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INMUNOLOGIA

Qu es el sistema inmune? - Un sistema de reconocimiento molecular - Mantiene la identidad bioqumica del organismo OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE Distinguir propio-extrao-perdida de lo propio Antgeno Propio: Protenas, polisacridos propios. Antgeno Extrao: - Microorganismos infecciosos Macromolculas extraas, Oncoprotenas mutadas

Respuestas Innatas: - Mecanismos existentes antes de que se desarrolle una infeccin. - Son respuestas muy rpidas - Reaccionan siempre de la misma manera ante diferentes agentes infecciosos - No existe especificidad antignica - Se encargan de ests defensas innatas: las barreras fsicas y qumicas (epitelios y sustancias antimicrobianas), Clulas fagocticas, granulocitos y NK; Sistema del complemento, Protenas de fase aguda y interferones.

Las bacterias activan las respuestas no-especficas muy rpidamente

Respuestas adaptativas: - Respuestas proporcionales y secundarias a la experiencia antignica - Son mecanismos que se desarrollan tras la exposicin a los diferentes agentes infecciosos - Son respuestas de una gran intensidad defensiva. - Son lentas: Necesitan Innatas + Memoria Antignica - Memoria Antignica: Reiterada exposicin antignica genera memoria - Son especficas: Diferencian distintos microorganismos y macromolculas Respuesta Primaria
Se desarrolla en 1 - 2 semanas Incluye respuesta celular y de anticuerpos El anticuerpo predominante es de isotipo IgM Los niveles de anticuerpo declinan rpidamente Respuesta Secundaria (memoria) Se desarrolla mucho ms rpido Incluye respuesta celular y de anticuerpos El anticuerpo predominante es de isotipo IgG Los niveles permanecen altos por largos periodos

Ontogenia de linfocitos
Linfocitos son las nicas clulas del cuerpo con una alta diversidad de receptores, capaces de reconocer a una amplia variedad de antgenos Diversidad generada durante el desarrollo Responden frente a los agentes extraos, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia.

Ontogenia de linfocitos
Cul es la razn de la existencia de finos mecanismos de regulacin del desarrollo de los linfocitos? Asegurarse de contar con el repertorio de clulas capaces de reconocer a todos los Ag extraos presentes en la naturaleza Asegurarse que el sistema inmune reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA) Asegurarse que los linfocitos migren hacia la periferia con las herramientas bsicas para enfrentarse a los Ag extraos

Ontogenia de linfocitos
Cul es la razn de la existencia de mecanismos finos de regulacin del desarrollo de los linfocitos? Asegurarse que el receptor antignico (BCR, TCR) sean tiles (seleccin positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (seleccin negativa) Asegurarse que los linfocitos puedan comunicarse con las clulas accesorias (aquellos que no lo hacen sufren muerte por negligencia).

Ontogenia de linfocitos
Elementos que participan Clula progenitora pluripotencial Mediadores solubles Interaccin entre las clulas linfoides con elementos del microambiente.

Ontogenia de los linfocitos


Clulas hematopoyticas(HSC): Se alojan en la mdula sea Fenotipicamente son reconocidas por expresar CD34 Actividad de la telomerasa y autorenovacin

Ontogenia de los linfocitos


Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursor El primer evento es ubicarse en estadio precursor linfoide comn (CLP), dar origen a: T, B, NK y clulas dendrticas de origen linfoide (plasmocitoides) Destinados a originar clulas B permanecen en la MO Destinados a madurar como clulas T egresan de la MO y se ubican en el timo IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK

Ontogenia de los linfocitos


El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos bsicos: Migracin y proliferacin Diferenciacin: adquisicin de fenotipos maduros Seleccin del repertorio: clulas especficas a los antgenos (Ag) extraos y restringidas por las molculas de histocompatibilidad (MHC)

Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia: Generacin del receptor antignico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)

Ontogenia de linfocitos B
Su desarrollo se inicia en el hgado fetal 8va9nasemana y luego contina en la mdula sea. El repertorio de clulas se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR). Estn sujetos a mecanismos de seleccin positiva y negativa.

Ontogenia de Linfocitos B

Ontogenia de linfocitos B

Ontogenia de linfocitos B:

Cadena Pesada y Rearreglo VDJ

Loop de DNA durante el rearreglo de genes

Cadena Liviana
Dos loci separados kappa () y lambda () en 2 cromosomas diferentes Expresan cadenas livianas kappa y lambda Tienen segmentos gnicos V y J (no segmentos D) Si el rearreglo de la cadena pesada es exitoso, ocurre el rearreglo de cadena kappa () Si el rearreglo de kappa es exitoso, la clula B expresa IgM con cadenas livianas kappa () Si el rearreglo de kappa no es exitoso, el gen lambda se rearregla Si el rearreglo de lambda es exitoso, la clula B expresa IgM con cadenas livianas lambda ()

REARREGLOS DE GENES kAPPA

Coexpresin de IgM e IgD Splicing Alternativo

Mecanismos de Diversidad
Cada individuo puede producir clulas B y T con 1015 a 1018 diferentes especificidades. Tenemos anticuerpos y receptores LT (TCR) que reaccionan prcticamente con cualquier compuesto incluyendo aquellos que son sintticos y que nunca existiran en la naturaleza. La mayora de esta diversidad es generada durante el rearreglo V(D)J, lo cual ocurre previo a la exposicin a antgeno. La diversidad de clulas By T producidas se llama REPERTORIO. De este repertorio, una fraccin pequea (<5%) responder contra un determinado antgeno.

Mecanismos de Diversidad de Anticuerpos


Disponibilidad de mltiples segmentos gnicos V. Diversidad combinatorial: diferentes combinaciones VDJ y VJ Agrupacin de cadenas pesadas con 2 tipos de cadenas livianas. Exclusin allica Hipermutaciones somticas

Hipermutaciones Somticas
Mutaciones en regiones variables de cadenas pesadas y livianas ~10,000 veces ms frecuentes que lo basal despus de la activacin de la clula B. Ocurre despus de la estimulacin antignica. Genera la maduracin de afinidad: selecin de mutantes que poseen una afinidad por el antgeno en respuestas secundarias.

Switch Isotpico
Definicin : Cambio en el isotipo de cadena pesada por una determinada clulas B. clulas B naive slo expresan IgM e IgD. Switch isotpico es estimulado por la exposicin a Ag + citoquinas producidas por linfocitos T. Especificidad por la unin a antgeno no cambia.

Mecanismo de delecin de DNA en regin constante

Estados del Desarrollo de Linfocitos B

Ontogenia de Linfocitos T

Ontogenia de Linfocitos T

Ontogenia de Linfocitos T

Microambiente tmico
CORTEZA CLULAS EPIT CORTICALES

REGIN CORTICOMEDULAR

CLULAS EPIT MEDULARE CLULAS DENDRTICAS

MDULA

Reordenamiento de los genes que codifican para la cadena Dos alelos: el reordenamiento exitoso de uno de ellos inhibe el reordenamiento del otro: EXCLUSINALLICA

Ontogenia de Linfocitos T
preTCR:
Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCR Favorece reordenamiento de la cadena Proliferacin y da paso a timocitos Doble Positivos (co-expresin de CD4 y CD8)preTCR:

Ontogenia de linfocitos
Mecanismos involucrados en la generacin de la diversidad Familias de genes V, D y J Combinaciones entre las cadenas y (en el caso de linfocitos T) o pesadas y livianas (en el caso de linfocitos B)

DN
V D J C

DN

Configuracin germinal

DJ

V DJ

DN
fusin D-J fusin V-DJ

*Regin C en splicing con fusin VDJ y cadena producida en citoplasma *No TCR en la membrana

Rearreglo cadena alfa TCR

V
Germline TcR

V-J rearranged TcR 1 transcript Spliced TcR mRNA

Seleccin positiva y negativa


Seleccin positiva (rescate de la apoptosis): TCR tenga baja afinidad por los Agpropios Clulas epiteliales tmicas Seleccin negativa: TCR con alta afinidad por el Agpropio o incapaz de interactuar con MHC (I y II) Corteza profunda, unin crtico-medular y mdula Clulas interdigitantes

Ontogenia de linfocitos T
Durante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones: Reordenamiento del TCR Escoger entre TCR o TCR Seleccin positiva y negativa Escoger entre CD4 o CD8