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ENFERMEDADES DE DEPOSITO LISOSOMAL

Christian Andrs Rojas Cern Universidad del Valle Departamento de Pediatra

LISOSOMAS: Introduccin

Christian Rene de Duve 1950


Estudio de la distribucin enzimtica Naturaleza del lisosoma 1955 Papel desconocido..? Exclusivo de Eucariotas

No en G.R.

Organela

Membrana, enzimas

Premio nobel 1974

LISOSOMAS: Morfologa y Tipos

Estructura y forma variable : 0,1-5,0 micras

Lisosomas primarios: naive


Lisosomas secundarios Autolisosomas

Cuerpos residuales

LISOSOMAS: Enzimas

FUNCIONES LISOSOMALES

Heterofagia Autofagia Rol secretor de los lisosomas: Tiroides, hipfisis

Actividad osteoclastica
Fertilizacin

ENFERMEDADES DE DEPOSITO LISOSOMAL: Generalidades

Deficiencia especifica: enzima, receptor, transportador.

Acumulacin lisosomal de un sustrato (esfingolipidos, gangliosidos, liposfuscinas)

Desordenes progresivos: Sistmicos - SNC Sistema mononuclear fagocitico 1 x 8,000 NV Autosomicos recesivos Ligados al X: Fabry, MPS tipo II

CLASIFICACION

CLASIFICACION
Ms de 40 enfermedades identificadas Enfermedades del deposito del glicogeno tipo II

Deficiencia infantil de maltasa acida (Pompe disease) Deficiencia lentamente progresiva de maltasa acida

Mucopolisacaridosis

MPS type IH, Hurler syndrome (alpha-L-iduronidase) MPS type I H/S, Hurler-Scheie syndrome MPS type IS, Scheie syndrome MPS type II A, Hunter syndrome, severe (iduronate sulfatase) MPS type II B, Hunter syndrome, mild (iduronate sulfatase) MPS type III A-D, Sanfilippo syndrome (heparan N -sulfatase) MPS type IV A, Morquio syndrome, classic (galactose 6-sulfatase) MPS type VI, Maroteaux-Lamy syndrome (arylsulfatase B) MPS type VII, Sly syndrome (beta-glucuronidase)

CLASIFICACION

Mucolipidosis II y III (fosfotransferasa) Fucosidosis (alfa I fucosidasa)

Convulsiones, visceromegalia, angioqueratoma, infecciones respiratorias recurrentes


DISOSTOSIS MULTIPLE

Sialidosis (alpha-N -acetyl neuraminidase)

CLASIFICACION

Aspartilglucosaminuria (AGA)
Degradacin

alterada del aspartato Neuropaticos, RM, convulsiones

Enfermedad de farber (lipogranulomatosis diseminada)


Acumulacin

de ceramidas en SN, osteopenia, fatal en primer ao.

CLASIFICACION

Enfermedad de Niemann Pick


Niemann-Pick

tipo A (sphingomyelinase) Niemann-Pick tipo B (sphingomyelinase) Niemann-Pick C1 (NPC1) Niemann-Pick disease C2

EXPRESION CLINICA

Espectro fenotpico amplio Umbral de actividad enzimtica diferente para cada tejido (sntomas)
Cantidad

de sustrato Funcin residual background gentico Factores ambientales Presentaciones atpicas

CUANDO SOSPECHAR?

Hidrops fetal no inmune Organomegalia Anormalidades esquelticas Cualquier procesos degenerativo Dolor neuropatico inexplicable Infecciones recurrentes Fascies que no corresponden a los padres

CUANDO SOSPECHAR?

CUANDO SOSPECHAR?

CUANDO SOSPECHAR?

DIAGNOSTICO

Muestras: Sangre, orina, fibroblastos de piel


Test

enzimaticos

RMN cerebral, electrorretinografa, biopsias de organos afectados Tamizaje neonatal y diagnostico fetal
Fenilcetonuria

1: 12.000

OPCIONES DE TRATAMIENTO

Reporte los casos !! TRATAMIENTO ESPECIFICO


Reposicin

enzimtica, cofactores Trasnplante de medula osea

TRATAMIENTO NO ESPECIFICO
Manejo

sintomtico: cirugas, dilisis

TRANSPLANTE DE MEDULA OSEA


LESION: -CEREBRO -HIGADO -CORAZN < 18 MESES DAO ORGANO BLANCO SISTEMA HEMTOPOYETICO: STEM CELLS ENZIMA FALTANTE MPS I, II, VI, ALFA MANOSIDOSIS, LEUCODISTROFIA METACROMATICA

TRNSLPANTE DE MEDULA OSEA

-HLA COMPATIBLE -MORBI-MORTALIDAD

TERAPIA ENZIMATICA

Administracin EV Mayor cantidad de disponibilidad enzimtica Limitantes: No atraviesa B.H.E, grupos celulares especficos, Ac neutralizantes Disponibilidad comercial:

Gaucher (glucocerebrosidasa) I y III.1991 Fabry (alfa galactosidasa) MPS I (alfa-L-Iluronidasa) Pompe (alfa glucosidasa), MPS II (Hurler), MPSVI

TERAPIA FARMACOLOGICA

Cistinosis nefropatica
Cisteamina

oral: Reduce acumulacin de cistina Formacin de cisteamina-cistina.transportador de lisina

Molculas que inhiban la produccin del sustrato


N-butildeoxinojirimicina,

OGT-918 Inhibe la glucosilceramide sintasa:


Esfingolipidos

TERAPIA GENICA

Terapia curativa Fuente endgena a partir de una copia normal del gen defectuoso Expresin del gen en la clula adecuada Cantidad adecuada