Farmakokinetika Klinik

INDAH FITRI DAMAYANTI, APT

FARMAKOLOGI

Farmakokinetika

Farmakodinamika

What the drug does to the body

Absorption Distribution Metabolism Excretion

What drugs do to the body

Interaksi obat reseptor Mekanisme aksi Efek samping Efek toksik dll

Kenapa Farmakokinetika Klinik

Setelah obat ditentukan,

Berapa banyak?

Timbulnya intensitas efek obat (terapetik & toksik) umumnya tergantung dosis Respon terapetik akan menurun setelah selang waktu tertentu

Berapa sering?

Berapa lama?

Agar tercapai keseimbangan antara keberhasilan dengan risiko pengobatan (toksisitas, efek samping, ekonomis)
3

Kenapa Farmakokinetika Klinik

Sebelumnya, ke-3 pertanyaan itu dijawab secara empiris, trial and error Banyak pertanyaan tak terjawab:

Mengapa fenobarbital dapat diberikan sekali sehari? Mengapa morfin lebih efektif secara i.m?

Definisi Farmakokinetika

Suatu ilmu yang mempelajari kuantitas obat dalam tubuh sehubungan dengan waktu, mempelajari bagaimana proses absorpsi, distribusi metabolisme dan ekskresi terjadi, berdasarkan kadar obat yang terukur dalam cairan tubuh vs. waktu setelah pemberian Mencari dosis optimal, berdasarkan kadar obat yang terukur dalam darah Farmakokinetika Klinik:

Penerapan farmakokinetika dalam pengobatan pasien 5

The fate of drug in the body

Jar. Peny. Jar. Efektor

D
D D

Pulmo
Jar. perifer Metabolisme Hepar Metabolisme Ginjal Met. & Eks.

M
D& M Faeces

D+P

(Mustofa,2004)

D&M

Profil farmakokinetika setelah pemberian obat dosis tunggal (1 kali pemberian)

Cmax

Kadar obat dalam darah

Kel dan t
AUC ka

Tmax

Tlag

Waktu (jam)

Tetapan kecepatan absorpsi (Ka)

Kecepatan absorpsi: masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik dari absorpsi (saluran cerna oral, jaringan ototim) Jika ada hambatan proses absorpsi, Ka lebih kecil Parameter lain: Tlag (lag-time)

Tenggang waktu antara saat pemberian obat dengan munculnya kadar obat di sirkulasi sistemik (darah/serum/plasma)
8

Waktu mencapai kadar puncak (Tmax)

Menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai puncak Juga merupakan salah satu parameter kecepatan absorpsi Satuan : jam

Kadar puncak (Cmax)

Kadar tertinggi yang terukur dalam darah/serum/plasma Menggambarkan derajad absorpsi Sebagai tolok ukur, apakah dosis yang diberikan cenderung memberikan efek toksik atau tidak Dosis aman: Cmax tidak melebihi kadar toksik minimal

10

Tetapan kecepatan eliminasi

Menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah proses kinetik mencapai keseimbangan Menggambarkan proses eliminasi Ingat bahwa, mungkin proses absorpsi dan distribusi masih berlangsung Nilai ini lalu diterjemahkan dalam parameter lain, yaitu T1/2

11

Waktu paro eliminasi (T1/2)

Waktu yang diperlukan agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi separonya T1/2 = 0,693/Kel Digunakan untuk memperkirakan berbagai kondisi kinetik,

Kapan obat akan habis dari tubuh Kapan sebaiknya dilakukan pemberian ulang (interval pemberian, frekuensi pemberian) Kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai steady state pada pemberian berulang
12

Area Under Curve (AUC)

Luas daerah di bawah kurva kadar obat dalam sirkulasi sistemik vs.waktu

Menggambarkan derajad absorpsi, berapa banyak obat diabsorpsi dari sejumlah dosis yang diberikan Menunjukkan lama (durasi) dan intensitas keberadaan obat dalam tubuh

Dapat dihitung pada berbagai periode pengamatan, misal: AUC0-12, AUC0-24, AUC0-
13

Area Under Curve (AUC)

Durasi : lamanya kadar obat berada di atas kadar efektif minimal Intensitas : tingginya kadar obat terhadap kadar efektif minimal

14

KLIRENS

Parameter eliminasi (Kel dan T1/2) merupakan gambaran dari proses klirens Definisi klirens: kemampuan tubuh untuk membersihkan darah dari obat yang termuat dalam tubuh (Vd) per satuan waktu

CL = Vd x Kel

15

Pembagian KLIRENS

Klirens hepar Klirens ginjal Klirens lain-lain CL(tubuh total) = CLhepar + CLginjal + CLlain-lain

16

Oral administration multiple dose

A
Plasma concentration Cp

Cmax
Cav Cmin

Time t

17

Farmakokinetika dosis berulang

Efek obat akan menurun/hilang selang beberapa waktu, tergantung laju eliminasi tubuh (T1/2) Steady state : tidak naiknya lagi kadarkadar obat dalam tubuh setelah pemberian dosis ke sekian Waktu mencapai steady state bervariasi, sekitar dosis ke 5-10
18

Farmakokinetika dosis berulang

Kadar steady state HARUS SELALU berada dalam lingkup terapi Makin sering terlupa minum obat, makin lama keadaan tunak tercapai

19

Parameter Farmakokinetika dosis berulang

Cmin= kadar terendah yang terukur dalam suatu interval pemberian, dosis obat sesaat sebelum pemberian dosis berikutnya Cmax = kadar tertinggi setelah pemberian obat % fluktuasi = tingginya fluktuasi (lonjakan kadar tertinggi terhadap kadar terendah) = Cmax Cmin x 100% Cmin
20

Farmakokinetik dosis berulang

A
Plasma concentration Cp

Cmax
Cav Cmin

Time t

21

PUSTAKA

Buku ajar Farmakologi Klinik dan Farmakoterapi, UGM

22

Pemberian obat per infus (loading dose)

Distribution Vd

AUC

Plasma concentration Cp

Elimination Cl t kel

Time t

Plasma concentration Cp

Pemberian obat perinfus: (Continous infusion)

Loading Dose (DL) Intravena DL = Css, maks x Vd Cs
s

Oral

DL = Css, maks x Vd/F

= DM/1-e-ke T
Time t

Css = Rinf/Cl = Rinf/ke Vd = Rinf/Vd x 1,44 x t1/2

Parameter farmakokinetik obat model 1 kompartemen terbuka

Parameter Keterangan
. Tetapan kecepatan absorpsi . Luas daerah di bawah kurva . Jumlah obat aktif yg masuk sirkulasi sistemik . Fraksi obat yang diabsorpsi

1. Ka 2. AUC
3. fa

4. Tmaks 5. Cmaks 6. Vd
7. Cl

. Waktu mencapai kadar puncak

. Kadar puncak obat dalam plasma . Volume distribusi . Volume penyebaran obat dalam tubuh dg kadar plasma/serum . Kliren . Volume plasma yg dibersihkan dari obat per satuan waktu . Tetapan kecepatan eliminasi

Perhitungan parameter farmakokinetik

Kinetika Parameter Perhitungan Intravena Oral residual trapezoid trapezoid AUCor/AUCiv D fa/Cp observasi observasi D/Cp D/AUC0-inf Satuan

Absorpsi

1. Ka 2. AUC 3. fa
4. Tmaks 5. Cmaks

menit-1 mg ml-1 menit menit mg ml-1

Distribusi Eliminasi

6. Vd 7. Cl

ml D fa /AUC0-inf ml menit-1

8. Kel
9. t1/2

regresi log linier 0,693/Kel

regresi log linier 0,693/Kel

menit-1
menit

Parameter farmakokinetika beberapa obat

Drug
Acetaminophen Amoxicillin Ampicillin Aspirin Atenolol

Oral availability (%)

88 15 93 10 62 17 68 3 56 36

Bound in plasma (%)

0-15 18 18 2 49 <5

Cl (ml/mnt)
350 100 370 90 270 50 650 80 97

Vd (L)
67 8 29 13 20 5 11 2 39 20

T1/2 (hr)
2.0 0.4 1.0 0.1 1.3 0.2 0.25 0.3 6.3 1.8

Captopril
Carbamazepin Chloramphenicol Chlordiazepozide Chloroquine Chlorpropamide Cimetidin Cyclosporin

65
> 70 75-90 100 89 16 > 90 62 6 34 11

30
74 3 53 5 96.5 1.8 61 9 87 19 96

890 210
89 37 170 14 38 34 750 120 2.1 0.4 540 130 650 70

49 6
98 26 66 4 21 2 13,000 6.8 0.8 70 14 250 190

1.9 0.5
15 5 2.7 0.8 10 3 8.9 days 33 6 1.9 0.3 16 8

Application of pharmacokinetics
Optimizing dosage regimens Estimation of bioavailability Clinical Therapeutic Drug Monitoring Determination of route of administration Selecting/choosing dosage form Relating pharmacological respons to drug concentration in the body Diagnosis of disease Determining sites of metabolism aid in elucidating drug interaction Aid in determining the cause of toxicity of drug Aid in determining how to reduce or avoid toxicity Derivation of possible quantative structural dependence of pharmacokinetic parameters
28

The various phases of drug action

I. Pharmaceutical phase

Dose

Disintegration of dosage form Dissolution of active substance

(Pharmaceutical availability) Drug available for absorption

II. Pharmacokinetics phase

Object
Result

Absorption, distribution, metabolisme, excretion

(Biologival availability) Drug available for action

III. Pharmacodynamic phase

Advantage Drug-receptor interaction

Effect
29

An alternative approach to the design of a dosage regimen

Pharmacokinetis
Dosage regimen

Pharmacodynamics

Plasma Concentration

Site of action

Effects

30

Between certain limits of concentration lies a region associated with therapeutic success, the therapeutic window

Unacceptable Toxicity Drug Concen tration in Site of action

Optimal Therapy

Therapeutic Window

In effective

31

Representative Drugs and the Ranges of Their Plasma Concentration Usually Associated with Succesful Therapy Drug Acetazolamid Digitoxin Digoxin Gentamicin Lidocaine Lithium Nortriptyline Phenobarbital Pheytoin Procainamide Propranolol Quinidin Theophylline Warfarin Desease Glaucoma Congestive heart failure Congestive heart failure Gram-negative infection Ventricular arrhytmia Depression Endogenous depression Epilepsy Epilepsy/Vent. arrhytmias Ventricular arrhytmias Angina Cardiac arrhytmias Asthma Thromboembolic disease Conc. Range (g/ml) 10-30 0,01-0,02 0,0006-0,002 1-10 1,2-5,6 0,04-1,4 mEq/l 0,05-0,14 10-25 10-20 4-8 0,01-0,1 3-6 6-20 1-4

32

Data lab penderita yg diberi digoxin

Golongan penderita

Variabel
BB (kg) Cl Kr (ml/mnt) Dose (mg/h) Kadar (ng/ml) Dose (ng/kg)

Sub Ter. 72,7 62,4 0,234 0,95 0,003

Ter. 65,3 60,9 0,260 1,49 0,004

Sub. Toks. 64,0 47,2 0,292 2,53 0,005

Toks. 60,7 41,5 0,316 3,32 0,005

33

Hubungan kadar fenitoin dg SE

Side effect Gangguan mental Ataksia Nystagmus Kadar (/ml) 40-60 30-40 20-30

Kadar terapeutik 10-20 (/ml)

34

Jumlah serangan & kadar fenitoin

Serangan 0 1 2 3-5 >5 Pasien 84 19 23 11 11 Dosis mg/kg/h 5,0 5,7 4,8 4,4 6,4 Kadar (/ml) 13,4 8,8 7,3 4,5 6,2
35

Bioavailability
Difinition :
the fraction of unchanged drug reaching the systemic circulation following administration by any route. for an intravenous dose of the drug, bioavailability is equal to unity. for a drug administered orally, bioavailability may be less than unity for several reasons : uncompletely absorbed due to first pass effect metabolism undergo enterohepatic cycling with incomplete reabsorption following elimination in the bile.

Kind of Bioavailability
Absolute bioavailability : AUC antara pemberian oral dan IV Relative bioavailability : AUC antara formulasi yg berbeda pada pemberian oral
36

Absolute bioavailability
Factors influenced first pass effect metabolism

Intravena

Plasma concentration Cp

Oral

uncompletely reabsorption Calculation F = AUCiv/AUCoral

Time t
37

Traditionally

Effect produced Alternative test

Monitoring Drug Therapy

Target concentration

Range concentration

38

Manfaat dilakukan TDM

Pemilihan obat secara tepat Merancang aturan dosis Menilai respons penderita Menentukan perlunya pengukuran obat Melakukan penilaian kinetika obat Menyesuaikan aturan dosis Memantau kadar obat dalam serum Menganjurkan persyaratan khusus
39

Obat yang perlu dilakukan TDM

Obat dg lingkup terapi sempit digoxin, teofilin dan aminoglikosida Obat dg kecenderungan terjadinya akumulasi fenobarbital, fenitoin, karbamazepin Obat dg variasi kinetika yang besar Obat dg efek serius pada kadar toksik Obat yang efek farmakologinya sulit terukur Untuk tujuan khusus
40