INMUNOLOGIA DE MUCOSAS

Objetivos
Historia Defensas innatas de las mucosas Tejido linforeticular asociado a mucosas (MALT) Induccin de la respuesta inmune IgA Tolerancia

Historia
1892 Erlich ratas amamantadas 1919 Besredka Inmunizacin oral Shigas 1922 Davies Ac. en heces antes de suero 1963 Chodirker Predominio de IgA en fluidos externos. 1961 Hanson y Johansson S-IgA

 El tejido linforeticular asociado a mucosas (MALT) esta localizado estratgicamente en los portales por donde la mayora de los microorganismos entran en el organismo.

M U C O S A S

o Clulas presentadoras de antgenos (APCs) o Macrfagos (MO) o Clulas epiteliales o Linfocitos T y B o Clulas plasmticas o Eosinfilos o Basfilos

o Natural Killer (NK)

o Mastocitos

DEFENSAS INATAS DEL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS

Barreras fsicas: Epitelio ciliar, clulas globet Molculas antibacteriales: - defensinas, - defensinas, lactoferrina, lisozima, lactoperoxidasa, Proteasa inhibitoria secretoria leucocito (SLPI). Inmunidad innata celular: NK

 Componentes de ambas inmunidad innata y adaptativa actuan juntas para promover tolerancia a no patogenos y actividad inmune a patogenos verdaderos

BARRERAS FISICAS
La superficie de las mucosas esta cubierta de una capa de clulas epiteliales que previenen la entrada de antgenos exgenos en el husped.

BARRERAS FISICAS
EL TRACTO GASTROINTESTINAL La mas grande superficie de mucosa. Enterocitos Permiten absorcin de nutrientes y previenen la entrada de patgenos.

DEFENSINAS
Efecto Antimicrobiano 30-40 aa Defensinas: intestino delgado (criptas) , traquea.

 Defensinas: (HBD-1) Mucosa oral, traquea y bronquios, glndulas mamarias y salivales. Induccin: Citocinas como IL-1 FNT- LPS.

 Las defensinas:
importante rol en la inmunidad inata contra infecciones bacterianas , intervienen en la inflamacin, expresion de
Citocinas quimiocinas, produccion de histamina e incremento en la respuesta por anticuerpos.

Inducir inmunidad antitumoral cuando son fusionadas con antigenos no inmunogenicos

Clulas epiteliales

Regiones crpticas

Molculas antimicrobianas
Lactoferina Lisozima Fosfolipasa A2 secretoria Mieloperoxidasa (MPO) Lactoperoxidasa humana (hLPO)

PNMs

Natural Killer de mucosas

Se encuentran en lamina compartimiento intraepitelial. Secretan INF e IL4 Participan en el ambiente de las citocinas que influye en el desarrollo de clulas T efectoras. propria y

Tejido linforeticular asociado a mucosas (MALT)

GALT (Tejido linforeticular asociado a intestino) NALT (Tejido linforeticular asociado a nariz) BALT (Tejido linforeticular asociado a bronquios)

MALT
1 Tipo nico de epitelio para recepcin de antgenos Arquitectura caracterstica. APCs (clulas dendrticas) reas de clulas B con centros germinales con IgA predominante

GALT
Cada placa de Peyers contiene una regin cpula que esta posicionada debajo del epitelio asociado a folculo (FAE). Clulas T y B, macrfagos y CD.

FAE

GALT
Clulas membranosas (M) Igual cant. T CD19/CD20 B Menos MO CD68 75% Th
Fagocitosis Pinocitosis

T T B

B B

T B T

Clula M

GALT
El 75% son clulas T cooperadoras. Las clulas B expresan IgA predominantemente. Entre las regiones interfoliculares se encuentran las venulas del endotelio alto (HEV).

GALT

Se ha observado que la presencia de citocinas como: LT,LT,TNF- son crticos para la organognesis de estos tejidos linfticos.

ANTIGENO SOLUBLE ANTIGENO PARTICULADO

ANTIGENO

Clula M
MHC Ib
LTs CD8+

IL10 LT

TGF

CPA

MHC II

Th3 Treg

IgA
TGF-BETA IL-10

Th0

B
Th2
Th1

M
Tolerancia oral

Eo

IgE

RESPUESTA CELULAR

NALT
Acumulacin de tejidos linfoides consta de las amigadas palatinas linguales y nasofaringeas (Anillo Waldeyers )

FAE con Clulas M en las criptas es esencial para formacin de antgenos selectivos. Centros germinales: clulas T y B, clulas plasmticas y APCs Sirve como una fuente de precursores de IgA

Homing
Linfocitos nativos entran en las mucosas o tejidos linfoides desde la sangre a travs de venulas endoteliales (HEV) que consisten en clulas cuboides endoteliales. Adesinas: MAdCAM-1 Placas Peyers PNAd y VCAM-1 ndulos linfoides perifricos.

Induccin de la respuesta Inmune

La respuesta inmune en mucosas esta tipificada por IgA secretoria (S-IgA). El desarrollo de inmunidad a vacunas basadas en protenas, virus, bacterias, alergenos y auto-antgenos requiere de Clulas T CD4, CD8 y las citoquinas producidas por estas CD, MO LB y APCs.

Cambio de Isotipo clulas B

Las citocinas IL4 y TGF ha sido claramente demostrado que inducen en las clulas B IgM al cambio de isotipo a IgE e IgA. TGF (25kd) diversas funciones estimulacin de crecimiento celular y diferenciacin tanto como supresin de la proliferacin de linfocitos.

IgA
Peso molecular 170 000 Da Mg / dl 250-300 Valencia 2 (monomerica) Formula molecular (2L2)n Vida media (das) 6

IgA
S-IgA mucosas difiere de la IgA serica actividad y tamao.

 98% S-IgA es producida en localmente en las mucosas. En secreciones niveles S-IgA (1mes a 2 aos)

 Humanos poseen dos segmentos gen C C1 y C2 que definen las 2 subclases IgA1 y IgA2. IgA1 contiene un set adicional de 13 aminocidos en la regin bisagra.

 IgA1 Mas flexible y susceptible a proteasas IgA especificas producidas por bacterias. Mas abundante (90%) en las mucosas humanas, Intestino y Respiratorio. IgA2 (10%) colon y tracto genitourinario.

 En secreciones la molcula usualmente presenta una forma polimrica, con dos subunidades en asociacin con el componente secretorio (2L2)2.

pIgR
Receptor Ig Polimrico es sintetizado en la superficie de las clulas epiteliales (bronquio, tubulos renales, intestino) Facilita el transporte activo de la S-IgA e IgM pentamrica en las secreciones mucosas. En la Mujer la expresin es influenciada por hormonas sexuales, baja en vagina, ovario y miometrio y alta en las trompas de Falopio y tero. Regulada IFN , TNF , IL1, IL1, y TGF.

Inhibicin mediada por IgA de la adherencia microbiana

La habilidad de aglutinacin de la S-IgA especifica para polisacridos de Haemophilus influenzae es crucial para prevenir su colonizacin. Mediado por mecanismos especificos y no es especificos. Microorganismo S-IgA su superficie - hidrofobica interaccin epitelio mucoso favorece ser atrapada por moco

Neutralizacin virus por S-IgA

S-IgA especifica para hemaglutinina influenza puede interferir en la unin inicial del virus en las clulas objetivo o en la internalizacin o replicacin intracelular del virus Interfiere con la infeccin viral mediante neutralizacin intracelular dentro de las clulas epiteliales.

Acciones antiflamatorias de IgA

S-IgA puede inhibir fagocitosis, actividad bactericida y quimotaxis de PNM Mo IgA puede disminuir la sntesis de TNF y IL6 e incrementar la produccin de IL-1R antagonistas . Limitacin del dao, mediante limitacin de la reaccin inflamatoria resultante de la fijacin del complemento y activacin de fagocitos.

Linfocitos T citotxicos de las Mucosas

Despus de una infeccin enterica o inmunizacin, estimula la diseminacin de CTLs de las placas de Peyers hacia los nodos linfticos mesentricos va drenaje linftico.

Tolerancia
Supresin de sistema inmune. Edad Caracteristicas del antigeno. Antigenos solubles + tolerogenicos Genetica HLA DRB1*8 HLA DQB1*04

Tolerancia
Dosis y frecuencia. Dosis altas: anergia clonal en estado de no respuesta de LT con ausencia proliferacin. Dosis bajas: supresin activa. Flora normal

Conclusiones
Las defensas innatas de sistema inmune de las mucosas incluyen Barreras fsicas, Molculas antibacteriales y inmunidad celular innata.

 El tejido linforeticular asociado a mucosas (MALT) comprende una discreta y difusa coleccin de tejidos linfoides e incluye un tipo nico de epitelio, un nico set de APCs y clulas B que estn cambiando a IgA.

 La S-IgA protege al husped mediante inhibicin de la adherencia microbiana, neutralizacin de virus, enzimas y txicos y tiene una accin antiflamatoria.

BIBLIOGRAFIA
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