Dra.

Mara Nella Gai H Asignatura de Biofarmacia y Farmacocintica

Estudio cuantitativo de ADME: herramienta de gran valor para interpretar accin de frmacos. Complejidad de procesos biolgicos desde niveles subcelulares hasta organismo: la Farmacocintica ha sido una solucin de compromiso entre una complejidad extrema y una sobresimplificacin.

Modelos compartimentales.
Se concibe el organismo como conjunto de compartimentos interconectados por constantes de transferencias de 1er orden. Es satisfactoria pero revelan poco sobre los procesos biolgicos subyacentes que controlan las funciones de introduccin y disposicin. Respuesta puede ser modificada por muchos factores: enfermedad, otros medicamentos, etc

Compartimento no tiene relacin con estructuras anatmicas ni funciones fisiolgicas. Qu pasa cuando el comportamiento de un frmaco no se ajusta a algn modelo compartimental? Modelos no compartimentales constituyen alternativa de gran valor para otros enfoques

Modelos fisiolgicos

Teora estadstica de los momentos

Los medicamentos circulan por el organismo a travs de procesos estocsticos (relacionados con un blanco) Del total de molculas de una dosis, no todas se absorben, distribuyen o eliminan al mismo tiempo. Son procesos gobernados por la probabilidad

El tiempo de residencia de un frmaco en el organismo, a travs de todos los procesos farmacocinticos, puede concebirse como una distribucin de frecuencia, con su media y su varianza alrededor de la media

Dependiendo de la forma de administracin, un F genera una cierta forma de Cpl vs t La forma de esta funcin puede analizarse de acuerdo a la teora estadstica de los momentos, segn su sesgo (asimetra) y curtosis (apuntamiento: lepto, plati y mesocrtica)

Funcin que se analiza:

C t dt

Viene de la funcin (yx dx) Momento de orden cero es cuando la funcin x est elevada a 0.

Momento de orden uno

rea bajo la curva del primer momento

ABC C t 0 dt

ABC C dt

ABCM

C t dt

ABCM TMR = ---------------ABC La relacin entre ambos momentos es una relacin de tiempo: Tiempo medio de residencia

Cpl 300 mg de Teofilina por va i.v. y por va oral en forma de solucin y comprimido
15 13 11 9

Cpl

7 5 3 1 -1 0 10 20 Tiempo (h) 30 40 50

i.v. Solucin oral Comprimido

ABCi.v.=84,8 mg h/l ABCsol oral=88,2 mg h/l ABCcomprimido=82,7 mg h/l

Perfiles de la funcin Cplxt. 300 mg de Teofilina por va i.v y oral en forma de solucin y comprimido
50 40

Cxt

30 20 10 0 0
Cxt iv Cxt sol oral Cxt comprimido

10

20

30

40

50

Tiempo (h)
ABCMiv= 390,8 mg h2/l ABCMsol oral= 602,8 mg h2/l ABCMcomprimido= 1898 mg h2/l

Al igual que los modelos compartimentales, la teora se aplic primero a administracin i.v. y luego se ampli a extravascular Fenmeno de disposicin de primer orden (descrito por una expresin exponencial) Significa que la media de una distribucin acumulativa log-normal est en el 63,2% de la poblacin.

Tiempo medio de residencia: el tiempo necesario para que el 63,2 % de las molculas intactas transiten (sean eliminadas) por el organismo a travs de todos los procesos farmacocinticos. TMR Incluye la liberacin in vivo del frmaco y su ADME

TMR depende del frmaco, la forma farmacutica y la va de administracin Administracin i.v. Se aprecia slo disposicin Administracin oral de una solucin. Se aprecia A y disposicin Administracin oral de un comprimido. Se aprecia disolucin in vivo y ADME.

TMR i.v.

TMR solucin i.v. TMA

TMR sol oral TMD TMR Compr convencional TMD TMR Compr LC

TMR sol oral - TMR i.v = TMA TMR compr - TMR sol oral = TMD TMR teofilina i.v. = 9 h TMR teofilina sol oral = 9,2 TMR teofilina compr LC = 22.3

Cmo se calcula el TMR? ABC: se calcula por el mtodo de los trapecios y se agrega la porcin final: C*/z ABCM: se calcula por el mtodo de los trapecios el rea bajo la curva de la funcin C t y se agrega la estimacin del ABCM que no se pudo calcular con datos experimentales.

ABCM = (trapecios C t) + (C* t* / z) + C* / (z) 2 El hecho de calcular con la constante de velocidad de disposicin ms lenta al cuadrado, (z) 2, hace que la determinacin de esta constante sea vital para tener un resultado adecuado

Qu pasa con estas expresiones cuando los datos se ajustan efectivamente a modelos compartimentales lineales? ABC = Ci/ i ABCM = Ci/ (i)2

Si se trata de una administracin de un bolus i.v. y el modelo es de un compartimento: cul sera la expresin para el TMR?

Modelo de 1 compartimento -Bolus i.v. C = Co e -Kt

0,368 Co = Co e -K TMR ln 0,368 = -K TMR TMR = 1/K

(A t = TMR: C = 0,368 Co)

Modelo de 1 compartimento Administracin e.v. absorcin de orden uno C = I (e -Kt -e -kat) Cul es la suma de los procesos involucrados? TMR = 1/K + 1/ka Si se trata de un slido, la fase de absorcin puede descomponerse en sus integrantes

T (h) 0 1 2 3

Cpl 0 2 5 10

tC 0 2 10 30

ABCM ABCM acum 1 6 20 1 7 27

Se usan generalmente asociados a modelos compartimentales Tratan de asociar el comportamiento del frmaco a una situacin fisiolgica especfica

Se llaman tambin modelos de perfusin

Disposicin de frmaco en el organismo se describe en trminos de: Perfusin de rgano o tejido Tamao del rgano Coeficiente de reparto entre sangre y tejido u rgano del frmaco Caractersticas de eliminacin

Conceptos fundamentales Concentracin del F en sangre Flujo o velocidad de flujo de sangre en el rgano (Q) Clearance del rgano

Basado en las caractersticas farmacocinticas, farmacodinmicas y fisicoqumicas del frmaco Anatoma y fisiologa del cuerpo Regiones donde:
El frmaco se distribuye mayoritariamente, Ejerce su accin farmacolgica o txica El frmaco se elimina Tejidos o fluidos que sean fciles de muestrear

Anatmica: volumen de rganos y tejidos Fisiolgica: velocidad de flujo sanguneo y de reacciones enzimticas Termodinmica: isotermas de unin frmacoprotena Transporte: permeabilidad de membranas

QB

Sangre

QB

Msculo

QM

Hgado
Eliminacin

QL

Ejemplo de un modelo de flujo donde est la sangre, un compartimento no eliminador y uno eliminador

Cl

velocidadde elim inaci n Cpl

En cintica lineal si cambia Cpl cambia v de eliminacin y el Cl es constante

Qu pasa con el Cl de un F cuando ste pasa a travs de un rgano de eliminacin?

CA, Q

CV, Q

Extraccin de F por el rgano

CA: C de ingreso al rgano (arterial) Cv: C de salida del rgano(venosa)

Velocidad de ingreso o de presentacin al rgano = Q * CA Velocidad de salida = Q * CV Q es constante, C es variable Si el rgano extrae: CA > C V Si el rgano no extrae: CA = C V

Por un balance de materiales:

V extraccin = V de ingreso - V de salida V extraccin = Q CA - Q CV

=Q (CA - CV)

Modelos fisiolgicos
Razn de extraccin o coeficiente de extraccin
1

1- E

Q(CA CV ) E QCA
Valor flucta entre 0 y 1 Si CA = CV no hay extraccin y E = 0 Si CV = 0 se extrae todo y E = 1

Modelos fisiolgicos
Cmo puede verse afectado el Cl de un rgano por factores como E y Q?
Qx1

Q(1- E)

QE

Cl = V extraccin/CA = Q (CA-CV)/CA = QE

 E grande, cercano a 1 qu significa?

Que prcticamente todo lo que llega es extrado. El rgano tiene una capacidad intrnseca muy alta de extraer frmaco Altamente dependiente del flujo Medicamentos flujo dependientes

 E pequeo, cercano a 0 qu significa?

Que prcticamente todo lo que llega atraviesa el rgano sin ser extrado. El rgano tiene una capacidad intrnseca muy baja de extraer frmaco Pobremente dependiente del flujo Medicamentos flujo independientes

(1) CA
Organo de extraccin

(2) Cv

Resto del organismo

Ej: va oral.

Va oral: el tubo digestivo est conectado al sistema hepatoportal (excepcin cavidad bucal y hemorroidales inferiores). Todo pasa primero por el hgado

Examina las molculas que le llegan

Deja pasar algunas sustancias sin modificar y llegan entonces a la circulacin general

A otras las biotransforma (o las devuelve) y deja pasar a la circulacin general slo una fraccin de lo que le lleg. Si esta extraccin es muy alta tenemos el Efecto de primer paso por el hgado, que es una de las formas de la Eliminacin presistmica
El mismo fenmeno ocurre en la pared intestinal

Modelos fisiolgicos
(1) CA
Organo de extraccin

(2) Cv

Q
Resto del organismo

Qu importancia tiene administrar el F en (1) o en (2)?.

Si se administra el F en 1, pasa primero por el rgano que lo extrae. Si E es grande hay una prdida importante de la dosis antes de llegar a la circulacin general. Si se administra el F en 2, no pasa por el rgano de extraccin Si se trata de un F flujo dependiente: dosis en (1) debe ser diferente de dosis en (2) para alcanzar el mismo efecto

Frmaco Propanolol Nisoldipino Nitrendipino Meperidina Verapamilo Lidocana Ciclosporina Tacrolimus

BD oral (%) 35 15 15 52 22 35 27 16