Anda di halaman 1dari 26

HEMOGLOBINOPATHIES

Drg.Retno Dwi Wulandari,Mkes

Hemoglobinopathies atau kelainan pada hemoglobin memiliki posisi unik pada genetika medik karena berbagai alasan : -Merupakan kelainan genetik yang umum dijumpai diseluruh dunia -Dapat menyebabkan kematian -WHO (1982) memperkirakan sekitar 5% penduduk dunia merupakan karier penyakit ini -sekitar 300 ribu bayi homosigot atau heterosigot lahir tiap tahun

Struktur dan fungsi hemoglobin

Hemoglobin merupakan pembawa oksigen (oxygen carrier) pada sel darah merah.
Molekulnya tetramerik, dimana tiap-tiap subunit-nya terdiri dari rantai polipeptida, yang disebut globin, dan heme yang merupakan pigment berisi besi (Fe) yang berikatan dengan oksigen.

hemoglobin dan gen-gen-nya pada manusia


Molekul hemoglobin pada orang dewasa normal (hemoglobin A atau Hb A) terdiri dari rantai-rantai protein: 2 rantai alpha dan 2 rantai beta. Ke empat rantai ini bergabung bersamasama membentuk globular tetramer dengan berat molekul 64.500.

2 2

Struktur untuk Hb A ini disingkat 22, dimana : Rantai terdiri dari 141 asam amino dan Rantai terdiri dari 146 asam amino.
Rantai dikode oleh gen-gen pada lokus yang berbeda,dimana lokus terletak pada kromosom 16 dan lokus pada kromosom 11. Ada 2 gen -globin :1 dan 2

Sambungan...

Selain Hb A, ada 5 hemoglobin lain : -masa embryonik : Hb Gower1

Hb Gower 2
Hb Portland -fetal : Hb F (22): 70% Hb saat lahir dan 1% saat dewasa -Dewasa : Hb A (22) Hb A2 (22) : 2%

Sambungan....

Adanya perbedaan dalam dosis gen ini (4 alpha dan 2 beta globin gen per genom diploid) menjadi hal penting untuk mengetahui patogenesa hemoglobinopathies. Mutasi pada beta-globin gen lebih mudah menimbulkan kelainan karena mutasi tunggal dapat mempengaruhi 50% rantai beta, sedang mutasi pada rantai alpha tunggal hanya mempengaruhi 25% dari rantai alpha. Mutasi pada beta-globin tidak memiliki konsekuensi pada prenatal, karena globin merupakan beta-like globin utama saat prenatal. Saat lahir, 70% hemoglobin adalah Hb F. Dan karena rantai alpha merupakan komponen alpha-like untuk semua hemoglobin sejak 6 minggu setelah konsepsi, maka mutasi pada alpha-globin dapat menyebabkan kelainan yang parah pada fetus dan postnatal life.

SICKLE CELL DISEASE

Hemoglobin sickle cell (Hb S) merupakan hemoglobin abnormal pertama yang dideteksi, yang disebabkan perubahan 1 asam amino dari 146 asam amino pada rantai beta globin. Pada keadaan dimana kadar O2 rendah, maka sel darah merah-nya akan berbentuk abnormal (seperti bulan sabit).

Point mutation ini terjadai pada asam amino ke 6, dimana glutamic acid menjadi valine atau disingkat 6 glu -> val yang dihasilkan dari perubahan nukleotida A ->T. Mutasi yang homosigot menyebabkan sickle cell disease, kelainan yang umum ditemukan di bagian tertentu di dunia. Penyakit ini memiliki distribusi geographis yang karakteristik, terutama ditemukan di Afrika, Mediterania dan India dan di negara-negara yang memiliki penduduk yang berasal dari wilayah sda. 1 : 600 American Black lahir dengan kelainan ini, yang kadang bersifat fatal pada awal masa kanak-kanak, meskipun ada juga yang berusia panjang.

Sambungan.....

Gambaran klinis :

-Kadar Hb dalam darah bervariasi antara 6-10 g/dL, -Splenomegaly, -Infeksi berulang, -hand-foot syndrome :painfull swelling pada tangan dan kaki

Pengaruh penyakit ini pada usia penderita bervariasi, dan tingkat mortalitas tidak mengalami peningkatan bila penderita memperoleh pengobatan yang baik, sedangkan infeksi merupakan penyebab kematian untuk semua usia.
Penderita yang heterosigot dikatakan memiliki sickle cell trait dan secara klinis normal, walaupun pada keadaan dimana kadar O2 rendah, sel darah merah nya akan berbentuk bulan sabit.

Tabel1.Status klinis, type hemoglobin dan genotype


Clinical status normal hemoglobin Hb A Hemoglobin composition 2A2A genotype / / / /S / S/S

Sickle cell trait

Hb A, Hb S

2A2A 2A2S 2A2S

Sickle cell disease

Hb S

Thalassemia

What is Thalassemia ?

penderita thalassemia memiliki kelainan pada darahnya yang diwarisi dari orang tuanya dan menyebabkan anemia ringan (mild) sampai parah (severe). Anemia ini disebabkan berkurangnya hemoglobin dan jumlah sel darah merah. Hemoglobin adalah protein pada sel darah merah yang membawa oksigen ke seluruh tubuh. Thalassemia berasal dari Yunani Thalasso yang berarti laut dan hemia yang berarti darah. Pada penderita thalassemia, gen-gen yang mengkode hemoglobin berubah (berbeda dari gen normal) atau hilang

2 type thalassemia : alpha dan beta dinamakan dari 2 rantai protein yang menyusun hemoglobin. Gen-gen ini diwariskan adari orang tua ke anaknya. Penyakit ini ada yang ringan dan yang berat (Cooleys anemia).

Sambungan....

Thalassemia alpha terjadi bila 1 atau lebih gen penyusun rantai alpha-globin dari hemoglobin berubah atau hilang. Bila ada lebih dari 2 gen yang terpengaruh, maka akan terjadi anemia sedang hingga berat. Alpha thalassemia major dapat menyebabkan terjadinya keguguran. Thalassemia beta terjadi bila 1 atau ke 2 gen penyusun rantai beta-globin dari hemoglobin berubah. Derajat keparahannya tergantung berapa gen yang terlibat. Bila ke2 gennya berubah, dapat terjadi anemia sedang hingga berat. Mutasi pada gen-gen ini menyebabkan berkurangnya sintesa dari rantai alpha atau beta yang menyebabkan perubahan ratio perbandingan di antara keduanya. Jumlah produksi dari gen normal akan berlebihan , merusak membran sel dan menyebabkan kehancuran sel darah, menyebabkan terjadinya anemia.

Thalassemia

Nama lain :

Alpha thalassemia : Alpha thalassemia silent carrier Mild alpha thalassemia (thalassemia minor / alpha thalassemia trait) Hemoglobin H disease Hydrops fetalis, or alpha thalassemia major

Beta thalassemia : beta thalassemia minor ( thalassemia minor/thalassemia trait) beta thalassemia intermedia (thalassemia intermedia/mild cooleys anemia) Beta thalassemia major (thalassemia major/Cooleys anemia) Mediterranean anemia Cooleys anemia kadang-kadang digunakan untuk type tahalassemia yang membutuhkan transfusi darah berkala.

Thalassemia

what causes thalassemia ?

Thalassemia disebabkan adanya gen penghasil hemoglobin yang berubah atau hilang. Hemoglobin merupakan protein pada sel darah merah yang membawa oksigen. Penderita thalassemia memiliki jumlah hemoglobin dan sel darah merah kurang dari normal, yang mengakibatkan anemia.

Thalassemia selalu diwariskan dari orang tua ke anaknya. Seseorang yang mewarisi gen thalassemia dari salah satu orang tuanya dan gen normal adalah seorang karier (thalassemia trait). Seorang karier tidak menunjukkan gejala, kecuali anemia ringan, tetapi dapat mewariskan gen thalassemia ke anaknya. Hemoglobin memiliki rantai alpha dan beta. Bila gangguan terjadi pada alpha globin dari hemoglobin, maka kelainannya disebut thalassemia alpha. Bila kelainan ada pada beta globin, maka disebut thalassemia beta. Thalassemia beta yang parah disebut Cooleys anemia.

Thalassemia sambungan...

Thalassemia alpha

Ada 4 gen yang membentuk alpha globin. Masing-masing orang tua mewariskan 2 gen ini. Thalassemia alpha terjadi bila 1 atau lebih gen mengalami mutasi atau hilang/delesi(>>).
-seseorang dengan 1 gen affected disebut silent carriers dan tidak menunjukkan adanya kelainan. -seseorang dengan 2 gen affected disebut alpha thalassemia trait atau alpha thalassemia minor dan menunjukkan anemia ringan, serta dianggap karier. -seseorang dengan 3 gen affected disebut hemoglobin H disease dan menunjukkan anemia sedang hingga berat. -Bayi dengan 4 gen affected (alpha thalassemia major atau hydrops fetalis) tidak dapat survive, biasanya mati sebelum lahir. Saat ini, banyak bayi dengan kelainan ini dapat bertahan hidup dengan pengobatan. Bila 2 orang karier menikah, kemungkinan anaknya menderita thalassemia mild hingga severe atau mungkin sehat/normal.

Hydrops fetalis

Tabel2. clinical states of Alpha Thalassemia Genotypes

Clinical condition normal Silent carrier -thalassemia trait (mild anemia)

Number of functional genes 4 3 2

genotype

-chain production 100% 75% 50%

/ / -/ - or /- -

Hb H
Hydrops fetalis (Hb Barts)

1
0

/- --/--

25%
0%

Thalassemia sambungan.....

Thalassemia

beta

Ada 2 gen penyusun beta globin dari hemoglobin, masing masing gen berasal dari salah satu orang tuanya. Thalassemia beta terjadi bila 1 atau ke 2 gen berubah.
-seseorang dikatakan karier bila ada 1 gen yang affected, dan dikatakan sebagai beta thalassemia trait atau beta thalassemia minor. Orang ini menderita anemia ringan. -bila ke 2 gen affected, penderitanya menunjukkan anemia sedang (beta thalassemia intermedia, atau mild Cooleys anemia) atau anemia parah (beta thalassemia major atau Cooleys anemia)

Thalassemia beta,sambungan....

Menurunnya produksi beta globin menyebabkan anemia hypochromic dan microcytic, dan ketidakseimbangan produksi globin menyebabkan berlebihannya produksi alpha globin, yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan membran sel. Rantai beta hanya penting pada kehidupan setelah lahir, sehingga thalassemia beta tampak setelah bayi berusia beberapa bulan, ketika beta globin menggantikan gamma globin(), sehingga terjadi penurunan Hb A. Karena gen tetap normal, maka produksi Hb A2 tetap normal. Peningkatan produksi Hb A2 ini merupakan ciri khas dari thalassemia beta hetrosigot.

Thalassemia beta,sambungan...

Berbeda dari alpha thalassemia, beta thalassemia disebabkan adanya substitusi 1 pasangan basa (bp), bukan delesi. -individu dengan beta-thalassemia alel (homosigot) disebut thalassemia major, suatu kondisi dimana penderitanya menderita anemia berat dan membutuhkan terapi seumur hidup. -bila beta-thalassemia alel menunjukkan adanya sedikit produksi beta globin, tetapi tidak ada Hb A, kondisi ini disebut 0-thalassemia. Bila ada sedikit Hb A, maka disebut +-thalassemia

Thalassemia beta,sambungan....

Gambaran klinis : -Bayi yang menderita thalassemia beta (homosigot) akan menunjukkan gejala anemia setelah ada penurunan produksi Hb F, pada umumnya sebelum usia 2 tahun. -kadar Hb < 5gm/L menyebabkan adanya jaundice, hepatosplenomegaly, expansion of the bone marrow yang menyebabkan perubahan skeletal yang jelas. -sel-sel darah merah hypochromic dan memiliki ukuran dan bentuk bervariasi.

Treatment : -koreksi anemia -transfusi darah


Karier beta-thalassemia alel, secara klinis normal dan dikatakan menderita thalassemia minor. Individu ini menunjukkan anemia ringan, yang pada awalnya didiagnosa sebagai anemia kekurangan besi.

Thalassemia beta,sambungan .....

Bila 2 orang karier thalassemia beta menikah, maka ada 3 kemungkinan : -anaknya mewarisi 2 gen normal (masing-masing gen normal berasal dari salah satu orang tua) = 25% -anaknya mewarisi gen normal dan gen mutan dari orang tuanya (thalassemia trait) = 50% -anaknya mewarisi 2 gen mutan dari orang tuanya (masing-masing dari salah satu orang tuanya) dan menderita thalassemia sedang sampai berat = 25%

Thalassemia

Who gets Thalassemia ?


Alpha thalassemia kebanyakan diderita oleh orang Asia Tenggara, India, Cina atau Pilipina.

Beta thalassemia banyak diderita orang-orang mediterania (Yunani, Italia dan Timur Tengah) dan keturunan Asia dan Afrika.
Thalassemia dapat menyerang wanita maupun pria Kelainan ini diwariskan dari orang tua ke anak-anaknya.

Thalassemia

What are the signs and symptoms of Thalassemia?

Gejala thalassemia tergantung type dan keparahan penyakitnya. Gejala ini muncul bila bagian-bagian tubuh tidak mendapat cukup oksigen karena rendahnya kadar Hb dan adanya anemia (kekurangan sel darah merah). Silent carriers dan individu dengan alpha atau beta Thalassemia trait (disebut juga karier) tidak menunjukkan gejala. Alpha atau beta Thalassemia trait hanya menunjukkan anemia ringan yang diketahui saat periksa darah. Bentuk yang parah seperti Cooleys anemia tanda-tanda anemia parah diketahui di awal masa kanak-kanak : -fatigue dan lemah -pucat atau jaundice -protruding abdomen dengan pembesaran spleen dan liver -dark urine -Abnormal facial bones dan poor growth. Bayi-bayi dengan alpha thalassemia yang parah (Hydrops fetalis) biasanya mati sebelum atau beberapa saat setelah lahir.

Thalassemia

How is thalassemia diagnosed ?

Thalassemia diketahui melalui pemeriksaan darah, termasuk complete blood count (CBC) dan pemeriksaan hemoglobin khusus . Complete blood count memberikan informasi jumlah Hb dan macam sel-sel darah, misalnya sel darah merah. Penderita Thalassemia menunjukkan jumlah Hb dan sel darah merah kurang dari normal. Seorang karier hanya menunjukkan jumlah sel darah merah sedikit berkurang. Pemeriksaan hemoglobin khusus Cooleys anemia pada umumnya didiagnosa pada awal kanak-kanak dari tanda-tanda dan gejalanya serta anemia parah. Sedang tipe ringan didiagnosa setelah pemeriksaan darah rutin. Dokter mencurigai adanya thalassemia bila seorang anak menderita anemia dan berasal dari etnis tertentu yang memiliki resiko tinggi untuk menderita thalassemia. Untuk membedakan anemia kurang besi dan thalassemia, dapat dilakukan tes untuk mengetahui jumlah Fe dalam darah. Studi family genetik juga membantu dalam mendiagnosa Thalassemia, termasuk family history dan melakukan tes darah pada anggota keluarga yang lain. Prenatal diagnosis dapat mengetahui bayi yang dikanding menderita thalasemia atau tidak serta derajat keparahannya.

Thalassemia

How is thalassemia treated ?

Treatment tergantung type dan tingkat keparahan dari thalassemia .


-individu karier tidak menunjukkan gejala dan tidak membutuhkan terapi. -thalassemia intermedia membutuhkan transfusi darah saat-saat tertentu. -severe thalassemia harus menerima transfusi darah rutin (tiap 2-4 minggu), iron chelaion therapy dan transplantasi sum-sum tulang. Tanpa transfusi, anak-anak tidak dapat bertahan hidup lama. Transfusi darah beresiko untuk timbulnya infeksi virus dan bakteri (misal hepatitis), juga menyebabkan penumpukan besi yang dapat merusak liver, heart dan bagian tubuh yang lain. Iron chelation dibutuhkan untuk membuang kelebihan besi dari tubuh.

Thalassemia

Can thalassemia be prevented ?

Walaupun thalassemia tidak dapat dicegah, kelainan ini dapat diidentifikasi sebelum lahir melalui prenatal diagnosis. Individu-individu yang memiliki atau dicurigai memibawa gen thalassemia dapat meminta konseling genetik untuk mencegah diwariskannya kelainan ini ke keturunannya.