TOXICODINAMIA

RESPUESTA TXICA La caracterizacin de los efectos txicos o dainos es esencial en la evaluacin del peligro potencial impuesto por una substancia qumica. La toxicidad, o sea la capacidad de producir un dao, es una propiedad intrnseca de la substancia. La respuesta txica es cualquier cambio que produce una lesin celular permanente. La toxicidad es la interrupcin de la homeostasis de una clula que lleva a una alteracin en estado morfolgico o muerte.

Una clula normal no est en reposo o inactiva. Est cambiando dinmicamente para responder a estmulos o cambios en funcin. Una clula mantiene su estructura y funcin dentro de un rango de condiciones fisiolgicas, el cual define su homeostasis normal. La clula puede responder a estmulos externos adaptndose y llegando a un nuevo estado estacionario. Si el cambio que experimenta la clula est ms all de su capacidad de adaptacin se le causa un dao. Esto no necesariamente lleva a la muerte celular ya que hay muchas etapas de dao celular que son reversibles. La muerte puede sobrevenir si el estmulo es severo y persistente.

Dao celular
Existen muchos blancos celulares para el dao, pero generalmente, estos mecanismos convergen y producen una respuesta celular comn. La muerte celular seguir mecanismos similares independientemente de que la causa del dao sea de naturaleza qumica, fsica o biolgica. El conocimiento de las manifestaciones de dao y de los blancos celulares potenciales permite estimar los efectos adversos potenciales, disear alternativas y sugerir acciones teraputicas y antagnicas para bloquear o revertir los efectos dainos.

Blancos celulares. La clula tiene varios componentes que deben estar en buen estado para que la clula funcione. Los componentes de la clula que en forma selectiva se pueden convertir en blancos son la membrana plasmtica, el citoesqueleto y los lisosomas. El dao al citoesqueleto a su vez, causar dao a la membrana plasmtica.

Los lisosomas contienen enzimas digestivas y su destruccin causar que estas enzimas se liberen produciendo lesiones graves en el citoplasma.

La clula necesita tener los siguientes caminos metablicos en buen estado: la produccin de ATP mitocondrial, el metabolismo de calcio, la sntesis de protenas, la regulacin del ADN, la gliclisis y el ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs. Estos dos ltimos proporcionan los precursores para sntesis de aminocidos y los equivalentes reducidos cuya oxidacin genera la mayora de los ATP. Los daos a la membrana plasmtica, a la produccin de ATP mitocondrial y al control de los niveles de calcio intracelular son rutas comunes para la destruccin final de la clula.

La clula no est indefensa contra estas especies reactivas, tiene dos lneas principales de defensa para protegerse. La primera es la presencia de antioxidantes los cuales donan o aceptan un electrn para formar intermediarios estables. Ejemplos de ellos son el alfa-tocoferol, ascorbato y GSH(glutatin). Probablemente de mayor importancia, particularmente en la destoxificacin de radicales oxigenados y del perxido de hidrgeno, son los sistemas de enzimas protectoras. stas incluyen la perxido dismutasa, la cual convierte el superxido en perxido de hidrgeno, la GSH peroxidasa y la catalasa convierten al perxido de hidrgeno en agua.

La proporcin de glutatin reducido a glutatin oxidado dentro de las clulas se utiliza como una medida de la toxicidad celular.

Muerte Celular El punto al cual la clula no se puede recuperar de las lesiones es difcil de definir. Hay muchos pasos que se consideran reversibles y muchos que son definitivamente irreversibles. Los dos fenmenos que consistentemente estn asociados a lesiones irreversibles son la incapacidad de revertir la disfuncin mitocondrial y las distorsiones profundas de la funciones de la membrana.

Caractersticas de las lesiones celulares reversibles Prdida de ATP que disminuye la actividad ATP-asa en la membrana Hinchazn clular aguda (prdida del control de volumen) Aumento de la velocidad de la gliclisis para compensar la prdida de ATP Desprendimiento de endoplsmico rugoso los ribosomas del retculo

Permeabilidad incrementada de la membrana y disminucin de la actividad mitocondrial que resulta en el ampollamiento de la superficie clular

Caractersticas de las lesiones irreversibles Vacuolizacin severa de las mitocondrias Dao masivo de la membrana celular Crecimiento de los lisozomas Entrada de calcio y activacin de las proteasas y fosfatasas Prdida continua de protenas coenzimas y ARN Eosinofilia que produce rompimiento de lisozomas Picnosis (condensacin nuclear con agregacin de cromatina) Carilisis (destruccin de cromatina) Carirrexis (fragmentacin nuclear) Digestin enzimtica del citoplasma y nucleo, fuga de compuestos intracelulares y entrada de macromolculas extracelulares

Existen dos mecanismos principales de muerte celular: la apoptosis y la necrosis.

Apoptosis. En una definicin muy amplia, la apoptosis se puede considerar como una muerte celular programada. La apoptosis es un evento celular natural el cual tambin puede ser inducido por condiciones patolgicas.
Necrosis. En la necrosis el resultado final es la ruptura de la membrana celular y el derrame del contenido celular en el espacio intersticial. Esto trae como consecuencia una respuesta inflamatoria en el rea que puede ser detrimento para las clulas que la rodean.

Diferencias Morfolgicas entre Necrosis y Apoptosis Necrosis La clula completa Inflamacin Ncleo Picnosis Carilisis Cariorrexis Compartimentos Degeneracin Degeneracin celular Ruptura Inmunorespuesta Apoptosis Condensacin Creciente

Intactos Cuerpos appticos Inflamacin aguda Ninguna

La apoptosis est implicada en enfermedades y en lesiones inducidas qumicamente. Se presenta apoptosis insuficiente en el desarrollo de linfoma folicular y se piensa que en el SIDA, la esclerosis lateral amiotrfica y en las lesiones por isquemia/perfusin se presenta apoptosis excesiva. Como ejemplo de drogas o substancias qumicas que inducen apoptosis se tiene los glucocorticoides (apoptosis de clulas linfoides) y el 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina - TCDD (apoptosis de timocitos causando atrofia tmica).

La apoptosis se diferencia de la necrosis por sus caractersticas morfolgicas