Actualizacion Diabetes.

Actualizacin en el tratamiento de la
diabetes.
Diabetes Mellitus: una amenaza mundial (1995 - 2025)
Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 1

Predisposicin Gentica Mecanismo destruccin de las clulas beta
Genes ligados al locus HLA Factores Ambientales Respuesta Inmune a clulas beta normales o alteradas Infeccin Viral y/o Dao directo a clulas beta
Ataque Autoinmune DESTRUCCIN DE CELULAS BETA
Diabetes del Tipo I

Dficit de insulina
Islote
Pncreas
clula alfa produce exceso de glucagn
Exceso de glucagn
clula beta produce menos insulina

Menos insulina
Menos insulina
Hiperglucemia Hgado
Produccin excesiva de glucosa
Msculo y grasa
Resistencia a la insulina (menor captacin de glucosa)
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.

Respuesta de insulina y glucagn a una comida rica en carbohidratos
360 330 300 270 240 110 80
150 120 90 60 30 0 140 130 120 110 100 90 60 0
Glucosa (mg/100 ml)
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabticos (n=11)

Comida
Glucagn (g/ml)
Insulina (U/ml)
Respuesta insulnica retardada/diferida
Glucagn no suprimido
60
120
180
240
Tiempo (minutos)
*Insulina medida en cinco pacientes
Mller WA et al N Engl J Med 1970;283:109115.
Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2

TIPO 1 Prevalencia Edad de inicio Cetosis Anticuerpos circulantes Complicaciones 0. 2-0.4 < 30 comn si frecuentes TIPO 2 2-4 > 40 rara no frecuentes
Produccin de insulina
Tratamiento: dependencia insulina Resistencia a insulina
nula
si no
relativa
No (si a largo plazo) si
Diabetes Mellitus: criterios de control

Objetivo Plasma venoso Glucemia preprandial (mg/dl) Glucemia postprandial (mg/dl) HbA1c (%) Lpidos LDL mg/dl (mmol/l) TG mg/dl (mmol/l) HDL mg/dl (mmol/l Colesterol (mg/dl) <100 (2,6) 150 (1,7) >40 (1,1) <200 90-130 <180 <7
Otros
Tensin arterial mmHg Consumo de tabaco 130/80 NO
La American Diabetes Association recomienda HbA1c 7% La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda HbA1c 6.5%
Sociedad ADA IDF-Europe
HbA1c (%) <7 6,5
Glucemia en ayunas (mg/dL) < 120 108
Glucemia postprandial (mg/dL) Ninguno 135
AACE
6,5
< 108
< 140
ADA= American Diabetes Association;
AACE= American College of Endocrinology

IDF= International Diabetes Federation

37%
Complicaciones microvasculares (nefropata, ceguera)* Amputacin o afeccin severa de vasos perifricos * Muertes relacionadas con DM* IAM*
43%
HbA1c
1%
21%
14%
* p<0.0001 ** p=0.035
12%
Ictus**
Diapositiva cedida por Dra. Codina
Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.

Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Inicio: enero 2001 Prevista finalizacin: junio 2009 Objetivo: efecto de un control intensivo de glucemia y otros factores de riesgo en la tasa de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2.
Blood Pressure Trial

Glycemia Trial A1c < 6.0% 7.0% <= A1c <= 7.9% SBP < 120 SBP < 140 mm Hg 1178 1184 mm Hg 1193 1178
Lipid Trial
Group Group A 1383 1370 B 1374 1391 5128 5123 10,251
2362
4733
2371
2753
2765
5518
6 Febrero 2008: finalizado de manera prematura !!!

Standard Glycemic Control Deaths, n 203 (11/1000/y) Intensive Glycemic Control 257 (14/1000/y)
Chair of the ACCORD steering committee, Dr William Friedewald (Columbia University, New York), commented to heartwire: "The simple and honest answer is that we have done extensive analyses and not identified a cause for the increased mortality. We will now do even more extensive analyses with all of our investigators, who are now unblinded to the results, and prepare a paper with the data and our best impressions of the possible causes."
POSIBLES EXPLICACIONES 1.- una falsa observacin, que habra desaparecido con un seguimiento a largo plazo 2.- efectos adversos de algn frmaco o de alguna combinacin ( papel glitazonas ???)
3.- hecho verdadero: un control intensivo de la glucemia (HbA1c 6%) en pacientes con enfermedad cardiaca sera contraproducente. Dr Buse, Presidente ADA

Standard Glycemic Control
Deaths, n 203 (11/1000/y)
Intensive Glycemic Control

257 (14/1000/y)
La mortalidad en ambos brazos es menor que la observada en diabticos tipo 2 con un elevado riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares (50/1000/y) Intentar normalizar la HbA1c hasta valores iguales o inferiores a 6% puede ser perjudicial Los resultados del estudio SOLO podrian ser aplicados a los pacientes con un perfil similar a aquellos que participan en el estudio: diabetes de ms de 10 aos de evolucin con HbA1c basal de media de 8.2% con enfermedad cardiaca conocida o al menos dos factores de riesgo incluyendo HTA, niveles elevados de colesterol, obesidad o tabaquismo
ltimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)

Diagnstico: en nios y adultos (no incluye embarazadas): - Test de eleccin: glucemia en ayunas. - HbA1c como herramienta diagnostica NO est recomendada Screening prediabetes y DM tipo 2: - Poblacin diana: adultos obesos (IMC 25) asintomticos con al menos 1 factor de riesgo adicional. - Test: glucemia en ayunas o test de tolerancia oral a la glucosa (TOG) 1 administrar 75 g glucosa oral 2 glucemia a t= 2 horas:
< 140 mg/dL normal

140 200 mg/dL intolerancia > 200 mg/dL patolgico
Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.
ltimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)

Prevencin o retraso inicio desarrollo DM: (TOG que indica intolerancia (140 200 mg/dL a las 2 horas)
- Recomendar prdida de peso (5-10%) y prctica de ejercicio (150 minutos de ejercicio moderado /semana). - Considerar inicio Metformina en: a) Pacientes de alto riesgo b) Obesos y < 60 aos HbA1c < 7% Dieta: - Control consumo de raciones diarias de HC
- Limitar el consumo de grasas saturadas ( <7% de las caloras totales)
Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.
ltimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabticos con enfermedad CV (Junio 2007)
Screening - Poblacin diana: pacientes asintomticos con factores de riesgo o historia de enfermedad CV Prevencin o retraso inicio desarrollo DM: - Ejercicio, dieta, prdida de peso, metformina y rosiglitazona han demostrado reducir la progresin de la enfermedad en pacientes con intolerancia a la glucosa DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en diabticos. HbA1c < 6.5% Metformina: frmaco de 1era lnea en pacientes con DM tipo 2 y sobrepeso
Eur Heart J. 2007;28:88-136
ltimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabticos con enfermedad CV (Junio 2007)
Estatinas (siempre que no exista contraindicacin). Candidatos a tratar:
a) diabticos CON enfermedad CV TODOS.

Objetivo: LDL 70 - 77 mg/dL. b) diabticos SIN enfermedad CV si LDL >100 mg /dL. c) diabticos tipo 1 mayores de 40 aos TODOS ( independientemente del nivel de colesterol) d) diabticos tipo 1 de 18-39 aos si coexiste algn otro factor de riesgo Objetivo TA < 130/80 mm Hg.
- Tratamiento HTA debera incluir un IECA

Tratamiento de enfermedad coronaria : aspirina y betabloqueantes. Pacientes diabticos con AC x FA: anticoagular (objetivo INR 2-3)
Eur Heart J. 2007;28:88-136
FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC) para valorar riesgo de padecer DM tipo 2 dentro de 10 aos.
Diabetes Mellitus tipo 1
Diabetes Mellitus tipo 2
Tratamiento farmacolgico de la Diabetes
INSULINA
METFORMINA
SULFONILUREAS
GLITAZONAS
MEGLITINIDAS ALFA GLUCOSIDASAS INCRETINAS
Tratamiento farmacolgico de la Diabetes

Absorcin de HC
Inh. -glucosidasas
Aumento produccin heptica de glucosa

Metformina Glitazonas
Hiperglucemia
Descenso captacin muscular de la glucosa

Glitazonas Metformina
Secrecin inapropiada de insulina
Sulfonilureas Meglitinidas Insulina
INSULINA
Insulinas disponibles
Tipo Aspart Lispro Inicio de accin 10-18 min 15 min Rpida Rpida (regular) NPH NPL (Lispro protamina) Aspart + Aspart protamina 10-30 min 1-2 h 1-2 h 1-4 h 4-8 h 6h 5-6h 14-20h 14-20h Pico mximo 1-3h 60- 90 min Duracin 3-5h 2-5h
Ultrarrpidas
Anlogos
Intermedias
Mezclas
15 min 16-20h
Lispro + NPL
Rapida + NPH Glargina Detemir
15 min
30 min 1-2 h 1-2 h 2-8h Sin pico Sin pico Lentas/prolongadas
14-20h
16-20 h 24-26h 16-20h
Estructura molecula insulina humana y anlogos
Lispro
Lys Pro
Aspart
Asp
Estructura molecula insulina humana y anlogos
Glargine
Gly
Glargine
Arg Arg
Detemir
Lys
Curvas de accin de las insulinas

Anlogos de accin ultrarrpida (insulina aspart, insulina lispro)
2 4 6 8 Horas
Insulina de accin rpida o regular

0 2 4 6 8 Horas
2 4 6 Horas
Insulina de accin intermedia (isofnica)
Anlogos de accin prolongada (insulina glargina, insulina detemir)
Horas
Curvas de accin de las insulinas
Aspart, Lispro
Regular NPH
Insulina retardada Glargina, Detemir
Anlogos de accion rpida

Insulina Lispro e Insulina Aspart
Ventajas respecto de la insulina regular: Efecto hipoglucemiante ms precoz mejor control glucemia postprandial Menor duracin de accin menor incidencia hipoglucemias postprandiales Mayor flexibilidad horarios de administracin: se administran inmediatamente antes de comer, aunque tambin se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente despus de terminar la ingesta, de forma que es ms cmodo para el paciente.
Perfil de seguridad similar al de la insulina rpida/regular.
Mezclas
Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) Insulina Aspart Retardada
Las mezclas de anlogos ultrarrpidos y anlogos retardados (lispro +
NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener tambin menor riesgo de

hipoglucemias que las clsicas mezclas de insulina NPH + insulina rpida, ya que apenas se solapan la accin de la insulina ultrarrpida con la insulina retardada, evitando as un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la
ingesta.
Cifras de HbA1c similares con las mezclas de anlogos que con las mezclas de insulina regular.
Anlogos de accin prolongada

Insulina Glargina e Insulina Detemir
Ventajas anlogos lentos respecto de la insulina NPH - Reduccin de hipoglucemias nocturnas - Mayor comodidad de administracin: dosis nica diaria - No aumento de peso (especialmente con insulina detemir)
Glargina vs Detemir - Mayor experiencia de uso con Glargina - Ambos son ms caros que insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste.
Anlogos de accin prolongada: Glargina

EFICACIA: - Comparada con insulina NPH, la eficacia es similar tanto en el control de la glucemias como de la HbA1c
SEGURIDAD: - Similar a la NPH. Menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una vez al da pero un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al da. NICE Pacientes en tratamiento con NPH que consiguen un buen control metablico con hipoglucemias mnimas o ausentes, no hay razn para cambiar a insulina glargina. Adems su coste es muy superior.
Anlogos de accin prolongada: Detemir

EFICACIA:
- Comparada con insulina NPH, consigue un control glucmico similar (nivel de HBA1c), con menos hipoglucemias, sobre todo nocturnas y una menor ganancia ponderal
SEGURIDAD: - No hay datos de seguridad a largo plazo (> 6 meses) - Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH, aunque mostr un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1 - Mantenimiento o disminucin de peso. Los pacientes tratados con insulina NPH lo tendan a aumentar. El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor de las mejoras tericas que presenta
Anlogos de accin prolongada

DM tipo 1: Utilizar NPH con o sin insulina rpida, con buen control metablico y sin hipoglucemias. INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia de la maana impide alcanzar un buen control de la glucemia durante el da y cuando se utilizan anlogos de accin rpida. INSULINA DETEMIR, slo en pacientes con frecuentes hipoglucemias nocturnas y mal control metablico y problemas de peso
DM tipo 2:
La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a la menor frecuencia de episodios hipoglucmicos.
Anlogos de accin prolongada: Lantus

Sistemas OPTISET y SoloSTAR - SoloStar, aporta 2 novedades: 1.- La cantidad de insulina de cada pluma es de 80 unidades, pudindose ajustar las dosis de 1 en 1 unidad 2.- El mbolo de presin es ms suave y no hay que hacer tanta presin. PERO. No permite dejar marcada la dosis diaria como sucede con el modelo Optiset.
Lantus Optiset
Lantus SoloSTAR
Insulina inhalada: Exubera

Insulina humana recombinante en polvo para inhalacin 1 y 3 mg 3 y 8 UI Insulina de accin rpida para uso prandial DM-1 y DM-2 Contraindicaciones Menores 18 aos Enfermedades respiratorias crnicas Tabaquismo activo
Eficacia, riesgo de hipoglucemia y ganacia de peso similar a anlogos de insulina de accin rpida

Fechas - Aprobacin FDA: 27 Enero 2006 - Disponibilidad Espaa: Junio 2007 - Retirada: 18 Octubre 2007 Motivos: comerciales
Insulinizacin: barreras
Paciente
Mdico
Organizacin sanitaria
Insulina
Paciente
Miedo al pinchazo Insulina = droga Marca al paciente como enfermo
Complejidad del tratamiento

Hipoglucemias Reduce la calidad de vida
Mdico
Inyeccin en vez de frmaco oral Miedo a complicaciones Muchos preparados Tiempo Es un tratamiento especializado
Organizacin sanitaria
Tiempo Enfermera de apoyo Educacin complementaria
Material de autoanlisis adicional

Apoyo familiar y/o social
Insulina
Requiere aprendizaje de la tcnica de inyeccin Material de inyeccin Cuidados de asepsia Almacenaje adecuado Riesgos de mala dosificacin Muchos preparados de insulina 1, 2, 3 inyecciones al da
ANTIDIABETICOS ORALES
ANTIDIABETICOS ORALES
A.- FACILITADORES DE LA SECRECIN DE INSULINA Sulfonilureas Meglitinidas
B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA Biguanidas
Glitazonas
C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA Inhibidores alfa-glucosidasa
SULFONILUREAS
Eficacia : - Ningn ensayo clnico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la mxima dosis efectiva - Reduccin en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl - Reduccin Hb1Ac: 1-1.5 % Seguridad: - Hipoglucemia (ms frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es ms recomendable utilizar gliclazida o glipizida Si insuficiencia renal leve gliquidona Si insuficiencia heptica leve glipizida
SULFONILUREAS
Duracin (h) GLIBENCLAMIDA GLICLACIDA 10-16 6-15 12-24
Dosis inicial (mg/da) 2.5 - 5 80 30
Dosis mxima (mg/da) 15 320 120
GLIPIZIDA
GLIQUIDONA GLIPENTIDA GLIMEPIRIDA
8-24
6-12 6-12 8-24
2.5 - 5
15 - 30 2.5 - 5 1
20
120 20 8
MEGLITINIDAS
Repaglinida y Nateglinida
- Comienzo de accin rpido (30 min) - Corta duracin accin, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)
facilita el horario de las ingestas.
Dosis inicial (mg/da)

REPAGLINIDA NATIGLINIDA
(1)
Dosis mxima (mg/da)

16 360
0,5-1 (1) 30-60
1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabtico, recomendndose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabtico que se suprime
Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado
MEGLITINIDAS
EFICACIA EN MONOTERAPIA: Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de glucemia y HbA1c (reduccin de 0,5-1,5%), con un mejor

control de las glucemias postprandiales. No ha demostrado beneficio en las complicaciones clnicas de la diabetes, por lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucmico con la terapia convencional EN COMBINACIN: Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia
MEGLITINIDAS
EN COMBINACIN:
Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:
Niveles ms bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c Efectos secundarios similares
Nateglinida, no debera recomendarse hasta que la combinacin nateglinida y metformina se compare en un ensayo clnico frente a la combinacin metformina y sulfonilurea, que es la ms evaluada.
BIGUANIDAS
Dosis inicial (mg/da) METFORMINA 850 Dosis mxima (mg/da) 3000
MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial) Disminuye la gluconeognesis heptica Mejora la captacin de glucosa por tejidos perifricos No afecta la secrecin pancretica
No causa hipoglucemia
Mejora el perfil lipdico Disminuye el apetito y el peso corporal
BIGUANIDAS
Efectos de la metformina en individuos obesos con riesgo de Diabetes Tipo 2
Condicin de riesgo Hipertensin Presin arterial Dislipemias LDL TG Obesidad Central Peso ndice cinturacadera Homeostasia glucosa Resistencia insulina Insulina Niveles glucosa
Resistencia a la insulina Progresin DM tipo 2 Complicaciones macrovasculares
GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/da) ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA 4 15 Dosis mxima (mg/da) 8 45
ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia - En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

PIOGLITAZONA:
- Monoterapia - En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina - Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/da) ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA 4 15 Dosis mxima (mg/da) 8 45
EFICACIA:
La disminucin de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clnicos aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y
rosiglitazona es similar al conseguido con los frmacos comparadores metformina y sulfonilureas.
SEGURIDAD:
GLITAZONAS PREVENCIN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES?
No disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevencin secundaria

Incrementa los casos de insuficiencia cardiaca.
Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, sndrome coronario agudo, intervencin endovascular o quirrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputacin por encima del tobillo:
GLITAZONAS
La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y adems incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca. En pacientes con riesgo de ser diabticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algn tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.
Variable combinada: muerte por cualquier causa o diagnstico de diabetes.
GLITAZONAS
SEGURIDAD
RIESGO DE FRACTURAS SEAS en mujeres, procedente del anlisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente.
Estudio ADOPT Estudio PROactive Grupos tratamiento Pioglitazona Placebo de % Fracturas 5,1% 2,5% Grupos tratamiento Rosiglitazona Metformina Glibenclamida % Fracturas 9,3% 5,09% 3,47%
2,47 fracturas por cada 100 mujeres ao tratados con rosiglitazona y 1,9 con pioglitazona
GLITAZONAS
RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA
SEGURIDAD
GLITAZONAS
RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA
SEGURIDAD
May, 2007
GLITAZONAS
GLITAZONAS
Especialidades disponibles de meglitinidas glitazonas (solas y en combinacin)

PRINCIPIO ACTIVO
Repaglinida Nateglinida Pioglitazona Pioglitazona + Metformina Rosiglitazona Rosiglitazona +Metformina
NOMBRE COMERCIAL
NOVONORM, PRANDIN STARLIX ACTOS COMPETACT AVANDIA AVANDAMET
Rosiglitazona + Glimepirida
AVAGLIM
INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
Dosis inicial (mg/da) ACARBOSA MIGLITOL 150 150 Dosis mxima (mg/da) 600 300
EFICACIA:
- Menor que sulfonilureas y metformina: glucemia basal: 25-30 mg/dl

reduccin glucemia postprandial: 40-50 mg/dl HbA1c: 0,5 1% - Posible utilidad clnica en correccin de hiperglucemias posprandiales SEGURIDAD: - Problemas GI (30% de los pacientes tratados) - Elevacin transaminasas cuando se utilizan a dosis mxima.
Limitaciones de los actuales tratamientos
Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Problema Ganancia de peso Efectos adversos GI Hipoglucemia Insuficiencia renal Insuficiencia heptica Insuficiencia cardiaca Evitar (o valorar) Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas Sulfonilureas, meglitinidas, insulina Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok) Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas Glitazonas, biguanidas
Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007
Limitaciones de los actuales tratamientos

Sulfonilureas Hipoglucemia Efectos adversos GI Inh.- gluGlitazonas cosidasas
Insulina Metformina
Acidosis lctica
Aumento de peso Edema transaminasas Contraindicaciones poblacionales Baja tasa respuesta Eficacia monoterapia
Seleccin del frmaco ms adecuado...

Poltica sugerida para la seleccin de un antidiabtico oral Estado glucometablico Hiperglucemia postprandial Frmaco Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de accin corta, meglitinidas, insulina regular o anlogos de insulina
Hiperglucemia en ayunas
Biguanidas, sulfonilureas de accin prolongada, glitazonas, insulina de accin prolongada o anlogos

Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfaglucosidasas
Resistencia a la insulina
Secrecin insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

Iniciar tratamiento con 1 ADO
HbA1c<7%
HbA1c7%
OK
Combinar 2 ADOs
HbA1c<7%
HbA1c7%
OK
Aadir insulina
Combinar 3 ADOs

EASD- ADA DM 2 (2006) HbA1c<7%
CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA
Se pasar al nuevo escaln terapetico si HbA>1c7% durante 6 meses.
OK
+
SULFONILUREA
HbA1c7%
+
GLITAZONA
+
INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL
HbA1C>7%
HbA1C>7%
HbA1c7%
GLITAZONA
INSULINA BASAL Y PRANDIAL + METFORMINA + GLITAZONA (mantener o retirar ??)
SULFONILUREA
Biterapia
METFORMINA +SULFONILUREA - Es la asociacin con mayor experiencia de uso. - Reduccin adicional HbA1c de 1- 2 puntos. - Pacientes diana: delgados y sin datos clnicos que sugieran insulinoresistencia. METFORMINA +GLITAZONA - Experiencia de uso ms limitada. METFORMINA +INSULINA - Los estudios ADO + NPH al acostarse muestran control glucmico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al da, o inyecciones diarias mltiples).
- Reduccin adicional de HbA1c de 1 a 2 puntos.

- Pacientes diana: pacientes con sndrome metablico. Obesidad, sobrepeso o permetro abdominal > 102 cm en varn y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL) Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovrica. Esteatosis heptica o esteatohepatitis
Descenso esperado en la HbA1c con frmacos orales en monoterapia

Tratamiento combinado
Inhibidores -glucosidasas Biguanidas Glinidas Glitazonas Sulfonilureas
Descenso de la HbA1c
0,5 1% 1 1,5% 0,5 1,5% 1 1,5% 1 1,5%
Insulina
1 2%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con frmacos orales

Sulfonilureas + metformina Sulfoniluras + inhibidores -glucosidasas Sulfoniluras + glitazona Meglitinida + metformina Meglitinida + glitazona Metformina + inhibidores -glucosidasas
1 2% 0,5 1% 1 1,5% 0,5 1,5% 0,5 1,5% 0,5 1%
Metformina + glitazonas
1 1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con frmacos orales
Insulina + secretagogos
1-2%
Insulina + metformina
Insulina + inhibidores -glucosidasas Insulina + glitazonas
1-2%
0,51% 11,5%
Descenso esperado en la HbA1c con frmacos orales en monoterapia

Inhibidores -glucosidasas Biguanidas Glinidas Glitazonas Sulfonilureas
0,5 1% 1 1,5% 0,5 1,5% 1 1,5% 1 1,5%
Insulina
1 2%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con frmacos orales

Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina
Sulfoniluras + inhibidores -glucosidasas Sulfoniluras + glitazona Meglitinida + metformina Meglitinida + glitazona Metformina + inhibidores -glucosidasas
1 2%
0,5 1% 1 1,5% 0,5 1,5% 0,5 1,5% 0,5 1%
Metformina + glitazonas
1 1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con frmacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos Insulina + metformina

Insulina + inhibidores -glucosidasas Insulina + glitazonas
1-2% 1-2%
0,51% 11,5%
Ejercicios prcticos
Ejercicio 1
Paciente de 65 aos, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5 aos. Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la ltima revisin haba presentado control aceptable con dieta equilibrada y actividad fsica. Realiza autoanlisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal de 176 mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. ltima HbA1c = 7,7 %.
IMC= 18,3
- Iniciar sulfonilurea
Ejercicio 2
Paciente de 56 aos, con DM2 de 9 aos de evolucin. Realiza tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/da. En los ltimos meses las glucemias basales son, de media 200 mg/dl, las postprandiales 222 mg/dl, la HbA1c es 7,8 % (hace 3 meses) y 8,4% (ahora). Su peso es de 88 kg, talla = 1,73 m IMC= 25,4
- Asociar metformina a la sulfonilurea - Si mal control, plantearse frmaco oral + insulina nocturna
Ejercicio 3
Luis de 73 aos. DM2 desde hace 14 aos. Tratado con insulina NPH 22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene una HbA1c de 7,3%. Los perfiles glucmicos presentan preprandiales de 130-150 mg/dl y posprandiales de 160-200 mg/dl. Con relativa frecuencia (una vez a la semana) refiere sntomas de hipoglucemia, antes de la comida de medioda y a las 2-3 de la madrugada.
- Paciente candidato a pasar de NPH a un anlogo de accin prolongada ( Lantus)
- Dosis actual NPH: 22-0-20
= 42 UI /da
- Dosis Lantus/da = 80%NPH = 34 UI/da
INCRETIN MIMTICOS
Incretinas GLP-1 y GIP

Son hormonas enteroendcrinas producidas en el intestino en respuesta a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)

GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) Mantienen el control glucmico aumentando la produccin de insulina y
disminuyendo la produccin de glucagon en respuesta a una elevacin de

la glucemia. Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicacin de las clulas beta y en el

descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clnica de esto en pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
Incretinas
La glucosa oral estimula en mayor medida la secrecin de insulina ( en
comparacin con la va IV)

El efecto incretina es responsable de 50-70% de la insulina secretada dependiente de glucosa
La enzima DPP 4 es responsable de la degradacin rpida de las

incretinas biolgicamente activa (en menos de dos minutos). En la DM tipo 2, el efecto incretina esta ausente o reducido de manera significativa
Fisiologa de las incretinas
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
Fisiologa de las incretinas: GLP-1
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagn se ha visto que
dependen de la glucosa
15,0 12,5 10,0 7,5 5,0
Glucosa (mmol/L)
Placebo Infusin de GLP-1

* * * * *
Infusin
250 200 150 100 50 20 15 10 5 0
Insulina (pmol/L)
Con hiperglucemia, el GLP-1 estimul la insulina y suprimi el glucagn.

*
* *
Glucagn (pmol/L)
* 120
* 180 240
Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagn dej de estar suprimido.
60
Tiempo (minutos)
*p<0,05 GLP-1 frente al placebo

Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.

GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)
Secretado por las clulas L en el intestino distal (leon y colon) Estimula la liberacin de insulina dependiente de glucosa Inhibe la secrecin de glucagn de forma dependiente de glucosa
Secretado por las clulas K en el intestino proximal (duodeno) Estimula la liberacin de insulina dependiente de glucosa
Suprime la produccin heptica de glucosa Potencia la proliferacin y la supervivencia de la clula beta en modelos animales e islotes humanos aislados
Potencia la proliferacin y la supervivencia de la clula beta en las lneas celulares de los islotes
Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Degradacin rpida (minutos)

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
LIMITA SU UTILIDAD CLNICA
Frmacos incretin mimticos
MECANISMO DE ACCION NUEVO

A) Anlogos GLP-1 resistentes a DPP-IV
Exenatida Liraglutida
Degradacin rpida (minutos)

B) Inhibidores de la DPP- IV
Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina
Inactivacin de GLP-1 por la DPP-IV

La corta semivida del GLP-1 endgeno ( < 2 min), limita su utilidad clnica (degradado por la DPP- IV)
Frmacos incretin-mimticos: indicaciones
UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!!
Frmacos incretin-mimticos: indicaciones

Frmaco
Anlogos incretinas Exenatide (Byetta , Lilly) - Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona - Terapia combinada con metformina sulfonilurea metformina+sulfonilurea
Indicaciones FDA
Indicaciones EMEA
Disponible en Espaa
NO (Finales 2008)
Liraglutide (Novo Nordisk) Inhibidores DDP-IV Sitagliptina (Januvia , MSD) - Monoterapia
EECC Fase III
NO
- Terapia combinada con metformina o glitazonas
- Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea
SI
Vildagliptina (Galvus , Novartis)
Pendiente comercializacin
- Terapia combinada con metformina sulfonilurea glitazona
NO (Durante 2008) NO (3-4 AOS)
Saxagliptina (Bristol-Myers)
EECC Fase III
Anlogos GLP-1: eficacia - Exenatide (Byetta) - Liraglutide (Fase III)
GLUCEMIA. Comparacin con insulina (glargina o NPH): a) reduccin HbA1c similar ( 0,8 1%) b) reduccin glucemia ayunas similar c) reduccin glucemia posprandrial mayor con exenatide
PESO: prdida de peso dosis dependiente
PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminucin LDL
Anlogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta) - Liraglutide (Fase III)
HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo

tambin una sulfonilurea
GASTROINTESTINALES.
nauseas ( 57%) vmitos ( 17%)
- Disminuyen con el tiempo ( > 8 semana de tratamiento) - Liraglutida no parece causar nauseas y vmitos PANCREATITIS AGUDA
Anlogos GLP-1: efectos adversos
Anlogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta)

DESARROLLO ANTICUERPOS: 67% con exenatide !!!! - Parece no tener importancia clnica - No asociados a efectos adversos - No detectados con liraglutida
- Liraglutide (Fase III)
Anlogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Exenatide (Byetta, Lilly) Se une a los receptores del GLP-1 Semivida: 2,5 horas Dosis: 5 mcg dos veces / da (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / da Administracin subcutnea
Reduccin de HbA1c: 0,8 1%

Induce prdida de peso Efectos secundarios: Nausea Pancreatitis Desarrollo de anticuerpos Contraindicado en IR severa
Anlogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos
Fuente: Informe EMEA, 2006
Anlogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Prdida de peso
Motivos: a) b) GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta Nauseas (sin embargo, tambin se produce prdida de peso
en subgrupo de pacientes sin nauseas)
Inhibidores DPP-IV: eficacia

- Sitagliptina (Januvia) - Vildagliptina
- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reduccin HbA1c 0,8 % b) reduccin glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta) PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg) - menor que con sulfonilureas
- mayor que con metformina PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.

- ligera reduccin TG
Inhibidores DPP-IV: efectos adversos

- Sitagliptina (Januvia) - Vildagliptina
- Saxagliptina
En general, parecen ser frmacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia: CEFALEA ( 5%)
HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES. - No nauseas, vmitos o diarrea
Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina

Sitagliptina (Januvia, MSD) Dosis: 100 mg /da Via oral Terapia combinada Efecto neutro sobre el peso Reduccin adicional de HbA1c 0,6 1%
Efectos secundarios
Nausea, dolor abdominal, diarrea Cefalea, artritis, lceras cutneas (raras) Contraindicado en IR severa
HASTA LA FECHA, NICO DISPONIBLE EN ESPAA
Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos

s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)
Fuente: Goldstein et al, 2007
Frmacos incretin-mimticos: conclusiones

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o como un escalon previo al inicio de insulina.

Iniciar tratamiento con 1 ADO
HbA1c<7%
HbA1c7%
OK
Combinar 2 ADOs
HbA1c<7%
HbA1c7%
OK
Aadir incretina insulina
Combinar 3 ADOs
Frmacos incretin-mimticos: conclusiones

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o

como un escalon previo al inicio de insulina.
Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un

metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2007:2982): 194-206
) muestra riesgo aumentado de infecciones.
Poca experiencia en la practica clnica. Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
POLINEUROPATA DIABTICA
Polineuropata diabtica: fisiopatologa

DEFINICIN OMS:
Enfermedad caracterizada por una prdida progresiva de fibras nerviosas perifricas
PREVALENCIA
50% pacientes diabticos la padecen dentro de los primeros 10 aos de evolucin de la enfermedad 11% pacientes con neuropata diabtica sufren dolor neuroptico perifrico diabtico

DM tipo 1 ms frecuente a partir del 5 ao de evolucin de enfermedad.
DM tipo 2 puede aparecer en cualquier momento (incluso al poco tiempo de debut de DM)
Presentacin ms frecuente: polineuropata simtrica distal
Categoras de la neuropata perifrica diabtica Categora

Sensorial
Caractersticas
- Prdida de sensibilidad (incapacidad para notar presin, cambios de T) - Sensacin de hormigueo, quemazn - Aumento umbral dolor (dolor punzante)
Motora
- Prdida de fuerza
- Dificultad control/coordinacin de movimientos - Alteracin frecuencia cardiaca

- Diarreas / estreimiento, nauseas o vmitos Autonmica - Incontinencia urinaria - Alteracin libido - Mareo

MECANISMO - Mltiples. Pero el ms importante: Hiperglucemia
Glucosa
Cambios metabolismo que provocan estres oxidativo
Apoptosis neuronal
Degeneracin axones y prdida mielina
Dao neuronal
Dolor neuroptico

FACTORES DE RIESGO Aos evolucin enfermedad Edad Hiperlipidemia Hipertensin Tabaco Alcohol
ENFOQUES DEL TRATAMIENTO a) b) c) Buen control glucemia (HbA1c < 7%) Cuidado de pies Uso de frmacos analgsicos
Polineuropata diabtica: tratamiento farmacolgico
- Se utilizan muchos frmacos PERO pocos han demostrado buena eficacia en ensayos clnicos de calidad.
- Conseguir una supresin del dolor del 100% es irreal las

variables primarias de los estudios evalan conseguir reducir el dolor 30-50%.
- NNT (Nmero Necesario a Tratar): nmero de pacientes que debo tratar para que al menos 1 consiga una reduccin del dolor de un 50%
Requisitos EMEA aprobacin frmacos para tratamiento del dolor neuroptico

1. Evaluacin del dolor: escalas validadas
VAS (Visual Analogue Scale) Escalas de 0-10
2. 3. 4.
Definicin respondedor : reduccin del dolor 30-50% Duracin mnima de los estudios: 12 semanas Definicin clara del tipo de dolor evaluado:
los estudios llevados a cabo en 1 tipo de dolor nicamente

podrn conseguir la indicacin para el tratamiento de ese dolor.
Opciones farmacoteraputicas
Tricclicos ISRS IRNS Lamotrigina Gabapentina Pregabalina Valproico Oxcarbazepina
Carbamazepina Topiramato
ANTIEPILPTICOS
ANTIDEPRESIVOS
OPIODES Capsaicina
Lidocaina
Nitroglicerina AGENTES TPICOS Oxicodona Lneas investigacin Tramadol Codeina
Antidepresivos
Antidepresivos
1. TRICICLICOS - Numerosos EECC frente placebo especficos para esta indicacin.
Aminas terciarias amitriptilina clomipramina imipramina - Eficacia (NNT)= 2.1- 2.5 Amitriptilina clomipramina
Aminas secundarias despipramina nortriptilina Menos efectos secundarios anticolinrgicos imipramina > desipramina
La ms estudiada y utilizada (NNT= 1.3) Deprelio tiene indicacin aprobada en ficha tcnica (dolor crnico neuroptico). Sin embargo, no la tiene la especialidad Tryptizol
Antidepresivos
1. TRICICLICOS Efectos de la amitriptilina vs placebo
Semanas
Max et al. Neurology 1987; 37:589-96
Antidepresivos
2. ISRS
Fluoxetina vs placebo: no diferencias estadisticamente significativas Paroxetina vs placebo Citalopram vs placebo Diferencias estadsticamente significativas pero estudios realizados con muy pocos pacientes
Eficacia (NNT)= 6.7
POCO BENEFICIO !!!
Antidepresivos
3. IRSN
DULOXETINA
1er frmaco aprobado por FDA con indicacin de dolor por polineuropatia diabtica. 3 EECC vs placebo ( 1139 pacientes) a) eficacia significativa para dosis 60 mg /da b) 60 mg /12 h 60 mg /24h b) duracin: 12 semanas eficacia a largo plazo ??? c) efectos 2arios ms frecuentes: somnolencia (20%), estreimiento ( 14%) d) parece ser segura en > 65 aos y en pacientes con HTA, DLP
Goldstein et al.Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:10918. Raskin et al. A doubleblind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6:34856. Wernicke et al.Duloxetine at doses of 60 mg QD and60 mg BID is effective treatment of diabetic neuropathic pain. Presented at American Academy of Neurology, April 24, 2004May 1, 2004, San Francisco,CA.
Antidepresivos
3. IRSN DULOXETINA Falta estudios comparativos con standar de tratamiento (tricclicos) Actualmente ensayo en Fase IV con 3 brazos de tratamiento: duloxetina // vs duloxetina + gabapentina // pregabalina
Antidepresivos
3. IRSN VENLAFAXINA
1 EECC vs placebo ( 244 pacientes) a) eficacia significativa para dosis 150 mg /da (dosis de 75 mg no mostr diferencias con placebo) b) duracin: 6 semanas eficacia a largo plazo ??? c) efectos 2arios ms frecuentes: somnolencia (10%), insomnio (10%);
impotencia (5%), aumento TA ( )
Rowbotham et l. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebocontrolled study Pain. 2005 Jan;113(1-2):248.
1 EECC vs imipramina: a) n= 32 pacientes con DN (de ellos, 15 con neuropata diabtica) b) no diferencias estadisticamente significativas entre ellas
Antidepresivos
3. IRSN Eficacia (NNT)= 4.6- 5.2 Indicaciones aprobadas por la Agencias Reguladoras EMEA Duloxetina (Cymbalta) Venlafaxina
(Dobupal , Vandral )
FDA Neuropata diabtica NO
Dolor neuroptico perifrico diabtico NO
- EECC 6 semanas de duracin - Alteraciones ECG - Aumento TA
Antidepresivos en dolor neuroptico diabtico
Grupo
Beneficio
Comentarios - Gran experiencia de uso con amitriptilina
Tricclicos ISRS
- Contraindicados en ancianos y pacientes con enfermedad CV (prolongacin QT) Poco beneficio - Slo duloxetina tiene indicacin aprobada:
IRNS
- Slo 1 estudio comparativo placebo (venlafaxina vs imipramina, n=15 pacientes!) - No estudios a largo plazo - Efectos adversos considerables, dosis dependiente
Antiepilpticos
Antiepilpticos estudiados en dolor neuroptico

Primera generacin Segunda generacin
Carbamazepina
-Neuropata diabtica -Neuralgia postherptica -Neuralgia del trigmino Clonazepam - Miembro fantasma Fenitoina
Gabapentina
-Neuropata diabtica -Neuralgia postherptica -Dolor lumbar -Miembro fantasma Lamotrigina -Neuropata diabtica
Pregabalina
-Neuropata diabtica -Neuralgia postherptica
Zonisamida -Dolor neuroptico
-Neuropata diabtica
-Neuralgia trigmino Valproico
-Neuralgia trigmino
Tiagabina -Dolor neuroptico
- Neuralgia trigmino
Topiramato
- Neuropata diabtica
Antiepilpticos
- Estructuralmente relacionadas - Mismo mecanismo de accin
Indicaciones aprobadas EMEA Gabapentina Pregabalina - Dolor neuroptico - Dolor neuroptico perifrico y central FDA - Neuralgia postherptica - Neuropata diabtica perifrica - Neuralgia postherptica
Antiepilpticos
GABAPENTINA
1 EECC vs placebo (n= 165) - NNT= 3.7 - 8 semanas de duracin - dosis media 3600 mg/da
1 EECC vs amitriptilina (n=25)
- eficacia y tolerabilidad similares (amitriptilina 60 mg/dia gabapentina 1600 mg/dia)

- 12 semanas de duracin
Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetesmellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:1831-1836. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin withamitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999;159:1931-1937.
Antiepilpticos
PREGABALINA
Primero recibi aprobacin EMEA. 3 EECC vs placebo (n= 730)
a) NNT= 3.3 - 4.1

b) mnima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron diferencias con placebo)
Inicio accin: rpido ( 1- 3 das)
Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:210410. Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:25360. Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:62838.
Antiepilpticos
PREGABALINA
Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:62838.
Antiepilpticos
PREGABALINA
Primero recibi aprobacin EMEA. 3 EECC vs placebo (n= 730)
a) NNT= 3.3 - 4.1

b) mnima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron diferencias con placebo) c) duracin: 5- 8 semanas eficacia a largo plazo ??? d) efectos 2arios: mareos (30%); somnolencia (25%); edema perifrico (10%)
no parece estar asociado con un empeoramiento de la funcin renal o cardiovascular
Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:210410. Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:25360. Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:62838.
Antiepilpticos
VENTAJAS PREGABALINA vs GABAPENTINA

- No interacciones farmacolgicas - Administracin c / 8h c / 12h
PERO - No estudios pregabalina vs gabapentina - No estudios pregabalina vs tratamiento standard - Evidencia insuficiente ????????? - En caso de NO respuesta a gabapentina no cabe esperar respuesta a pregabalina
Antiepilpticos
CARBAMAZEPINA EECC vs placebo muestran eficacia pero: a) importantes interacciones (inductor enzimtico) b) efectos secundarios (hiponatremia)
Ninguno tiene la indicacin aprobada y supresin de c) uso prolongado relacionado con osteoporosis para Neuropata Diabtica la mdula sea (ni EMEA, ni FDA)
OXCARBAZEPINA EECC vs placebo con resultados contradictorios No diferencias Diferencias estadsticamente significativas (NNT= 6.0) pero a dosis altas (1800 mg/da)
SE REQUIEREN MAS ESTUDIOS
Antiepilpticos
LAMOTRIGINA - Eficacia modesta: algunos EECC frente placebo no muestran diferencias significativas. - Importante efecto secundario: rash 10% pacientes entre 4- 6 semana de inicio de tratamiento
TOPIRAMATO
Estudios frente a placebo

1 EECC s encuentra diferencias estadsticamente significativas (NNT= 6.25)
no concluyentes hacen falta ms
3 EECC NO hallan diferencias significativas
VALPROICO
Resultados estudios.
ZONISAMIDA
Estudios no muestran beneficio significativo
Antiepilpticos en dolor neuroptico diabtico

Grupo Gabapentina Pregabalina Carbamazepina Oxcarbazepina Topiramato Lamotrigina Valproico Zonisamida Beneficio Comentarios - Mayor experiencia de uso - De eleccin en IH - nico con indicacin aprobada - Solo EECC vs placebo - Eficaz pero importantes efectos secundarios - Interacciones farmacolgicas - Resultados contradictorios
- Resultados contradictorios
- Eficacia modesta - Riesgo rash - Resultados no concluyentes - Falta eficacia
Opiodes
Opiodes
Han demostrado eficacia: Oxicodona retardada y Tramadol OXICODONA 2 EECC vs placebo: - Duracin 4 y 6 semanas - Dosis efectiva > 20 mg / da TRAMADOL
1 EECC vs placebo:
- Duracin 6 semanas - Dosis media 200 mg / da
Hay otros estudios pero NO son especficos para dolor neuroptico diabtico Riesgo convulsiones !
Opiodes
Efectos secundarios: estreimiento, nauseas, vmitos Riesgo de abuso/dependencia Riesgo desarrollo tolerancia (al aumentar dosis aumento efectos secundarios)
CODEINA
No EECC especficos para polineuropata diabtica No evidencias para uso prolongado
Opiodes en dolor neuroptico diabtico
Frmaco
Beneficio
Comentarios - NO EECC especficos para dolor neuroptico diabtico - Buena evidencia pero slo disponemos de estudios de uso a corto plazo - Oxicodona retard se administra c/ 12h
Codeina
Oxicodona
Tramadol
- Tramadol se administra c/ 6-8h
Otros frmacos...
Otras opciones...
AINES Evitar debido al riesgo de sangrado digestivo y dao renal (la poblacin diana son diabticos !!!)
MEXILETINA 4 EECC vs placebo NO muestran diferencias estadsticamente significativas Actualmente no disponible en Espaa
LEVODOPA Evidencia insuficiente
Otras opciones...
CAPSAICINA 0,075 % (TOPICA) Estudios especficos dolor neuroptico diabtico 1 EECC vs placebo (n=277) - Eficaz
- Dosis: 1 aplicacin / 6h
- Duracin estudio: 8 semanas - Los pacientes tomaban otros frmacos para el dolor (via oral)
Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehiclecontrolled study. Arch Intern Med. 1991;151:2225-2229.
1 EECC vs amitriptilina oral (dosis de amitriptilina???? - Eficacia similar en ambos grupos - Grupo capsaicina: menos efectros adversos - Duracin estudio: 8 semanas
Biesbroeck R, et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther. 1995 Mar-Apr;12(2):111-20.
Otras opciones...
LIDOCAINA 5 % (PARCHE) 1 EECC abierto en dolor neuroptico diabtico (n=56) - muestra eficacia pero... - duracin: 3 semanas (subgrupo extendido 5 semanas) - se permite uso concomitante de frmacos analgsicos - aplicacin de hasta 4 parches (18 horas on / 6 horas off)
No tiene indicacin aprobada para dolor neuroptico diabtico

Richard L. Barbano R, et al. Effectiveness, Tolerability, and Impacton Quality of Life of the 5% Lidocaine Patch in Diabetic Polyneuropathy. Arch Neurol. 2004;61:914-918
1 EECC vs placebo en neuralgia postherpetica 1 EECC abierto en pacientes con dolor neuroptico
Dolor neuroptico diabtico: posicionamiento de los frmacos
Posicionamiento de los frmacos

European National Neurological Societies (EFNS), 2006
1ERA LINEA ANTIDEP. TRICICLICOS 2a LINEA 3a LINEA
VENLAFAXINA OPIODES LAMOTRIGINA
GABAPENTINA / PREGABALINA DULOXETINA
Mayo Clinic, 2006

1ERA LINEA ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS DULOXETINA 2a LINEA VENLAFAXINA CARBAMAZEPINA LAMOTRIGINA TRAMADOL
GABAPENTINA / PREGABALINA
OXICODONA
Dolor neuroptico diabtico: algoritmo de tratamiento farmacolgico
FARMACO DE 1ERA LINEA
Revalorar respuesta a las 3 semanas (goal: reduccin del dolor de al menos 50%)
Buena respuesta
Falta de respuesta o intolerancia
Mantener
Cambiar a otro frmaco de 1era linea (elegir uno con distinto mecanismo de accin)
Cambiar a un frmaco de 2a linea
Aadir otro farmaco (de 1era o 2a linea) Riesgo de polifarmacia (interacciones, efectos secundarios aditivos...)
Cetoacidosis diabtica:
Conceptos
Coma hiperosmolar
Cetoacidosis diabtica
Conceptos
DM TIPO 1 DM TIPO 2
CETOACIDOSIS DIABTICA (CAD)
COMA HIPEROSMOLAR
HIPER GLUCEMIA CAD
ACIDOSIS
CETOSIS
Objetivos del tratamiento
Mejorar hidratacin y perfusin tisular
FLUIDOS
Detener la cetognesis
INSULINA
Descender la glucemia
INSULINA
POTASIO Corregir los trastornos electrolticos BICARBONATO ???
Actuar sobre factores desencadenantes
ANTIBIOTICOS OTRAS MEDIDAS
Algoritmo tratamiento
Fluidoterapia Insulina Potasio Bicarbonato
Valoracin estado hidratacin
Bolus inicial 0.1 UI/kg
Shock hipovolmico
Hipotensin moderada
Shock cardiognico Infusin IV 0.1 UI /kg /h
K+ <3.3 mEq/L no dar insulina y administrar 20-40 mEq K+/L de suero hasta potasemia > 3.3 mEq/L K+ > 5 mEq/L no dar potasio (revalorar cada 2 h) K+ 3.3- 5 mEq/L administrar 10-20 mEq K+ /L de suero
Tras 1h de hidratacin pH < 7.0 pH 7.0
NaCl 0.9% 1L/h
Monitorizacin hemodinmica
NaHCO344.6 mmol en 200 ml agua
NO NaHCO3-
Valoracin Na corregido
Determinacin horaria de glucemia

Na+ bajo Si no disminuye 50 mg/dL en la primera hora doblar dosis insulina
Na+ elevado
Na+ normal
NaCl 0.45% (4-14 mL/kg/h)
NaCl 0.9% (4-14 mL/kg/h)
Repetir admin. NaHCO3cada 2h hasta pH > 7.0
Cuando glucemia < 250 mg/dL: cambiar a Glucosalino (5%glucosa+0.45%NaCl) (150250 mL/h) y reducir insulina a 0.05 UI/kg/h hasta resolucin cetoacidosis u osmolaridad srica <320 mmol/kg y mentalmente alerta
Tras resolucin CAD, control glucemia/ 4h e iniciar insulina SC
Revalorar cada 4 h
Cetoacidosis diabtica: a propsito de un caso
BICARBONATO Efectos contraproducentes :
a) Agrava hipokalemia
b) Empeora acidosis (mecanismo (?): aumento cetognesis heptica a) Causa acidosis SNC Conclusin: ... los datos disponibles no avalan el uso de NaHCO3 en el tratamiento de la CAD con valores de pH 6.9 y 7.1
Okuda Y, et al. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (1):314-320. Boord J, et al. Practical Management of Diabetes in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 17631767.
Hiperglucemia secundaria a un tratamiento farmacolgico
Hiperglucemia secundaria a frmacos

Diurticos tiazidas (clorotiazida, hidroclorotiazida, indapamida,
clortalidona) > diurticos del asa (torasemia, furosemida). Se debe a la deplecin de K+ que conllevan. Glucocorticoides Antirretrovirales (amprenavir, Indinavir,Lopinavir + ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Abacavir Megestrol Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato de mofetilo Antipsicoticos
Efectos adversos: Diabetes mellitus

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicticos atpicos. Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM
FDA 2004
Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify werent marketed at the time the study was conducted.
The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control

t=0
1 ao
Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1er ao: control cada 12 meses.
Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.

FDA 2004

t=0
1 ao
Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1er ao: control cada 12 meses.
CASO PUBLICADO
OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006
Caso clnico 2. OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS.

JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006
MOTIVO VISITA Varn afro-americano de 42 aos procedente del Hospital Psiquitrico (ingresado desde hace 6 semanas) por letargia, dificultad expresin, marcha inestable. Antecedentes personales - Obesidad - Hiperlipidemia - Reflujo gastroesofgico - HTA - Atorvastatina 20 mg 0-0-1 - Omeprazol 20 mg /24h - Enalapril 20 mg 1-0-0 - Furosemida 40 mg 1-0-0 Tratamiento ambulatorio
- Esquizofrenia
- Olanzapina 40 mg 0-0-1
- cido valproico (Depakine crono) 1500 mg noche
Caso clnico 2
EXPLORACION FISICA General: paciente desorientado, letrgico.
BMTest: el lector indica valor demasiado alto

ECG: Taquicardia, con infarto inferior. Posible infarto anterior y ondas T con pico
ORIENTACIN DIAGNSTICA: Cetoacidosis diabtica
Caso clnico 2
H FARMACOTERAPEUTICA El informe del hospital Psiquitrico revela que a raz del ingreso en dicha institucin (hace 40 das) el tratamiento farmacolgico de la patologa esquizofrnica fue modificado como sigue:
Frmaco Olanzapina Risperidona
Tratamiento anterior (hace 40 das) 20 mg 0-0-1 3 mg 0-0-1
Tratamiento actual 40 mg 0-0-1 ----
cido valproico
2000 mg /24 h
1500 mg /24h
Caso clnico 2
Analtica: Glucemia:1386 mg/dL K+: 6.5 mEq/L Na+: 131 mEq/L Creatinina srica: 3.3 mg/dL El histrico de laboratorio (ltimos 2 aos) muestra valores de glucemia no superiores a 100 mg/dL.
BUN: 53 mg/dL
CO2: 14 mEq/L Valproico: 52.2 g/mL (niveles teraputicos: 50-100 g/mL) Orina: Glucosa : Cetonas: 1000 mg/dL 2++
Proteinuria: 1+
Caso clnico 2
Diagnstico
Cetoacidosis diabtica secundaria a tratamiento con antipsictico
Journal of Pharmacy Practice 2006; 19; 255-58
Diabet. Med. 22, 14401443 (2005)
Psychosomatics 44:3, May-June 2003
Caso clnico 2
DM INDUCIDA POR ANTIPSICTICOS ATPICOS
Algunas teoras
1.DM secundaria al aumento de peso causado por estos frmacos. 2.Alteracin transporte perifrico de glucosa resistencia perifrica a
la insulina
3.Actuacin sobre los receptores serotoninrgicos de la clula pancretica alteracin funcionalidad clula
Kevin BS. Type 2 Diabetes Mellitus Induced by an Atypical Antipsychotic Medication. JABFP 2003; 16 (3): 251-254.
Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATPICOS Y AUMENTO DE PESO
Hasta 10 kg en 1 ao !
2 kg el primer ao
Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6):486-91.
Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA
Frmaco Clozapina Olanzapina Aripiprazol Quetiapina
Nombre Comercial Leponex Zyprexa Abilify Seroquel
Incidencia alteraciones glucemia (DM, CAD, hiperglucemia) Descritos casos de DM y CAD Descritos casos de DM y CAD Descritos casos de DM y CAD Raro (<1/10.000).
Risperidona
Ziprasidona
Risperdal
Zeldox
Raro (<1/10.000). Descritos casos de hiperglicemia

Muy raro
Fuente: Micromedex 2007; Fichas Tcnicas
Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA
Church et al. Diabetes ketoacidosis associated to aripiproazole. Diabetic Medicine, 2005, 22, 14401443
FDA 2004
Caso clnico 2
DM INDUCIDA POR ANTIPSICTICOS ATPICOS
Consenso
de
la
American
Diabetes
Association
American
Psychiatrist Association en relacin al tratamiento con frmacos antipsicticos y los trastornos metablicos recomienda: Revisar historia familiar de obesidad, diabetes e hiperlipidemia, obtener valores basales de glucemia y perfil lipdico antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses tras el inicio. Si un paciente desarrolla alteraciones metablicas con un antipsictico, seleccionar otro frmaco con el que este descrito una menor incidencia
Caso clnico 2
t=0
1 ao
Glucemia basal Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Glucemia cada 3-4 meses
Pacientes con glucemia normal el 1er ao: control cada 12 meses.
Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATIPICOS COMERCIALIZADOS Olanzapina Zyprexa 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg.
Velotabs: 5 y 10 mg.
Viales 10 mg/2 ml Quetiapina Ziprasidona Clozapina Risperidona Seroquel Zeldox Leponex Risperdal 25 mg; 100 mg; 200 mg; 300 mg Cps 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg; Viales 20mg Comp 25 mg y 100 mg. ECM 1mg, 3 mg, 6 mg. Gotas 1mg/ml. Flash 0,5mg; 1mg; 2mg; Consta: 25 mg; 37,5mg; 50 mg.
Aripiprazol
Abilify
Comp 5 mg; 10 mg y 15 mg
Viales 9,7 mg/1,3 mL
Caso clnico 2
Ingreso planta de endocrino
Da 2: se reinicia tratamiento con valproico Da 3: insulina pasa a va SC Da 4: normalizacin Cr srica Da 5: traslado Hospital Psiquitrico inicio Ziprasidona 160 mg/da Da 30: retirada insulina SC
Control 2 meses post episodio:

- HbA1c: 3,6% - Glucemia en ayunas: 99 mg/dL
2 meses postepisodio
Histrico Ingreso

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HbA1c (%) <7 6,5

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ADA= American Diabetes Association;

AACE= American College of Endocrinology

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a) diabticos CON enfermedad CV TODOS.

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Curvas de accin de las insulinas

Insulina retardada Glargina, Detemir

Anlogos de accion rpida

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NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener tambin menor riesgo de

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