Epidemiologa y demografa sanitaria Bloque de epidemiologa

Tema 12 Estudios experimentales o de intervencin

Dr. Esteve Fernndez

Qu queremos aprender?
1. El concepto y tipos de estudios de intervencin. 2. Las caractersticas del diseo de los estudios de intervencin: seleccin de participantes, aleatorizacin, aplicacin de la intervencin (enmascaramiento) y seguimiento de los participantes 3. La aplicacin de las medidas de asociacin e impacto en los estudios de intervencin. 5. Las aplicaciones, ventajas y limitaciones de los estudios de intervencin.

Estructura de la sesin
1. Concepto, uso y tipos. 2. Pasos en la realizacin de un ensayo clnico. 3. Seleccin de los participantes. 4. Medida de las variables basales. 5. Aleatorizacin. 6. Aplicacin de la intervencin y seguimiento 7. Medida de variables de resultado 8. Anlisis de datos. 9. Ventajas y limitaciones. 10.Principios ticos 11.La declaracin CONSORT

Materiales para el aprendizaje

0. (Diapositivas de la leccin) 1. Lectura recomendada

Captulo 12 libro Pidrola Gil y captulo6 libro

Gordis

2. Lecturas complementarias Captulos 14 de Martnez-Navarro y artculos Aula Global

Concepto, uso y tipos

Cmo estudiamos en personas

si un nuevo frmaco es eficaz?

si una tcnica quirrgica es mejor que otra?

si vacunar previene la enfermedad? si detectar precozmente una enfermedad salva vidas?

Observacionales
Analticos Cohortes Hbridos Casos y controles Transversal Serie de casos Ecolgicos

Experimentales
Ensayo clnico

Ensayo de campo
Ensayo comunitario

Descriptivos

Estudios ecolgicos antes-despus

Definicin
Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar. Los estudios de intervencin son estudios de cohortes prospectivos (la exposicin se estudia desde el inicio) y experimentales

Ensayo del MRC (1948): estreptomicina y reposo en cama vs. reposo en cama en enfermos con TBC pulmonar. Asignacin aleatoria. 107 pacientes: 52 grupo reposo y 55 grupo estreptomicina

Estudio experimental o de intervencin

Poblacin diana

Poblacin elegible

Tratados
Sujetos de estudio

Mejoran

No mejoran

Aleatorizacin

No tratados

Mejoran No mejoran

Tipos de estudios de intervencin segn el mbito en que se realizan

ensayo clnico
Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones (procedimientos teraputicos: medicamentos, tcnicas.)

ensayo de campo o preventivo

Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas individualmente

estudio de intervencin comunitaria

Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas a grupos o poblaciones

Ensayo clnico (teraputico) [clinical trial]

ensayo fase I: comportamiento del frmaco en voluntarios sanos (farmacocintica, farmacodinmica, tolerancia,) ensayo fase II: eficacia del frmaco en pacientes, sin grupo control ensayo fase III: eficacia del frmaco en un grupo de pacientes en comparacin con otro tratamiento en un grupo control ensayo fase IV: en pacientes que toman el frmaco (postcomercializacin) para evaluar su seguridad y efectividad

Tipos de estudios de intervencin segn la asignacin de la intervencin

Asignacin aleatoria: estudios experimentales paralelos: dos o ms grupos seguidos a lo largo del tiempo, en el que uno acta como control cruzados: con dos ramas, los grupos experimental y control se intercambian tras una fase de descanso Asignacin no aleatoria: estudios cuasiexperimentales sin grupo control con grupo control paralelos pre-post control histrico
Mariscal y Delgado, 2005

Pasos en la realizacin de un ensayo clnico aleatorizado

Pasos en la realizacin de un ensayo clnico aleatorizado

1. Seleccin de los participantes. 2. Medida de las variables basales. 3. Aleatorizacin. 4. Aplicacin de la intervencin.

5. Medida de variables de resultado

6. Anlisis de datos.

Estudio experimental o de intervencin

Seleccin participantes Aleatorizacin

Intervencin

Medida variables de resultado Anlisis de datos

Medidas basales

Tratados
Sujetos de estudio Aleatorizacin

Mejoran No mejoran

No tratados

Mejoran No mejoran

Seleccin de los participantes

Objetivo: seleccionar los pacientes ms adecuados para responder la pregunta de investigacin

Pacientes diana

Pacientes elegibles

Criterios de inclusin caractersticas clnicas o Pacientes personales del estudio equilibrio entre generabilidad y validez interna Criterios de exclusin contraindicaciones con el tratamiento, con el cumplimiento (aumentar viabilidad del estudio)

Medida de variables basales

1: Medida de variables elegibilidad Criterios de inclusin y exclusin 2: Otras medidas para establecer sujetos a quien generalizar verificar la eficacia de la aleatorizacin descartar que el desenlace esperado al inicio del estudio registrar otros predictores u otras variables relacionadas
VARIABLES

PACIENTES

Aleatorizacin

Aleatorizacin Asignacin al azar Randomization Random allocation

Proceso de asignacin al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos:

pacientes que reciben el nuevo tratamiento o nueva intervencin (grupo tratamiento)

pacientes que reciben un tratamiento conocido o placebo

Por qu aleatorizamos?
Para conseguir una distribucin homognea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusin). Si tras la intervencin (tratamiento) los grupos difieren en el resultado (curacin) la nica variable explicativa ser el tipo de tratamiento, ya que el resto de variables se distribuye por igual en ambos grupos.

Borrs et al. BMJ. 2001

Tipos de aleatorizacin
- Aleatorizacin simple (nmeros aleatorios)

- Aleatorizacin por bloques

- Aleatorizacin estratificada

Caractersticas de una correcta aleatorizacin

1. Lista de asignacin realmente aleatoria 2. Aleatorizacin segn el protocolo, sin interferencias

Aplicacin de la intervencin

Enmascaramiento Placebo Cumplimiento

Enmascaramiento
Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo Enmascaramiento

Abierto

Simple
ciego

Doble
ciego

Triple
ciego

Paciente Investigador Analista de datos

Utilidad del enmascaramiento dificulta cointervenciones del paciente e investigadores

previene factores de confusin tras la

aleatorizacin previene sesgos de informacin (de medida) en la variable de resultado
pero el enmascaramiento no es siempre posible

Qu intervencin hacemos en el grupo control?

Opcin 1: tratamiento habitual aceptado

Opcin 2: frmaco no activo de aspecto y caractersticas organolpticas similares al frmaco a evaluar (= placebo)

Qu intervencin hacemos en el grupo control?

Opcin 1: tratamiento habitual aceptado EFICACIA RELATIVA DEL FRMACO Opcin 2: frmaco no activo de aspecto y caractersticas organolpticas similares al frmaco a evaluar (= placebo) EFICACIA ABSOLUTA DEL FRMACO

Cumplimiento teraputico
Objetivo: asegurar el cumplimiento tratamiento de administracin sencilla seleccionar participantes motivados incluir perodos de prueba prealeatorizacin informar de la importancia del cumplimiento monitorizarlo analticamente

La eficacia del frmaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

Seguimiento de las cohortes

Seguimiento
Objetivo: evitar prdidas de participantes
Las prdidas son frecuentes en: ensayos de larga duracin ensayos con tratamientos crnicos ensayos sobre eventos poco frecuentes

Se pueden prevenir prdidas: recoger informacin para localizar al paciente procurar contactos frecuentes usar poblaciones cerradas (poca movilidad)

Medida de las variables de resultado

Variables de resultado
Caractersticas de los participantes adecuadas para describir la eficacia del frmaco o intervencin a evaluar. Podemos tener: variable resultado principal variables resultado secundarias Ej.: EC nuevo hipotensor (vs. frmaco conocido) var result principal: TA var result secundaria: morbilidad, efectos adversos

Anlisis de los datos

Anlisis de datos Similar a un estudio de cohortes Potenciales problemas: y las prdidas?, y los cambios de grupo?

1. Anlisis por intencin de tratamiento 2. Anlisis por protocolo

Anlisis por intencin de tratar (aproximacin pragmtica) Analizar los datos con los participantes en el grupo en que fueron asignados en la aleatorizacin, aunque no cumplieran con el tratamiento o cambiaran de grupo
Infraestima la eficacia del tratamiento Acerca la evaluacin a las condiciones habituales Preserva los beneficios de la aleatorizacin

Anlisis por protocolo (aproximacin explicativa o de eficacia) Analizar los datos con los participantes cumplidores y en el grupo en que han acabado el ensayo
utilidad slo para conocer la eficacia en pacientes que no han presentado efectos adversos puede conducir a resultados errneos (por confusin)

Medida de la asociacin

Recordatorio

Riesgo relativo (RR) RR = Incid curacin frmaco / Incid curacin control con proporciones de incidencia con densidades de incidencia
Odds ratio (OR) OR = odds curacin frmaco / odds curacin control
CURACIN S TTO ACTIVO PLACEBO a c No b d

pero La medida relativa (RR) no informa de la magnitud del efecto de la intervencin 20% / 10% 2% / 1% RR=2 RR=2

Informa mejor del efecto de la intevencin la diferencia de riesgos: 10% 20% 1% 2% DR= - 10% DR= - 1%

Estimacin del efecto en los ensayos clnicos

Incidencia en el grupo de estudio (Ie) Incidencia en el grupo control (Ic) Riesgo relativo: Ie / Ic Reduccin absoluta del riesgo (RAR): Ic - Ie Reduccin relativa del riesgo (RRR): (Ic - Ie) / Ic N personas a tratar para curar (evitar) un caso (Number Needed to Treat) = NNT= 1 / (Ic - Ie)

Ejemplo
ECC para valorar si una atencin intensiva previene los episodios de neuropata en pacientes diabticos (en comparacin con el rgimen de atencin habitual) Incidencia (%) de episodios de neuropata en pacientes diabticos: asignados a tratamiento intensivo: 2,8% asignados a la atencin habitual (control): 9,6%

 Reduccin Absoluta del Riesgo

RAR= 9,6 - 2,8 = 6,8 El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropata en 6,8 puntos de %
Reduccin Relativa del Riesgo

RRR= (9,6 - 2,8) / 9,6 = 71% El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropata en un 71 % Nmero de Pacientes a Tratar NNT = 1 / RAR = 1 / 0,068 = 14,7 Se necesita tratar a 15 diabticos para evitar un caso de neuropata.

Una pregunta:
Cul es la relacin entre el RR y la RRR?

Limitaciones y ventajas

Limitaciones
Relativamente costoso en tiempo y dinero

Poco til para algunas preguntas de investigacin

(motivos ticos o de viabilidad)

Miden eficacia en condiciones ms o menos

ideales, con generalizacin limitada en muchas ocasiones

Aunque difcil, pueden ocurrir sesgos en su

ejecucin

Potenciales sesgos en la realizacin de un EC

Pasos en la realizacin de un EC Posibles sesgos Seleccin de la cohorte Aplicacin de la intervencin Seguimiento de la cohorte Medida de las variables resultado Sesgo de informacin

Sesgo de seleccin

Sesgo de Sesgo copor intervencin prdidas

Anlisis segn intencin de tratar

Medidas para evitarlos

Ocultar la Enmascasecuencia de ramiento aleatorizacin de la intervencin

Enmascaramiento de la intervencin

Rodrguez Artalejo et al. 2001

Ventajas
Prueba ms slida en que basar inferencias
causales entre dos variables, gracias a la
aleatorizacin

. siempre y cuando sean de calidad y estn bien

publicados declaracin CONSORT

Principios ticos

Los 4 principios ticos

Autonoma Reconocimiento y respeto de la capacidad de cada persona a ser informado y a decidir si desea participar. Velar por el bienestar del paciente y que siempre sea superior el beneficio al riesgo Distribucin equitativa de los riesgos y beneficios, sin discriminaciones La investigacin no debe causar dao (primum non nocere)

Beneficencia

Justicia

No maleficiencia

Aspectos ticos
Consentimiento informado Documento en el que el paciente accede a participar (por escrito) tras haber recibido suficiente in formacon sobre el estudio Autorizacin por un CEIC Los EC (y todos los estudios en humanos) deben ser revisados y aprobados por el Comit tico de Investigacin Clnica de la Institucin en que se desarrolla Privacidad, intimidad, confidencialidad y anonimato

La declaracin CONSORT
Consolidated Standards of Reporting Trials Es una gua de 22 puntos (y un diagrama de flujo), que pueden utilizar autores, editores, revisores y lectores para la redaccin de artculos sobre EC y para su valoracin

Disponible en Aula Global

Diagrama de la declaracin CONSORT

Borrs et al. BMJ. 2001;322:826

Recapitulacin Concepto y tipos

Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar. Analticos Experimentales

Tratados Sujetos de estudio

Mejoran No mejoran

Aleatorizacin
No tratados Mejoran No mejoran

Recapitulacin Pasos en la realizacin

Seleccin participantes
Medidas basales Aleatorizacin Intervencin

Medida variables de resultado Anlisis de datos

Recapitulacin Aleatorizacin
Proceso de asignacin al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos (intervencin y control) Aleatorizamos para conseguir una distribucin homognea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusin).

Recapitulacin Aplicacin de la intervencin

Enmascaramiento Abierto, simple ciego, doble ciego, triple ciego Placebo

Frmaco no activo de aspecto y caractersticas organolpticas similares al frmaco a evaluar

Placebo

La eficacia del frmaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

Recapitulacin Anlisis de datos

RR
TTO Activo Control Curacin S a c No b d

medidas de impacto

Reduccin absoluta del riesgo (RAR)

Reduccin relativa del riesgo (RRR) N Personas a tratar para curar (evitar) un caso (Number Needed to Treat, NNT)

Recapitulacin Limitaciones y ventajas

Limitaciones
Relativamente costoso en tiempo y dinero

Poco til para algunas preguntas de investigacin (motivos ticos o de viabilidad) Miden eficacia en condiciones ms o menos ideales, con generabilidad limitada en muchas ocasiones Aunque difcil, pueden ocurrir sesgos en su ejecucin

Ventajas
Prueba ms slida en que basar inferencias causales entre dos variables, gracias a la aleatorizacin

Recapitulacin Principios ticos

o o

Autonoma Beneficiencia Justicia No maleficiencia Autorizacin por CEIC Privacidad y confidencialidad

Epidemiologa y demografa sanitaria Bloque de epidemiologa

Tema 12 Estudios experimentales o de intervencin

Dr. Esteve Fernndez