FARMACODINAMIA y MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS

21 DE AGOSTO ,2013

DR ALDO LOPEZ TICONA

FARMACODINAMIA
Estudia:

Efectos bioqumicos. Efectos fisiolgicos. Mecanismo de accin de las drogas.

 Los RECEPTORES FARMACOLGICOS son: las molculas con que los frmacos son capaces de interactuar selectivamente, generndose como consecuencia de ello una modificacin en la funcin celular

FISIOLOGICO

Ejemplo
AMLODIPINO Primer cambio bioqumico : bloqueo del canal de Ca, o sea no se puede ver Segundo cambio: Hay una reduccin de Ca intracelular Consecuencia : Relajacin del musculo liso: vasodilatacin

Disminucin de la presin arterial

Esta disminucin de la presin arterial la podemos medir Solamente el primer cambio:ACCION DE AL DROGA Y todo lo dems : EFECTO.

 ACCION Y EFECTO: NO SON SINONIMOS Accin es el primer cambio generalmente bioqumico que la droga produce en un grupo celular y es no observable Y todos los dems cambios inicialmente bioqumicos y luego fisiolgicos y que muchas veces podemos medir u observar se llama efecto de la droga.

MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS

La droga se une a una parte de la clula Esa parte de la clula en la mayora ,est ubicada en la membrana celular, pero puede estar ubicada en el citoplasma o en el ncleo

Receptor de la droga

 Los receptores en la gran mayora de casos son protenas que pueden ser enzimas, canales inicos especficos, en otros casos incluso protenas de sostn, bombas inicas. La droga se va unir al receptor para producir primero una accin y eso desencadena un efecto.

Las drogas no tienen receptores especficos para cada droga, sino que las drogas utilizan receptores para un compuesto endgeno.

Estos receptores son para hormonas, para autacoides, para neurotransmisores endgenos

Las drogas utilizan receptores fisiolgicos

 Afinidad de una droga: capacidad de unirse o ligarse al receptor, tiene propiedades que le permiten ligarse a ese receptor

Eficacia de la droga: es decir cuando la droga se liga al receptor le provoca un cambio o modificacin bioqumico al receptor

 Las drogas agonistas claramente tienen una accin y posteriormente un efecto igual al de las sustancias endgena o agonistas fisiolgicos Los antagonistas tienen una accin y posteriormente un efecto opuesto a los que debera producir la sustancia endgena que se debera ligar a ese receptor

 Cuando la droga antagonista usa el recetor, este receptor ya no puede ser utilizado por la sustancia endgena que es el agonista normal o natural de ese receptor y entonces tendremos un efecto opuesto que lo que el agonista fisiolgico debera de producir

O sea tiene efecto derivado de la anulacin de la accin del ligando endgeno

 Ligando
es un trmino que se utiliza para designar a la sustancia que normalmente se unen a un determinado receptor

Ejemplo
Adrenalina(ligando)
es un sustancia endgena, acta sobre un receptor 1 en el corazn(normalmente) y produce aumento en la frecuencia cardiaca(taquicardia)

Si nosotros diramos una droga que sobre el receptor 1 tiene afinidad pero no eficacia por ejemplo la droga ATENOLOL Entonces el atenolol ocupa el receptor de la adrenalina, la adrenalina no puede actuar y la frecuencia cardiaca se enlentece (bradicardia)

RECEPTORES DE DROGAS
No existen receptores que sean especficos para drogas
Los receptores para drogas son receptores fisiolgico Los receptores en la gran mayora de caso son protenas que pueden ser:
Enzimas Canales Bombas

Receptores
Protenas Nucleoprotena Acido nucleico Lpido Carbohidrato
Los receptores en la mayor parte de casos estn en la membrana celular, pero no siempre ya que pueden haber receptores citoplasmticos e incluso receptores nucleares

Como creen que debe ser la unin de la droga con el receptor ????

Principales mecanismos o enlaces mediante los cuales al droga se une a un receptor:

Enlace inico: Se
produce un enlace entre la carga positiva de la droga y una carga negativa en el receptor o viceversa. Es un enlace relativamente debil

Enlace dipolar: Se establecen entre zonas relativamente

electropositivas con zonas relativamente electronegativas del receptor o viceversa. Es un enlace relativamente dbil.

 Enlaces de hidrogeno:

en realidad es un tipo de enlace dipolar, solamente que en este caso la zona relativamente electropositiva la da el Hidrogeno y la zona relativamente negativa la da otro compuesto qumico por ejemplo el Oxgeno.

Enlaces covalentes: la droga y el receptor logran

compartir electrones en su ltima orbita. Es un enlace ms fuerte, ms poderoso que los anteriores, es el enlace ms fuertes entre droga y receptor.

 Fuerzas de Vander Waals:

Es un enlace o fuerza relativamente pequeo que se produce cuando los tomos de cierto volumen estn cerca, como una fuerza de gravedad, pero para esto el tomo tiene que tener cierto tamao, peso atmico. Son importantes estas fuerzas con el C,N,O. Son los enlaces ms dbiles que hay entre droga y receptor.

 En un receptor dado existen dos sitios:

Sitio o dominio del ligando:
Es el sitio donde se une la droga, por el cual el frmaco tiene afinidad

Dominio del efector:

Si la droga va producir una modificacin, esta droga va a modificar este otro sitio que se llama dominio del efector. Este cambio en el dominio del efector es enviado como una seal generalmente al interior de la clula y estos cambios son los cambios bioqumicos que va a dar posteriormente el efecto farmacolgico

Solo los agonistas logran modificar el dominio del efector

Los antagonistas no producen ningn cambio bioqumico en el dominio del efector.

 Familias de receptores fisiolgicos

Son estos receptores los que van a ser modificados por las drogas
Familia de receptores para:
hormonas esteroideas(cortisol, testosterona, progesterona, estradiol) Vit D hormonas tiroideas retinoides(Son vit A y sus anlogos)
Esta familia de receptores tiene sus receptores en el citoplasma, cuando la droga se une al receptor citoplasmtico el complejo resultante drogareceptor se internaliza al ncleo de la clula y produce una modificacin en los procesos de transcripcin del DNA.

 Los receptores que forman canales

algunos receptores son canales por ejemplo el receptor nicotnico de la acetilcolina es un canal de Na que se puede ubicar en el musculo esqueltico este canal es por el cual el Na ingresa a la clula para despolarizarse y producir la contraccin muscular. Esta es otra familia de receptores que forma canales. Los canales tambin estn en la membrana.

 Otros receptores : pueden estar en la membrana y que son receptores de membrana para hormonas peptdicas como la insulina

La insulina tiene su receptor en muchas clulas principalmente en clulas hepticas, musculares y del tejido adiposo
Estos receptores son en realidad receptores de transmembrana(atraviesan toda la membrana) Estos receptores tienen generalmente sub unidades y

 El dominio del ligando es la sub unidad (esta externa), el dominio del efector es la sub unidad (esta metida dentro del citoplasma) En la sub unidad hay residuos de tirosina, cuando se activa el receptor lo que ocurre es que estos residuos se autofosforilan o sea ganan fosforo cuando la hormona en este caso la insulina acta sobre el receptor, y esta autofosforilacion luego da una serie de cambios bioqumicos ,produce asi los efectos de la insulina como la disminucin de los niveles sanguneos de glucosa.

 Receptores ligados a protenas G Estos estan entre los receptores ms importantes Estos receptores se llaman as por que digamos entre el receptor y un mensajero que lleva la informacin al interior de la clula hay una protena intermedia que es la protena G Se conforma un sistema receptor-efector

Esto da lugar a la formacin de un segundo mensajero que lleva la informacin al interior de la clula.

 Hay dos clases de protena G: Protena G estimuladora Protena G inhibidora

Algunas drogas hacen actuar a la proteina G estimuladora y en este caso se forma mayor cantidad del segundo mensajero y otras drogas en el mismo receptor hacen actuar a la protena G inhibidora y en este caso se forma menor cantidad del segundo mensajero Ya sea que haya mayor o menor cantidad del segundo mensajero hay una informacin al interior de la clula que finalmente determinan el efecto farmacolgico Se llaman protenas G porque son protenas capaces de fijar la Guanosina trifosfato (GTP).

 REACCION DE DESENSIBILIZACION DEL RECEPTOR: Estimulamos el receptor tanto que se aburre y se internaliza Por ejemplo si a un paciente le estamos dando una droga que estimula permanentemente un receptor, el receptor pude decir ya estoy cansado todos los das me hacen trabajar y a cada rato, se revela y se va al citoplasma o sea se internaliza y quedan pocos receptores en la membrana donde tericamente actuaba la droga y si baja el nmero de receptores el efecto farmacolgico disminuye, por ejemplo esto ocurre con los broncodilatadores que actan sobre su receptor 2 que se internalizan.

 SUPERSENSIBILIZACION DEL RECEPTOR bloqueamos tanto al receptor y el agonista fisiolgico no puede actuar y de pronto acta con gran intensidad Por el contrario si hemos estado bloqueando un receptor permanentemente digamos hemos estado dando ATENOLOL para bloquear el receptor 1 del corazn, y la adrenalina ansiosa de estimular su receptor pero esta no puede porque el receptor est siendo ocupado por el atenolol, un buen da le quitamos el atenolol y la adrenalina le da mucha estimulacin al receptor y le produce al paciente MUCHA TAQUICARDIA , por eso el atenolol se retira poco a poco.

 2dos mensajeros Los receptores ligados a protenas G dan lugar a la formacin de un segundo mensajero que es el que lleva la informacin al interior de la clula.

Vamos a revisar 3 tipos de segundos mensajeros: cAMP, Ca, IP3

 Adenosina monofosfato cclico (cAMP)

Se forma gracias a la intervencin de la enzima ADENILATO CICLASA pero todos le dicen ADENILCICLASA, esta enzima tiene la capacidad de convertir el ATP en cAMP La enzima adenilato ciclasa est sujeta a regulacin Por ejemplo las protenas Gs, o sea los receptores que estimulan a su protena G estimuladora activan a la adenilato ciclasa y al final el resultado es una mayor cantidad de cAMP

Pero si la protena que est ligada al receptor es una Gi ms bien inhibe la adenilato ciclasa y la respuesta es menor cantidad de cAMP .

 El cAMP es a su vez capaz de ser destruido y convertirse en 5 AMP por un grupo de enzimas que en conjunto se llaman fosfodiesterasas
El cAMP que es el segundo mensajero, es el que llega al interior de la clula y por ejemplo puede fosforilar a una serie de protenas como a la fosfolipasa C, proteinkinasa C estas fosforilaciones son las que finalmente determinan el efecto farmacolgico que se quera lograr cuando se estimul al receptor ligado a protena

 Ca inico
Cuando aumenta en una clula puede dar lugar a dos procesos bsicos:
Contraccin tisular y esto es vlido para los 3 tipos de musculo estriado, liso o cardiaco. Provocar secrecin de glndulas exocrinas, o incluso de glndulas endocrinas ,por ejemplo la liberacin de insulina desde el pncreas es mediada por Ca ionico.

 Regulacin del Ca inico

Existe dentro de la clula depsitos de Ca inico como en el RE pero en el musculo esqueltico y cardiaco a este RE se le llama RETICULO Este calcio puede liberarse al citosol o puede volver a sus sitios de depsito en el reticulosarcoplasmico segn el tejido, entonces hay un Ca que esta dentro de la clula. Tambin hay calcio que puede entrar desde el liquido extracelular a traves de los canales de Ca Los factores que determinan que entre mayor o mejor cantidad de calcio son :
simplemente por cambios de voltaje de la clula, por ejemplo cuando la clula se est despolarizando en la fase 0 de la despolarizacin el voltaje de la clula cambia desde -90 mV va subiendo hasta que llega a cero e incluso se hace positivo. El mismo AMP tiene capacidad de actuar sobre canales de Ca y permitir que entre ms calcio a travs de los canales al interior de la clula. Hay sustancias capaces de hacer liberar mayor cantidad de Ca desde los depsitos hacia el citosol como el IP3 y el DAG, estos son compuestos de tipo lipdico.

 IP3 Y DAG
Existen varios lpidos en las membranas celulares los cuales cuando son activados por ciertas enzimas como la fosfolipasa C da lugar a la formacin de IP3 y DAG que son compuestos lipdicos relativamente pequeos El IP3 y DAG pueden actuar sobre los depsitos celulares de calcio y hacerlo liberar, aumentando la cantidad de calcio inico.

TEORIAS DE LA VELOCIDAD DE ACCION O UNION D-R

Teora de la ocupacin de receptores: La teora dice: La intensidad del efecto aumenta a medida que mayor porcentaje de receptores va siendo ocupado por la droga. Cuando se han saturado todos los receptores por ms que incrementemos la dosis de droga al no haber mas receptores ya no hay ms efecto.

Teora de la velocidad de unin y disociacin D-R

Esta teora dice

El efecto farmacolgico se produce cuando la droga se une al receptor, pero si la droga se queda mucho tiempo en el receptor no hay opcin de volver a estimular ese receptor

 Nota: en la prctica es muy probable que ambas teoras tengan algo de razn, ambas teoras se completan. Mientras ms rpido se unan y se desliguen mayor ser el efecto por que el receptor podr ser estimulado ms veces pero tambin mientras mayor nmero de receptores se estimulen el efecto va ser ms intenso

La intensidad del efecto depende:

-Tanto del porcentaje de receptores estimulados -Velocidad de unin y disociacin D-R