ALZHEIMER

Enfermedad de Alzheimer
La EA es probablemente el resultado de un proceso multifactorial en el cual estn incluidos componentes genticos y ambientales.

Neurodegenerativa con deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Forma tpica: Prdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las clulas nerviosas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian.

Qu Hiptesis se han Propuesto para la Enfermedad ?

Acmulo anmalo de las protenas beta-amiloide (tambin llamada amiloide A) en el cerebro. La Enfermedad se produce por aparicin de mutaciones en genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21.

Otro factor de riesgo gentico es la presencia del gen de la APOE4, el cual tiende a producir una acumulacin amiloide en el cerebro antes de la aparicin de los primeros sntomas de la EA. Por ende, la deposicin del amiloide A tiende a preceder la clnica de la EA.

Hiptesis Amiloides
Formacin de placas neurticas constituidas por pequeos pptidos de 3943 aminocidos de longitud, llamados beta-amiloides (A-beta, A). A son fragmentos que provienen de una protena de mayor tamao: Protena Precursora de Amiloide (APP)

Hiptesis Amiloides
Debido a mltiples factores no conocidos, (A) adquieren un plegamiento anormal, se vuelven insolubles y resistentes a degradacin enzimtica. (A) anormales se depositan fuera y alrededor de neuronas, en la sustancia gris del cerebro ocasionando degeneracin de estructuras neuronales y abundancia en microglia y astrocitos.

Muchos individuos, en su vejez, desarrollan estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento, sin embargo, pacientes con Alzheimer tienen un mayor nmero en lugares especficos del cerebro como el lbulo temporal.

Cmo la produccin y agregacin de los pptidos A juegan un rol en la EA?

Amiloide considera acumulacin de A, como el evento principal que conlleva a la degeneracin neuronal y a apoptosis.
Fibras amiloides, parecen ser la forma anmala de la protena responsable de la perturbacin de la homeostasis del Ca2+ intracelular. Activando la respuesta inflamatoria y liberacin de citoquinas neurotxicas y produciendo dao oxidativo en clulas vecinas.

A se acumula selectivamente en las mitocondrias de las clulas cerebrales afectadas en el Alzheimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimticas, as como alterar la utilizacin de la glucosa por las neuronas.

Protena Precursora de Amiloide (APP PP)

Es sintetizada en retculo endoplsmico rugoso, glicosilada en Complejo de Golgi y liberada en la membrana como una protena transmembrana. La porcin transmembrana de APP (n aa. 613671) es parte del -amiloide

Porcin transmembrana

Rutas Metablicas Protena Precursora de Amiloide

F. Soluble que se incorpora a matriz extrac.

Representacin Esquemtica Procesamiento de APP

A de 40/42 aa

Complejo Gamma Secretasa

Proteasa compleja de mltiples subunidades Protena transmembrana. Degrada protenas transmembranas en un solo paso, a nivel de residuos de aminocidos ubicados dentro del dominio transmembrana. Principal producto: -amiloide

Complejo Gamma Secretasa

Consta de 5 protenas individuales:
Presenilina: aspartil proteasa, subunidad cataltica Nicastrina: estabiliza el complejo, reconoce sustrato APH-1 PEN-2; estabiliza el complejo despus de la catlisis CD147, regulador no esencial del complejo cuya ausencia incrementa la actividad

Presenilina-1 (PS 1) y Presenilina-2 (PS 2)

P. transmembrana de mltiples dominios. Dentro de RE y A. Golgi temprano presentan clivaje generando 2 polipptidos

PS1 28Kda (NTF) PS2 35 Kda (NTF)

PS1 18 Kda (CTF) PS2 20Kda (CTF)

Presenilina-1 (PS-1)
Ubicado en crom. 14.

Contiene de 6 a 9 dominios transmembranales y 2 regiones hidroflicas que se orientan hacia el citosol.

4 mutaciones diferentes se han encontrado en el gen de la PS-1. Todas las mutaciones, excepto una, son missense (cambio de un aminocido por otro) y representan alrededor de 30-50 % de los casos de EA.

Presenilina-2 (PS-2)
Ubicacin: cromosoma 1.
Gen denominado STM-2,

Gen STM-2 codifica para una protena de 448 a.a denominada presenilina 2 (PS-2), que presenta 80% de homologa con gen PS-1. Mutaciones en PS-2 ocurren en menor frecuencia que las encontradas en gen PS-1. Solo se han encontrado 2 mutaciones missense con una penetrancia incompleta

Localizacin de mutaciones en APP

Mutaciones favorecen la formacin de pptido A 42/43, cuando se inhibe la accin de -secretasa (mutaciones en 692 693) o se favorece la accin de -secretasa (mutacin en 670/671). Finalmente, las mutaciones en 716/717 tambin aumenta la cantidad de pptido A 42

670/671 Ly, MetAsn,Leu

692 GlyAla

693 GluGln

Genes Defectuosos que Aceleran Formacin de Placa Beta-amiloide y la Apoptosis

716 717 IleVal Val Ile ValGly ValPhe

Los nmeros indican posicin de la sustitucin de un aminocido por otro (mutacin) en la APP. (+) indica mayor produccin A40 y A42 por mayor accin de secretasa, (-) mayor produccin A40 y A42 por menor accin de secretasa. (<-->) modificacin de sitio de corte en extremo C-term. de APP que lleva a mayor produccin A42.

Las mutaciones de APP y de presenilinas aumentan la formacin de A40 y A42

Las mutaciones de ApoE4 intensifican la agregacin

Agregacin Quinasa Tau-P Funcin del factor de crecimiento Fosfatasa Tau

Placas Amilides

Filamentos helicoidales pareados

Manifestaciones de la EA

Muerte Neuronal

Ovillos Neurofibrilares