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ANTI-INFLAMATRIOS ESTEROIDAIS

Vnia Braghini de Rezende Dias

Contextualizao da aula na disciplina de Farmacologia

Aulas anteriores: Inflamao Anti-inflamatrios no-esteroidais

Esterides Fosfolpides de membrana Esterides


Fosfolpase A2

Lipocortina
Lipoxigenase

cido araquidnico AINE


Cicloxigenase

Leucotrienos

Endoperxidos

Prostaglandinas

Prostaciclinas

Tromboxanos

OBJETIVOS

Farmacodinmica e farmacocintica dos glicocorticides.


Principais usos teraputicos. Principais manifestaes clnicas associadas com a terapia a longo prazo.

SUMRIO
1) Hormnios do crtex adrenal: glicocorticides 2) Cortisol: sntese, regulao e efeitos sobre o metabolismo 3) Fisiopatologias: Sndrome de Cushing e Doena de Adisson 4) Classe Farmacolgica: Glicocorticides 3.1. Mecanismo de ao 3.2. Efeitos 3.3. Usos clnicos 3.4. Efeitos adversos 3.5. Farmacocintica

O CRTEX DA SUPRA-RENAL

Glicocorticides: cortisol

O CRTEX DA SUPRA-RENAL

Biossntese do Cortisol

precursor: colesterol fonte principal: plasma / depsitos intracelulares / acetil-CoA etapas: retculo endoplasmtico (RE) e mitocndria cada etapa catalisada por enzimas do citocromo P450 esterides possuem o ncleo ciclopentano- peridrofenantreno

Biossntese do Cortisol

Colesterol
mitocndria
complexo desmolase

Pregnenolona

17- - hidroxilase

17- - hidroxipregnenolona
3- - hidroxiesteroide

RE progesterona
17- - hidroxilase

17- - hidroxiprogesterona
21- - hidroxilase

11- desoxicortisol
mitocndria

11- - hidroxilase

Cortisol

Regulao da Secreao do Cortisol CRH


Liberado por neurnios localizados no hipotlamo

Ncleo paraventricular
POMC

Recebe conexes nervosas do sist. lmbico e poro inferior do tronco cerebral

Regulao da Secreao do Cortisol

ACTH
O ACTH formado a partir da hidrlise da POMC (propiomelanocortina). A hidrlise da POMC origina outros hormnios como a endorfina, MSH (hormnio estimulador de melancitos) e a lipotrofina. O CRH estimula a sntese da POMC

SUMRIO
1) Hormnios do crtex adrenal: glicocorticides 2) Cortisol: sntese, regulao e efeitos sobre o metabolismo 3) Fisiopatologias: Sndrome de Cushing e Doena de Adisson 4) Classe Farmacolgica:Glicocorticides 3.1. Mecanismo de ao 3.2. Efeitos 3.3. Usos clnicos 3.4. Efeitos adversos 3.5. Farmacocintica

FISIOPATOLOGIA

Distrbio de deficincia hormonal: Sndrome de


Addison

Distrbio de excesso : Sndrome de Cushing

Doena de Addison

Doena de Addison

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SNDROME DE CUSHING
Corcova de bfalo (Hipertenso) Enfraquecimento da pele Atrofia muscular catarata cristalino) Face de lua-cheia Aumento da gordura abdominal Atrofia muscular Equimoses fceis
(ligao s prot.

Cicatrizao deficiente

Modificado de Rang & Dale, Pharmacology, 2007

SNDROME DE CUSHING

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SNDROME DE CUSHING

Druce, et al., 2008. The Lancet.

SUMRIO
1) Hormnios do crtex adrenal: glicocorticides 2) Cortisol: sntese, regulao e efeitos sobre o metabolismo 3) Fisiopatologias: Sndrome de Cushing e Doena de Adisson 4) Classe Farmacolgica:Glicocorticides 3.1. Mecanismo de ao 3.2. Efeitos 3.3. Usos clnicos 3.4. Efeitos adversos 3.5. Farmacocintica

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS: ANLOGOS DE GLICOCORTICIDES

GLICOCORTICIDES

Indicado para duas finalidades:


Terapia de reposio nos casos de insuficincia supra-renal Suprimir inflamao associada: asma, artrite reumatide e rejeio de rgos aps transplante

ANLOGOS DE GLICOCORTICIDES

Hidrocortisona (cortisol)

Prednisolona

Metilprednisolona

Dexametasona

Fludrocortisona Prednisona Cortisona

Katzung , 2007. Basic & Clinical Pharmacology

ANLOGOS DE GLICOCORTICIDES

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Potncia relativa dos Glicocorticides

Anti-inflam.
Hidrocortisona Prednisona 1 4

Reteno salina
1 0.3

Durao de ao
Curta Mdia

Triancinolona
Dexametasona

5
30

0
0

Mdia
Longa

SUMRIO
1) Hormnios do crtex adrenal: glicocorticides 2) Cortisol: sntese, regulao e efeitos sobre o metabolismo 3) Fisiopatologias: Sndrome de Cushing e Doena de Adisson 4) Classe Farmacolgica:Glicocorticides 3.1. Mecanismo de ao 3.2. Efeitos 3.3. Usos clnicos 3.4. Efeitos adversos 3.5. Farmacocintica

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MECANISMO DE AO

Mecanismo de Ao
CBG H

H
CBG R H Ncleo
transcrio

H H R

RNA

efeitos biolgicos

sntese de protenas

RNAm

Barnes & Karin. New Engl. J. Med. 1997

Efeitos do cortisol sobre o metabolismo

Metabolismo de Carboidratos
cortisol
gliconeognese pelo fgado

utilizao da glicose pelas clulas


hiptese: deprime oxidao NADH NAD+ = glicemia - Diabetes adrenal

glicose

Efeitos do cortisol sobre o metabolismo


Cortisol

Metabolismo Protico

Fgado
plasma
aminocidos sntese de protenas e catabolismo de protenas (tecidos perifricos) sntese de protenas pelo fgado (mobilizao de aa)

msculo

[ ] plasmtica de aminiocidos

Efeitos do cortisol sobre o metabolismo

Metabolismo Lipdico
mobilizao dos cidos graxos do tecido adiposo
hiptese: glicose para clulas mobilizao de AG -glicero- fosfato manuteno de deposio de TG expresso da enzima LHS

[ ] de AG livres no plasma
utilizao de AG para energia

cortisol
LHS
Tecidos e plasma

TG Adipcito

AG
glicerol

Fgado

Membrana Plasmtica

Glicocorticide

Receptor de GC

Ncleo
Genes relacionados ao metabolismo Genes de protenas anti-inflamatria

Transcrio de genes-alvo

Elementos responsivos aos GCs


Modificado de Christopher & Sumito, 2006. Nat Rev Immu

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IL-1 TNF-

Sinais de ativao
Membrana cel.

Protenas Inflamatrias

Citocinas, molculas de adeso, fatores do complemento

Degradao

Citoplasma

Ncleo

Gene inflamatrio

Barnes & Karin, 1997. New Engl. J. Med

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2
Glicocorticide Receptor de GC

Transcrio de genes pr-inflamatrios

Stio de ligao do NF-kB

Modificado de Christopher & Sumito, 2006. Nat Rev Immu

EFEITOS SOBRE O METABOLISMO


Tendncia hiperglicemia
aa + glicerol aa Catabolismo anabolismo de prot.

Sntese de glicose

Captao e utilizao de glicose Facilita liplise glicerol

Deposio de glicose (glicognio)

SUMRIO
1) Hormnios do crtex adrenal: glicocorticides 2) Cortisol: sntese, regulao e efeitos sobre o metabolismo 3) Fisiopatologias: Sndrome de Cushing e Doena de Adisson 4) Classe Farmacolgica:Glicocorticides 3.1. Mecanismo de ao 3.2. Efeitos 3.3. Usos clnicos 3.4. Efeitos adversos 3.5. Farmacocintica

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EFEITOS ANTI-INFLAMATRIOS
Migrao de neutrfilos e atividade de neutrfilos e macrfagos

Endotlio

Quimiotaxia

Kunkel & Butcher, 2003. Nat Rev Immun

EFEITOS ANTI-INFLAMATRIOS
Glicocorticides
Fosfolipdeos de mb Estmulos fsicos, qumicos, inflamatrios.. Fosfolipase A2 cido araquidnico
Prostaglandina G2 Prostaglandina G2

+
Lipocortina-1

Cox-1
Prostaglandina H2 Prostaglandina H2

Cox-2

Isomerases tecido-especficas

Prostaciclina

Tromboxano A2

Prostaglandina D2

Prostaglandina E2

Prostaglandina F2

Modificado de FitzGerald, 2003. Nature Reviews Drug Discovery

EFEITOS ANTI-INFLAMATRIOS

Expanso Clonal

IL-2 Receptor IL-2

ao das clulas T aux e proliferao clonal de clulas T

Malek, 2004, Nat Rev Immun

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EFEITOS ANTI-INFLAMATRIOS DOS GLICOCORTICIDES:


Inibio das manifestaes iniciais (calor, dor,
edema e rubor) e tardias (cicatrizao e reparo) Todo tipo de reao inflamatria (por estmulos qumicos ou fsicos, patgenos invasores, reaes de hipersensibilidade, doenas auto-imunes).

SUMRIO
1) Hormnios do crtex adrenal: glicocorticides 2) Cortisol: sntese, regulao e efeitos sobre o metabolismo 3) Fisiopatologias: Sndrome de Cushing e Doena de Adisson 4) Classe Farmacolgica:Glicocorticides 3.1. Mecanismo de ao 3.2. Efeitos 3.3. Usos clnicos 3.4. Efeitos adversos 3.5. Farmacocintica

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USOS CLNICOS
Terapia anti-inflamatria:
asma (inalao ou sistemicamente) eczema, rinites, conjuntivites alrgicas (tpico) estados de hipersensibilidade (reaes alrgicas graves) (IV)

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USOS CLNICOS

Doenas autoimunes / (artrite reumatide) (oral)

inflamatrias

preveno de rejeio de enxertos (transplante de rgos ou medula)

Terapia de reposio (Doena de Addison)

Mas

SUMRIO
1) Hormnios do crtex adrenal: glicocorticides 2) Cortisol: sntese, regulao e efeitos sobre o metabolismo 3) Fisiopatologias: Sndrome de Cushing e Doena de Adisson 4) Classe Farmacolgica:Glicocorticides 4.1. Mecanismo de ao 4.2. Efeitos 4.3. Usos clnicos 4.4. Efeitos adversos 4.5. Farmacocintica

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EFEITOS ADVERSOS
- Hipertenso: reteno de Na+ induo de receptor para angiotensina II (vasoconstritor) potencializao da sinalizao do receptor 1 adrenrgico. - Sistema Imune: Imunossupresso, ativao de vrus latente.

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EFEITOS ADVERSOS
- Sistema msculo-esqueltico: Osteoporose, induo de apoptose de osteoblastos e atividade de osteoclastos. Atrofia muscular (catabolismo de protenas) - Hiperglicemia - Reparo de leses prejudicado (dependente de citocinas)

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EFEITOS ADVERSOS
-Liplise e lipodistrofia: Tronco: adipcitos - Sensveis aos GCs + sensveis insulina

Acmulo de gordura

+ Sensveis aos GCs Periferia (membros) - sensveis insulina


Facilitam o efeito lipoltico de outras substncias (ex.: catecolaminas).

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CASO CLNICO

Mulher, 28 anos, ganho de 13 Kg em 3 anos, candidase vulval recorrente, obesidade central, corcova de bfalo, face em luacheia, estrias pigmentadas por todo o corpo, pele fina e com hematomas e uma suave miopatia. 60g clobetasol (um glicocorticide) / semana Uso tpico para clareamento de pele
Druce, et al., 2008. The Lancet.

SUMRIO
1) Hormnios do crtex adrenal: glicocorticides 2) Cortisol: sntese, regulao e efeitos sobre o metabolismo 3) Fisiopatologias: Sndrome de Cushing e Doena de Adisson 4) Classe Farmacolgica:Glicocorticides 3.1. Mecanismo de ao 3.2. Efeitos 3.3. Usos clnicos 3.4. Efeitos adversos 3.5. Farmacocintica

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FARMACOCINTICA
Administrao: tpica, via oral, IM, IV.
Transportados por globulina de ligao dos corticosterides e albumina. Clula-alvo: difuso simples (lipoflicos) Metabolismo: principalmente no fgado. Aparecimento do efeito biolgico demorado.

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hipotlamo

hipfise

Crtex adrenal

Cortisol 30 mg/dia

Cortisol exgeno

Adrenocortical atrofia

Conc. cortisol

Inibio da produo de cortisol induzida pelo glicocorticide


Curso circadiano normal

Lllmann, Color Atlas of Pharmacology. 2000

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Emoo Ritmo circadiano Vias nociceptivas

citocinas
bao Sistema imune timo Linfonodos

Tlamo
Hipotlamo

EM RESUMO

leuccitos

CRF Hipfise Corticotropina

adrenal
cardiovascular

fgado Tec. adiposo s. muscloesqueltico

Receptores dor

Rhen & Cidlowski, 2005. New England Journal of Medicine

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Mensagem para casa


- Glicocorticides: anti-inflamatrios potentes e

eficazes para vrias condies clnicas.


- MEA: receptores intracelulares: Induo expresso de genes relacionado ao metabolismo e prot. anti-inflamatrias. Inibio da expresso de genes de protenas pr-inflamatrias -EFEITOS ADVERSOS: vrios e graves.

- Uso prolongado no recomendado.

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Mensagem para casa

Mesmo com toda a tecnologia cientfica e todo o


conhecimento acumulado, temos que ser humildes e

internalizar que aquilo que sabemos sobre os


mecanismos da vida, ainda, apenas uma pequena parte de toda a verdade
Carlos Alberto Balbino em entrevista Pharmacia Brasileira 2011