Inflamao crnica no desenvolvimento da DP

McGeer 1985
Microglia expressaram o marcador de clulas imunes ativadas MHC- II

Ouchi 2005
Ativao de microglia no mesencfalo, tronco cerebral , estriado , e neocrtex

Danos no circuito nigrostriatal dopaminrgico uma caracterstica da DP, mas ainda no est claro se a inflamao desempenha um papel na progresso da doena

Inflamao crnica no desenvolvimento da DP

Genes polimrficos que codificam para a molcula imune fator de necrose tumoral alfa (TNF-), a interleucina 1 (IL-1) , e antgenos leucocitrios humanos (HLA) esto associados a um maior risco de desenvolver PD AINEs esto associados a menor risco

Infeces por alguns vrus/bactrias ou a exposio a parece modificar o risco de doena para a DP mais tarde na vida

Objetivo: Demonstrar o aparecimento e progresso da inflamao

microglial que precede a leso sinptica nigrostriatal em um modelo gentico de Doena de Parkinson

Papel da Microglia na doena de Parkinnson

Micrglia so clulas imune residentes do sistemas nervoso central. no crebro saudvel, a micrglia encontra-se em estado de repouso e apresenta uma morfologia ramificada. leses neuronais molculas imunogenicas Morfologia amebide

Papel da Microglia na doena de Parkinnson

Estados de ativao da microglia

M1 M2

Via Clssica (morte celular) Via alternativa (Reparo)

Espcies reativas de Oxignio e Nitrogenio; Citocinas prinflamtorias (TNFa , IL-6, IFNY) Regulao da baixa produo de fatores txicos, maior produo de citocinas antinflamatorias (IL-10), fatores de crescimento.

Papel da Microglia na doena de Parkinnson

segundo (Mogi et. al), estudos pos-morte de pacientes com doena de parkinson, demostraram nveis elevados de TNFa, IL-6, IL-1B, no estriado; e TNFa e xido ntrico na substancia Nigra. Danos oxidativos experimentos in-vitro, demonstram que no ausncia de micrglia, nem lipopolisacarideos nem alfa-sinuclena, so diretamente txicos aos neuronios.

Modelos animais na induo do Parkinsonismo por neurotoxinas (mimetizar os deficits motores)

6-OHDA (6-hidroxidopamina): Mata seletivamente os neurnios dopaminrgicos do SN Reproduz os sintomas comportamentais resultantes degenerao dos gnglios basais do circuito motor

da

MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) Causa severas e seletivas perdas dos neurnios dopaminrgicos no SN Causa bradicinesia em humanos, primatas e camundongos Outras toxinas ambientais: retenone e paraquat: Levam neurodegenerao dopaminrgica do SN

Modelos animais na induo do Parkinsonismo por neurotoxinas (mimetizar os deficits motores)

A ativao do SN microglial visto dentro de 24 horas aps a administrao de MPTP
Precede a morte neuronal dopaminrgica em MPTP, 6-OHDA, paraquat e rotenone O bloqueio da ativao da microglia resgata os neurnios dopaminrgicos, embora no seja claro se a morte neuronal previnida ou retardada A neuroinflamao possivelmente potencializa leses agudas em neurnios dopaminrgicos nos modelos em que no h sobreexpresso de a-sinuclena

 sinuclena
Codifica uma protena que altamente enriquecida nos terminais prsinpticos e regula exocitose de vescula e manuteno da sinapse

Polimorfismos no promotor do gene -sinuclena so fatores de risco para o desenvolvimento de PD

Modelos de superexpresso em camundongos

Camundongos da linhagem 61 foram desenvolvidos para melhor modelo da etiologia da PD espordica

Apresentaram superexpresso depois de 10 dias neonatal

No apresentaram morte do neurnio motor da medula espinhal

Papel da ativao microglial na degenerao do estriado negro na linhagem 61 de ratos

-

Estriado: estrutura dos gnglios da base do SNC.

nigrostriatal: refere-se aos prolongamentos de neurnios da substncia negra que

vo at o estriado.

Diminuio nas microglias ramificadas e aumento das microglias ameboides no incio do estriado e substncia negra.

mRnA e TNF- elevados.

Ativao microglial progresso temporal e espacial.

Relao da dopamina com dficits motores. Dficit motor acompanhado de hiperatividade

aumentados nveis de dopamina extracelular no estriado.

Papel da ativao microglial na degenerao do estriado negro na linhagem 61 de ratos

Desequilbrio da dopamina dano no terminal nigrostriatal. Tirosina hidroxilase: quando ativada promove a produo da dopamina pela converso do aminocido tirosina em L-DOPA. Essa linhagem de ratos no mostrou significante perda de TH at 14 meses de idade, quando se manifesta o deficit motor L-DOPA responsvel. Isso sugere que a apario em estgios bem iniciais e a devagar progresso da inflamao microglial pode levar a disfunes sinpticas tardias e eventuais perdas

de projees axonais dopaminrgicas.

A degenerao de terminais sinpticos foram hipotetizadas como um evento inicial levando a uma subsequente degenerao do corpo celular em vrias doenas neurodegenerativas como doena de Parkinson e Alzheimer.

Papel do sistema imune adaptativo na degenerao do estriado negro na linhagem 61 de ratos

Resposta inflamatria sistmica mediada pelo sistema imune adaptativo progresso da Doena de Parkinson.

Doentes com mal de Parkinson tem concentraes plasmticas altas de TNF- , IL-6 e IFN- . LRRK2 identificado em clulas no sangue perifrico. Estudos em modelos animais parkinsonianos sugerem que clulas T CD4+ suprimem inflamao microglial e previne a neurodegenerao dopaminrgica efeito benfico da resposta imune adaptativa.

Inflamao e progresso espao-temporal da patologia de a-sinuclena na doena de Parkinson

Anlises de 110 amostras de tecido cerebral post-mortem: - 49 pacientes diagnosticados com sintomas de DP espordica - 61 pessoas saudveis com patologia incidental de corpos de Lewy
Corpos de Lewy foram encontrados mais comumente: - Ncleo Motor Dorsal do Vago (DMV) e Ncleo Olfativo Anterior (fases I e II) - Substncia negra e prosencfalo basal (fases III e IV) - reas de associao sensorial e reas pr-motoras do neocrtex (fases V e VI)

Inflamao e progresso espao-temporal da patologia de a-sinuclena na doena de Parkinson

Hiptese: a patologia de a-sinuclena se espalha de forma esterotipada a partir do SNE e Bulbo Olfatrio, subindo atravs do tronco cerebral, e finalmente atingindo reas primrias sensoriais e motoras do neocrtex ao longo de um perodo de muitas dcadas. A presena de corpos de Lewy nas vrias estruturas cerebrais pode ser um precursor do desenvolvimento da DP, porm a extenso da patologia de Lewy no prev Parkinsonismo e no se correlacionou severidade ou durao da doena desde o diagnstico clnico.

Inflamao e progresso espao-temporal da patologia de a-sinuclena na doena de Parkinson

Mecanismos propostos para a patologia de a-sinuclena intraneural: Transinapses Prion neurnio para neurnio No se sabe se a inflamao afeta a taxa de propagao da a-sinuclena ao longo do tempo. Os corpos de Lewy exibiram proteinase K intraneuronal resistente aos agregados de a-sinuclena, que no so vistos no crtex cerebral, exceto quando envolvido nas fases avanadas de DP humano.b

Inflamao e progresso espao-temporal da patologia de a-sinuclena na doena de Parkinson

Num modelo de rato de Parkinsonismo intranasal, a ativao microglial crnica foi induzida pela infeco aguda de HSN1 e propagao paralela de agregados de a-sinuclena. Administrao crnica intragstrica de doses subliminares de retenona em ratos levou a deposies progressivas de a-sinuclena no SNE, DMV e subsequentemente no SN. Microglia ativada foi detectada no DMV simultaneamente com a acumulao de a-sinuclena, sugerindo que a inflamao pode ser envolvida na propagao da patalogia de a-sinuclena do SNE para o SNC nesse modelo. A colorao de a-sinuclena do SNE relacionada ao aumento da permeabilidade intestinal na PD, possivelmente refletindo efeitos da ativao de macrfagos entricos na promoo da agregao de a-sinuclena no SNE e viceversa.

Ligao entre os sintomas no-motores, doena de corpos de Lewy, e inflamao

Recentemente, ateno tem-se centrado no desenvolvimento pr-clnico da DP, caracterizada pela presena de sintomas (SMN) no-motores, incluindo o desenvolvimento precoce de hiposmia, alteraes gastrintestinais, e distrbios do sono. Atualmente a causa destes sintomas desconhecida, embora alguns relatos sugerem que eles podem correlacionar pelo menos parcialmente com a expanso espao-temporal da doena de -sinuclena. (Dickson et al., 2009;
Ferrer et al., 2011).

-sinuclena insolvel encontrada em todo o crebro da Linha 61 camundongos fosforilada na serina-129 (Chesselet et al., 2012), semelhante a maioria das -sinuclena encontrada em corpos de Lewy de seres humanos.

Ligao entre os sintomas no-motores, doena de corpos de Lewy, e inflamao

A fosforilao de S-129 promove agregao pr-sinptico e toxicidade neuronal de -sinuclena , sugerindo que a doena de corpos de Lewy em humanos, com -sinuclena semelhante na Linha 61 ratos pode conduzir a progresso de sintomas no motores, ocasionando danos nos circuitos neuronais. Os ncleos da rafe serotoninrgicos, que esto envolvidos em episdios de depresso e ansiedade, desenvolveram corpos de Lewy em estgio II do sistema de Braak ,antes do sistema nervoso ser afetado. (Braak et al., 2003a,b) Isto pode explicar os transtornos depressivos e de ansiedade que precedem o desenvolvimento de Doena de Parkinson em humanos (Savica
et al., 2010).

Ligao entre os sintomas no-motores, doena de corpos de Lewy, e inflamao

O locus noradrenrgico coeruleus, importante para a regulao do ciclo sono-viglia, tambm exibe Corpos de Lewy em Braak Fase II (Braak et al., 2003), o que poderia explicar a ocorrncia de distrbios do sono em casos de Doena de Parkinson prodromal (Savica et al.,2010). Alm disso, a P-S129--sinuclena positiva em Corpos de Lewy foi observada no sistema nervoso entrico de pacientes com doena de Parkinson em Braak Estgio I (Praia et al., 2010), o que sugere uma ligao com disfuno gastrointestinal que comum na DP prodrmica e associada um risco aumentado para o desenvolvimento de DP (Abbott et al., 2001)

Ligao entre os sintomas no-motores, doena de corpos de Lewy, e inflamao

Watson et al . sugere que as respostas inflamatrias no sistema nervoso central , e mais relevante para fins de diagnstico , respostas inflamatrias no ambiente sistmico, podem ser potenciais biomarcadores para prodromal PD .
Alm disso, uma avaliao cuidadosa dos sintomas e sinais de sintomas nao motores , incluindo hiposmia , depresso, ansiedade , constipao e de comportamento do sono REM em desordem podem ser usados para aumentar a confiana de diagnstico (Postuma et ai . , 2012).