American medical Asoc. 1995

Aminoglucsidos
Precauciones

AMINOGLUCOSIDOS
Usos
Estos antibiticos solamente deben emplearse en infecciones, serias complicadas causadas por grmenes sensibles.

Aminoglucsidos
Desventajas:

Nula accin sobre anaerobios

Poca actividad contra Gram positivos Inactivadas en pH cidos Nefrotoxicidad (5-10%) Ototoxicidad (2%) variable despus del 7 da de tratamiento Parlisis neuromuscular
Palomino J Pachonj Aminoglucsidos Enfem Infec Microbiol Clin 2003;21(2):105-15

Aminoglucsidos
Comn

Insuficiencia renal Ototoxicidad

Menos comn

Bloqueo neuromuscular Nauseas, vmito Erupciones dermicas

Raros

Confusin mental y delirio Neuritis perifricas

Palomino J Pachonj Aminoglucsidos Enfem Infec Microbiol Clin 2003;21(2):105-15

Aminoglucsidos
Nefrotoxicidad

Acumulacin en corteza renal y clulas tubulares 5 a 50 veces que en plasma

Ruptura de lisosomas y de mitocondrias.

Descamacion del epitelio tubular

Disminuyendo la filtracin glomerular

Gilbert DN, Bennett WM. Use of antimicrobial agents in renal failure. Infect Dis Clin North Am 1989;3:517-31

Aminoglucsidos
Factores de riesgo para nefrotoxicidad

Senectud
Empleo concomitante con diurticos de asa

Nefropata preexistente
Empleo concomitante de cefalosporinas

Palomino J Pachonj Aminoglucsidos Enfem Infec Microbiol Clin 2003;21(2):105-15

Aminoglucsidos
Ototoxicidad

Tratamiento prolongado Vacuolas en rgano de Corti descamandose hacia al interior Concentraciones 15 a 20 veces ms en odo que en plasma. Resultado final: hipoacusia acusia IRREVERSIBLE

Palomino J Pachonj Aminoglucsidos Enfem Infec Microbiol Clin 2003;21(2):105-15

Bloqueo neuromuscular

Aminoglucsidos

Al administrar IV rpidamente. Ms comn en miastenia gravis, hipocalcemia, hipermagnesemia. Reversible con calcio y neostigmina.

Palomino J Pachonj Aminoglucsidos Enfem Infec Microbiol Clin 2003;21(2):105-15

Aminoglucsidos
Contraindicaciones

Embarazo y lactancia Nefropatas Parkinson Botulismo

Miastenia gravis
Hipersensibilidad
Palomino J Pachonj Aminoglucsidos Enfem Infec Microbiol Clin 2003;21(2):105-15

Aminoglucsidos
Sinergismo

Aminoglucsidos
Sinergismo

Antagonismo

Betalactmicos
Glucopptidos

Fenicoles
Macrlidos

Fosfomicinas
cido fusdico

Tetraciclinas
Sulfas

Indiferencia: Quinolonas y Rifamicinas

Lacy MK, Nicolau DP, Nightingale CH, Quintiliani R. The pharmacodynamics of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1998;27:23-7.

Sinergia antimicrobiana
Aminoglucsidos primero

Disminuye ms rpidamente el inculo bacteriano.

Betalactmicos despus

Permiten actuar cuando comienza nuevamente la fisin binaria de dicho inculo.

Se recomienda no mezclarlos en el mismo frasco de infusin ni administrarse en dosis sincrnicas.

Farmacocintica de los aminoglucsidos

Absorcin parenteral

30 a 90 minutos 30 minutos

IM IV

Unin a protenas 10% Volumen de distribucin 25 %

Vida media

Individuos normales 2 a 3 hs Anfricos 20 a 40 veces

Lacy MK, Nicolau DP, Nightingale CH, Quintiliani R. The pharmacodynamics of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1998;27:23-7.

Actividad Bactericida de Aminoglucsidos

1. Concentracin
2. Tiempo de exposicin

Ramos Rincn JM Rev Esp. Quimio. 2004.

Antimicrobianos
Tiempo-dependientes
Niveles mnimos (para reducir toxicidad) por encima de la CMI (para conservar el efecto bactericida)
Dosis moderadas en intervalos cortos Infusin lenta continua (niveles constantes)

Fisman DN, Kaye KM. Once-daily dosing of aminoglycoside antibiotics. Infect Dis Clin North Am 2000;14:475-87.

Antimicrobiano
Concentracin-dependientes Dosis altas e infrecuentes
Dosis no frecuente disminuye la exposicin y limitan la toxicidad. (Ej: aminoglucsidos una vez al da).
Fisman DN, Kaye KM. Once-daily dosing of aminoglycoside antibiotics. Infect Dis Clin North Am 2000;14:475-87.

Aminoglucsidos
Efecto Post-Antibitico

Qu es Efecto Postantibitico?

Supresin temporal del desarrollo bacteriano que persiste despus de la exposicin a un antimicrobiano (entre 2 y 4 horas)

Turnidge N. Inf. Dis. Clin North. Amer. 2003;17:3

Ventajas del Efecto Pos-antibitico

Mayor intervalo de administracin

Igual o mayor eficacia Menor frecuencia de eventos adversos. Mejor apego Menores costos de tratamiento Optimizacin del tiempo de enfermera.
Beaucaire et al, 1991; Van der Auwera and Klastersky, 1991; Trujillo et al, 1991; Tulkens, 1991.

Concentraciones Sricas (mg/l) de Amikacina despus de Administracin de 15 mg/kg Una Vez al Da a 12 Pacientes

Giamarellou, y Col., 1991

Concentraciones Sricas Promedio ( D.E.) de Amikacina Administrada Una o Dos Veces al Da

Adaptado de Maller, y Col., 1988.

Aminoglucsidos
Una Dosis al Da Eficacia

Amikacina Dosis nica en Nios

Eficacia en Infecciones Graves

Nmero de pacientes = 25 Diagnsticos Pielonefritis Septicemia Neumona Inf de tejidos blandos Absceso intraabdominal Neutropenia febril

Curacin clnica
Organismos causantes
* 20 mg/kg/da En combinacin con otros antibiticos en casos indicados
Trujillo y col., 1991

100%
E. coli K. pneumoniae Providencia spp. Enterobacter spp. P. aeruginosa

ndice de erradicacin 100% bacteriolgica

Amikacina Dosis nica o Dosis Mltiple en Nios

Respuesta Clnica
Falla clnica Una vez al da

Tres dosis al da

Amikacina

6.7%

10.4%

El riesgo de falla fue de 0.67 (95%IC:47-1.07)

Ioannidis D.G. Pediatrics 2004, 114:111-118.

Amikacina en Dosis nica o Dosis Mltiple en Nios

Respuesta Microbiolgica

Falla microbiolgica Una vez al da Amikacina 1.8% Tres dosis al da 4.0%

El riesgo de falla fue de 0.51 (95% IC 0.22-1.18)

Ioannidis D.G. Pediatrics 2004, 114:111.

Aminoglucsidos
Una Dosis al Da
Seguridad

Amikacina Dosis nica o Dosis Mltiple

Seguridad en Adultos
Evidencia de nefrotoxicidad

Investigador
Giamarellou

Pacientes (n) 60

Evidencia de ototoxicidad

1/d
3.3%

2 /d
10%

1/d
3.3%

2/d
3.3%

Giamarellou, y Col., 1991

Amikacina Dosis nica o Dosis Mltiple

Seguridad en Nios
Pacientes estudiados (n) Evidencia de nefrotoxicidad

Investigador

Evidencia de ototoxicidad

Kafetzis Trujillo Viscoli

56 25 13

0% 4%* 6%

0% 0% 0%

*Nefrotoxicidad leve en un paciente. Incremento significativo de la creatinina srica en un paciente que tambin estaba recibiendo ciclosporina. Diez pacientes fueron evaluados por ototoxicidad Kafetzis y Col., 1991; Viscoli y Col., 1991.

Amikacina en Dosis nica o Dosis Mltiple en Nios

Nefrotoxicidad
Una vez al da

Dosis mltiple 15.9%

Amikacina

4.4%

Ioannidis D.G. Pediatrics 2004, 114:111.

Indicaciones para el uso emprico de Aminoglucsidos en combinacin con otros antimicrobianos

Bacteremia, posible
Endocarditis infecciosa Infeccin intraabdominal Meningitis postQx Neutropenia y fiebre

Otitis externa maligna

Neumona nosocomial Pielonefritis ETS: Enfermedad plvica inflamatoria Pielonefritis (catter) Pie diabtico

Osteomielitis o artritis
post-Qx Infecciones en quemados

Mandell, Douglas. Principles and Practice of Infectious Diseases 2005

Indicaciones de Aminoglucsidos para Grmenes Especficos (en combinacin con otros antibiticos)
Grmenes
Bacilos Gram Negativos Klebsiella spp. Enterobacter aerogenes Serratia marrcescens Pseudomona aeruginosa Brucella Abortus
Vibrio vulnificus

En combinacin con

Penicilina antipseudomona, cefalosporinas de amplio espectro Cefalosporinas de amplio espectro Penicilina G Penicilina G Dicloxacilina Vancomicina + Rifampicina

Bacilos Gram Positivos Viridans streptococci Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis

Mandell, Douglas. Principles and Practice of Infectious Diseases 2005

Aminoglucsidos
Dosis

Aminolucsidos

Dosis

Netilmicina 4 a 6.5 mg/kg/da,

Gentamicina y Tobramicina 5-6 mg/kg/da

Amikacina 15 mg/kg/da

Aminoglucsidos
Monitoreo de los Niveles Teraputicos

Niveles sricos de aminoglucsidos

Gentamicina Tobramicina Netilmicina Lmites normales (g/ml) Pico mximo
4 a 10

Amikacina

Nivel txico (g/ml)

> 12

Lmites normales (g/ml)

15 a 25

Nivel txico (g/ml)

> 35

Mnimo

<2

>2

< 10

> 10

Gilbert DN, Bennett WM. Use of antimicrobial agents in renal failure. Infect Dis Clin North Am 1989;3:517-31

Dosis de Amikacina en Neonatos

Tabla de dosificacin
PMA (semanas) <29* 30 a 34 >35 Posnatal (das) 0a7 8 a 28 >29 0a7 >8 TODOS Dosis (mg/kg) 18 15 15 18 15 15 Intervalo (horas) 48 36 24 36 24 24

*o asfixia significativa, PDA, o tratamiento con indometacina13

Dosis de Amikacina en Neonatos

Intervalo de dosificacin13
Nivel a las 24 h (mcg/mL) <5.0 5.1 a 8.0 8.1 a 10.5 >10.6 Vida media (horas) ~9 ~12 ~16 Intervalo de dosificacin sugerido 24 36 48 Medir nivel en 24 h

Amikacina

AMIKACINA Ventajas

Resistencia bacteriana menos frecuente

La de mayor estabilidad a aminoglucosidasas

Menor frecuencia de Eventos Adversos

Diarrea

Reacciones Alrgicas

Experiencia por muchos aos

Reese & Betts Enfermedades Infecciosas 2004; Fisman DN, Kaye KM. Infect Dis Clin North Am 2000;14:475-87.

AMIKACINA
Ventajas

Riesgo bajo de reacciones alrgicas

Menor costo que cefalosporinas y quinolonas.

Experiencia de muchos aos

Dosificacin cada 12- 24 horas

Apego al tratamiento
Preston SL, Briceland LL. Single daly dosing of aminoglycosides. Pharmacotherapy 1995;15(3):297-316.

Aminoglucsidos
Conclusiones

Aminoglucsidos

Se siguen usando ampliamente para el tratamiento de infecciones graves. Rpida actividad bactericida contra bacilos gramnegativos susceptibles. Sinergismo con antimicrobianos betalactmicos. El surgimiento de resistencia durante la terapia es un hecho raro Efecto postantibitico (EPA). Poca influencia del inculo bacteriano.
Pechre y Col; Duddley y Zinner; Marik y Col;Gilbert, 1991