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METABOLISMO DOS NUCLEOTDEOS

Prof. Uderlei Covizzi

Funo de bases nitrogenadas


Precursores para a sntese de DNA e RNA Sinalizadores intracelulares (AMPc) Coenzimas transportadoras de eltrons (NAD e FAD)

Nucleotdeos

Purinas e pirimidinas so produzidas na quantidade adequada pela sntese de novo Podem ser recicladas atravs de vias de recuperao No existe necessidade diettica

Nucleotdeos
metabolismo dieta

Rotas de recuperao que permitem a reutilizao das bases pr formadas

Bases pricas e pirimdicas

Sntese de novo

Sntese de purinas (sntese de novo)


Em humanos, todas as reaes so citosslicas As purinas so construdas em cima da molcula de ribose fosfato

O O P O O CH2 O H

H
C OH

C
H

H C OH

OH

Sntese de purinas (sntese de novo)


Sntese de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) Pirofosforilao da ribose 5-P (desvio das pentoses), consome duas ligaes ricas em P. ATP AMP Ribose 5-P 5-fosforribosil-1pirofosfato (PRPP)

Purinas sntese de novo

CH2
C H H C

O H C

H C OH

OH

OH

5-fosforrisil-1-pirofosfato (PRPP)

Purinas sntese de novo


Sntese de fosforribosilamina Adio de um grupo amina ao PRPP pela aminotransferase. Reao limtrofe da sntese de purinas (regulao). Inibida pelos produtos finais (AMP, GMP e IMP) Altos nveis de PRPP cancelam a inibio pelos produtos finais

Purinas sntese de novo

So 10 passos metablicos com gasto de ATP O anel purina produzido a partir de: Glicina (todo) Aspartato (N da amina) Glutamina (N da amida) CO2 (todo) Tetrahidrofolato (2C) O produto final Inosina monofosfato (IMP) IMP AMP ou GMP

Sntese de purinas

Purinas sntese de novo


CO2 Aspartato C

Glicina N C
N

C
C

N C N

Metileno H4-Folato

Metileno H4-Folato

N amida da glutamina

Purinas sntese de novo

Primeiramente sintetizado a inosina monofosfato (IMP), que dar origem ao O AMP e ao GMP
C H H O O P O O

N
C N

C
C C N

CH2
C H

O H C

H C
OH

C H OH

Inosina 5-monofosfato (IMP)

Purinas sntese de novo


IMPAMP IMPGMP

Recuperao de purinas

O metabolismo normal de RNA e DNA produz bases pr-formadas de purinas e pirimidinas As bases livres so transferidas para o 5 fosforribosil 1-pirofosfato (PRPP) pela enzima Adenina fosforribosil transferase (APRT) (adenina) ou pela enzima HipoxantinaGuanina fosforribosil transferase (HGPRT) (hipoxantina e guanina)

Recuperao de purinas

HGPRT

HGPRT

PRPP

APRT

Distrbios no metabolismo de purinas

A deficincia HGPRTase promove o acmulo de PRPP que acelera a biossntese de nucleotdeos de purina.
Sndrome de Lesch-Nyhan: deficincia da HGPRTase papel essencial em tecidos no hepticos, onde a sntese de novo de purinas ocorre em baixas velocidades. Tecidos no hepticos contm fosforribosil transferase mas dependem das bases pricas circulantes ou de nucleosdeos provenientes do fgado.

Degradao de purinas a cido rico


As clulas dispensam purinas que no so utilizadas para a via de recuperao. O produto final da degradao das purinas o cido rico, eliminado pela urina Adenina convertida em inosina (nucleotdeo) Inosina Hipoxantina (base prica) + ribose 1-P

A Hipoxantina e a guanina so transformadas em xantina e posteriormente em cido rico

Degradao de purinas a cido rico


Guanina

Hipoxantina

Xantina

cido rico

xantina oxidase

xantina oxidase

A xantina oxidase inibida pelo alopurinol O cido rico ser excretado pela urina A reao da xantina oxidase tambm produz perxido de hidrognio, eliminado pela catalase

Degradao de purinas a cido rico

Hipoxantina

Alopurinol

O alopurinol convertido em aloxantina pela Xantina Oxidase, que ser inibida pelo produto

Sntese de pirimidinas (sntese de novo)


Formao de carbamoilaspartato O carbamoilaspartato tem todos os componentes do anel pirimidnico Formado a partir de: Aspartato + carbamoil-P carbamoilaspartato O carbamil-P (Formado no citossol) tem como fonte de N a glutamina (diferente do mitocondrial) Aps o fechamento do anel, ser convertido em UDP UTP, CTP e TMP

Sntese de pirimidinas (sntese de novo)

A reao catalisada pela aspartato transcarbamoilase regulada para que purinas e pirimidinas possam ser formadas em concentraes balanceadas na clula

Sntese de pirimidinas (sntese de novo): sintetizado a partir de carbamoil fosfato e aspartato

Sntese de pirimidinas

Sntese de nucleotdeos Pirimidnicos a partir do Orato Ocorre o fechamento do anel do carbamoilaspartato, formando o orato O PRPP adicionado estrutura do anel do orato, seguindo uma descarboxilao e formando o uridilato O uridilato sofre fosforilao formando UTP O UTP recebe a amina da glutamina formando o CTP

Sntese de pirimidinas

O UDP sofre uma reduo (NADPH) formando a desoxi-UMP A timidilato sintase transfere o CH3 do 5,10-metileno tetraidrofolato para formar o TMP A timidilato sintase inibida pela droga fluorouracil (quimeoterpico)

Recuperao de pirimidinas

O uracil e a timina podem ser recuperados pela pirimidina fosforribosil transferase, que usa PRPP para formar os respectivos nucleotdeos