Gangguan differensiasi seksual : virilisasi pd genetik perempuan atau undervirilisasi pd genetik lelaki.

. - Kecemasan keluarga - Tantangan diagnosis dan tatalaksana bagi dokter.

Tahapan differensiasi seks :

1. Penetapan kromosom seks 2.Perkembangan gonad (belum terdifferensiasi) 3.Differensiasi ductus internal dan genitalia eksternal

Genitalia pd bayi baru lahir ditentukan oleh ada atau tidaknya pengaruh genetik dan hormonal yg memulai proses aktif differensiasi seksual sbg laki-laki. Gangguan pd proses ini akan menyebabkan gangguan maskulinisasi komplit atau pd genetik wanita akan tjd virilisasi pd embrio yg sedang berkembang DSD

Male sexual differentiation is initiated by the SRY gene on the short arm of the Y chromosome. Under the influence of SRY, the undifferentiated gonad forms a testis: testosterone stimulates the wolffian structures (epididymis, vas deferens, and seminal vesicles), and anti-Mullerian hormone suppresses the development of the Mullerian structures (fallopian tubes, uterus, and upper vagina). The conversion of testosterone to dihydrotestosterone occurs in the skin of the external genitalia and masculinizes the external genital structures. Most of this male differentiation takes place by about 12 weeks, after which the penis grows and the testes descend into the scrotum.

Gen SRY (sex determining region Y gene) pd laki-laki akan mengaktivasi peristiwa kaskade differensiasi gonad sbg testis. Pada minggu ke 8 s/d ke-12 gestasi, kadar gonadotropin plasenta meningkat, dan merangsang sel Leydig janin utk mengeluarkan testoteron serta merangsang sel sertoli utk mengeluarkan

Mullerian inhibiting factor (MIF).

Minggu ke-9 gestasi, enzim 5 Reduktase dr sel target akan mengubah sebagian testosteron mjd 5 Dihidrotestosteron, merangsang diferensiasi genitalia eksterna lelaki, merangsang pertumbuhan tuberkel genital, fusi lekuk uretra, den pembengkakan labioskrotal utk membentuk glans penis, penis, dan skrotum

Bila tjd gangguan pd proses perkembangan genitalia yg demikian kompleks, maka akan tjd kelainan pd genitalia sesuai dgn pd tahapan mana gangguan tjd.

Differensiasi fenotip ductus internal embrio laki-laki dan perempuan

Differensiasi fenotip genitalia external pada embrio lakilaki dan perempuan

Differensisi sinus urogenital dan genitalia eksternal

Gangguan differensiasi seksual

1. Gangguan differensiasi dan perkembangan gonad

2. Virilisasi pada genetik wanita 3. Undervirilisasi pada genetik laki-laki

Gangguan differensiasi seksual

1. Gangguan differensiasi dan perkembangan gonad - Disgenesis gonad ( Seminiferous Tubule Dysgenesis (Klinefelters), Mixed Gonadal Dysgenesis,,Complete or partial Gonadal Dysgenesis, turner syndrome) - Hermafrodit sejati - 46 XX ( sex reversal) - Anorchia Congenital or Vanishing testes Syndrome

2.Virilisasi pada genetik wanita a. Hiperplasia adrenal kongenital - 21 hidroksilase - 11 beta hidroksilase - 3 beta HSD b. Defisiensi aromatase c. Exposure androgen atau progesteron intra uterin 3.Undervirilisasi pada genetik laki-laki a. Aplasia Leydig Cell b. Gangguan Biosintesis testosterone c. Defect Androgen Receptor d. Gangguan produksi MIS

Gangguan differensiasi gonad

I.Seminiferous Tubule Dysgenesis (Klinefelters)

Abnormalitas yg paling sering pd laki-laki 47 XXY (1 : 1000 laki-laki), juga 47 XXYY or mosaic 46XY/47XXY Tubulus Seminiferus berdegenerasi dan digantikan oleh hyaline Testes kecil dan lembut, azoospermia, habitus tubuh perempuan, karakteristik seksual sekunder abnormal (tinggi, tidak ada rambut di wajah), mungkin oligospermia dan fertil Testosteron normal rendah, Peningkatan FSH/LH dan peningkatan estrogen (gynaecomastia risiko carcinoma) Terapi dengan androgen/mammoplasty reduksi/pengawasan terhadap keganasan

II. Mixed Gonadal Dysgenesis

Mosaicism: 45 XO/ 46 XY Penyebab ambigus genitalia terbanyak kedua Fenotip sering perempuan Terjadi karena kurangnya produksi MIS pada disgenesis testis unilateral dengan tuba fallopii ipsilateral. Tatalaksana termasuk penetuan jenis kelamin (2/3 perempuan), gonadectomy & screening untuk tumor Wilms

Klinis:

Testis unilateral (undescended) Streak Gonad Contralateral Struktur Mullery Persistent Masculinisation Sebagianian besar perempuan dgn; Phallus membesar Lipatan Labioscrotal Uterus /vagina & tuba

Peningkatan risiko:

Gonadoblastoma (20%) - testis > streak gonad Tumor Wilms Denys-Drash Syndrome - Nephropathy /CRF - Abnormalitas Genital - TumorWilms - XX/XY mosaicism

III. 46 XY Complete Gonadal Dysgenesis

Genotipe laki-laki, Fenotipe perempuan dengan infantilisme seksual Disfungsi gen SRY Sebagian besar datang saat remaja dengan pubertas terlambat Peningkatan FSH/LH meningkatkan androgen dan klitoromegali Risiko germ cell tumor (30% saat 30 tahun) Tatalaksana dengan gonadectomy and sulih hormon

IV. Hermaphrodit sejati

Ditemukan ovarium dan testis 2/3 pasien dibesarkan sebagai perempuan karena secara reproduksi potensial sebagai perempuan Differensiasi struktur internal dan eksternal sangat bervariasi 2/3 mempunyai ovotestis, 2/3 diantaranya mempuntai tuba fallopii Kehamilan mungkin terjadi bila ovarium normal, jaringan testis biasanya dysgenesis

V. 46 XX Males (sex reversal)

1 dari 20000 lai-laki, 2% dari laki-laki infertil Testis dan genitalia eksterna normal, tetapi 10% hypospadia 80% SRY positive Kemungkinan translokasi material kromosom Y ke kromosom X atau mutasi gen kromosom X.

VI. Regresi testis embrio/

Anorchia Congenital or Vanishing testes Syndrome

Karyotypev46 XY dengan absen testes, tetapi ditemukan bukti fungsi testis selama embriogenesis Kemungkinan mutasi atau teratogen atau torsi bilateral Variasi mulai dari perempuan komplit sampai laki-laki dengan microphallus, skrotum kosong dan prostat tidak ada Tidak ada testosterone, FSH/LH tinggi.

VII. Turners Syndrome (45 X0)

Hanya ada 1 X kromosom yang berfungsi 1 : 2500 perempuan. Mosaic 45 X/46 XX (10%) 45 X/46 XY (3%) Oocyt berdegenerasi menjadi streak gonads saat lahir Estrogen berkurang, FSH/LH meningkat. Tidak ada perkembangan pubertas. Predisposisi virilisaisi dan gonadoblastoma (30%) dan GCT (50%) Tatalaksana termasuk:

Pemberian Growth Hormon pada anak dan estrogen saat pubertas Sampai 2/3 mungkin terdapat ovarium yang berfungsikarena itu masih mungkin terjadi kehamilan Streak gonad diangakt (operasi) pada yang mosaic

Fenotipe:

1. perempuan 2. Perawakan pendek 3. Tidak ada karakteristik seksual sekunder 4. Gangguan somatis - web neck - Dada lebar - Jari pendek 5 Anomali ginjal

A.

Struktur internal pasien 46 XY dengan pure gonadal dysgenesis. Terdapat bilateral streak gonads dengan struktur mllerian, tuba fallopian, dan uterus B. Severe clitoral hypertrophy karena masculinisasi genitalia external pada pasien 46,XX pasien 46 XX dengan female pseudohermaphrodit karena congenital adrenal hyperplasia. C. Masculinisasi Incomplete genitalia external pada pasien 46,XY dengan malepseudohermaphroditism. Terdapat microphallus dengan hypospadia perineoscrotal dan bifid dan prepenile scrotum.

Virilisasi pada genetik wanita

Fenotipe perempuan (46 XX) mempunyai ovarium tetapi terdapat maskulinisasi parsial dengan ambigus genitalia Penyebab paling sering adalah Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) Jarang karena obat-obat androgen maternal atau tumor pada ibu

I. CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA

Defek pada 1 dari 5 enzim yang terlibat dalam sintesis kortisol Menurunnya kortisol dan peningkatan ACTH dan steroid lain 95% kasus karena defisiensi 21hyrdroxylase 1 : 5000 - 15000 di eropa

KORTIKOSTEROID HORMON SYNTETIK PATHWAY

a. 21 Hydroxylase Deficiency

3 tipe
1. Salt Wasting (75%) 2.Simple Virilizing (25%) 3.Non-classic (<1%)

Perempuan: Salt Wasting

Pseudohermaphrodite wanita Gangguan steroidogenesis merupakan fenomena awal, karena itu maskulinisasi didapatkan sejak lahir (Klasifikasi Prader) Kehilangan garam menyebabkan kehilangan berat badan, muntah, dehidrasi dan gagal tumbuh, bahkan dapat terjadi krisis adrenal <2-3/52 Dapat terjadi maskulinisasi progresif dan fusi epifise

Skala Prader

Laki-laki: Virilizing

Tampak normal saat lahir Prekositas somatic dan seksual < 2-3 tahun Little Hercules

Diagnosis
Prenatal:Amniotic 17 OH Progesteron Plasma 17 OH-Progesteron / Progesteron

Urinary 17-Ketosteroids / Pregnanetriol 21 gen Hydroxylase pd Kr.6 (CYP-21) dan pseudogene (CYP-21P). Mutasi menyebabkan inaktivasi gen CYP-21 aktif

: steroid oral pada ibu men suppresi ACTH, mencegah virilisation. : Harus diberikan saat minggu ke5, sebelum CVS / amniosintesis : Pengukuran efektif dengan mengukur kadar plasma 17 OH progesteron

Terapi

Supresi ACTH dengan steroid

Hydrocortisone Mineralocorticoid ( jika salt loser) Genitoplasty saat 3-6 bulan

Adrenalectomy pada kasus berat dimana sulit untuk mempertahankan supresi adrenal

Congenital Adrenal Hyperplasia

Penyebab lain:

11 beta Hydroxylase 3 beta OH-Steroid Dehydrogenase 17 Hydroxylase

b. Defisiensi 11 hidroksilase

Jarang 11 deoksi steroid retensi garam dan steroid, plasma renin activity Hipertensi karena 11 deoksikortikosteron Hiperseksresi androgen adrenal virilisasi pd bayi wanita Tipe nonklasik dpt asimptomatik Analisis genetik lesi gen CYP11B1

 Relatif 3 jarang Defisiensi OH-Steroid Dehydrogenase kortisol, aldosteron, dan steroid seks Bentuk klasik virilisasi dan klitoromegali tjd pd pasien dgn genotip perempuan akibat meningkatnya DHEA Pd genotip laki-laki DHEA tdk cukup utk perkembangan genitalia laki-laki shg tjd mikropenis dan hipospadia Analisis genetik : mutasi ge 3aHSD tipe 2 Diagnosis : pregnenolon, DHEA dan 17 OH pregnenolon dan tes stimulasi ACTH. Plasma kortisol, aldosteron dan androstenedion rendah

Defisiensi 17 Hydroxylase sekresi glukokortikoid dan steroid seks dan over produksi ACTH hipertensi, hipokalemia Wanita genitalia ambigus, seksual infantile Laki-laki male pseudohermaprodite Diagnosis : pregnenolone, progesteron, deoksikortikosteron, 18 OH kortikosteron dengan 17 OH pregesteron, androstenedion dan DHEA Analisa genetik : mutasi gen pd Kromosom 10q24.3

Defisiensi Aromatase

Autosonal resesive pd individu 46 XX Analisa genetik : CYP19 gene, 15q21.1 Defisiensi aktifitas aromatase plasenta atau fetal menyebabkan peningkatan androgen dan virilisasi genitalia fetus Ibu jyga mengalami virilisasi selama kehamilan

Maternal Androgen

Beberapa obat-obatan seperti progestin, norethindrone, dan ethisterone Stilbestrol Danazol berhubungan dengan maskulinisasi genitalia eksternal perempuan.
Androgen secreting tumors pada ibu dapat menyebabkan maskulinisasi pada fetus perempuan. Tumor adrenal menyebabkan maskulinisasi pada perempuan in utero sangat jarang

Undervirilisasi pada genetik laki-laki

Individu 46 XY dengan with testes tetapi dengan berbagai derajat feminisasi

Aplasia Leydig Cell Gangguan Biosintesis testosterone Defect Androgen Receptor Impaired MIS production

Leydig Cell Aplasia / Abnormalitas reseptor LH

karyotype46 XY tetapi fenotipe perempuan

Testes dapat diraba namun LH dan Testosteron Tidak terdapat stimulasi testosterone dengan hCG Tidak ada struktur Mullerian/vagina pendek Histolog: tidak ada sel Leydig

Biosintesis Testosterone

5 enzym terlibat dalam konversi kolesterol menjadi testosteron Cholesterol side change cleavage

3 pada adrenal & testis 2 pada testis saja

3 OH steroid Dehydrogenase 17 Hydroxylase

17,20 Lyase Deficiency 17 OH steroid Oxioreductase Dehydrogenase

Defects Receptor Androgen

Penyebab tersering Pseudohermaphrodit laki-laki Fenotipe 46 XY dengan testis normal external genitalia bervariasi

Komplite Androgen Sensitivity Parsial Androgen Sensitivity (Reifensteins Syn.)

Complete Androgen Sensitivity

Feminisasi testis (fenotipe perempuan) 1 : 20-60,000 laki-laki, X-linked trait Kehilangan androgen in utero, dan sekresi MIS, genitalia internal tidak terbentuk 2% perempuan dengan hernia inguinalis mempunyai sensitivitas androgen komplit Biasanya didiagnosis dengan amenore, tidak ada rambut pubis atau profil hormonal Gonadectomy and terapi pengganti estrogen

Partial Androgen Sensitivity

(Reifensteins Syndrome)

Pseudohermaphrodit laki-laki inkomplit Ambigus genitalia Inkomplit: normal testosteron, LH dan testosteron/DHT rasio

Gangguan produksi MIS

Perkembangan testis dan produksi androgen normal, perkembangan penis normal Fenotipe laki-laki dengan unilateral atau bilateral cryptorchidism, testis tdd komponen Mullerian Bisa steril Agonadia (testicular regression syndrome):-46XY, fenotipe perempuan, normal MIS-blind vaginal pouch, absent internal genitalia and gonads = empty pelvis syndrome -defect in sexual differentiation after MIS elaboration, androgens not produced -likely environmental insult or vascular accident

Evaluasi Ambigus Genitalia

Kegawatan medis dan psikososial Tujuan adalah diagnosis yang tepat Anak sebaiknya dibesarkan sesuai dengan jenis kelamin berdasarkan:

Status anatomi Potensi fungsi genitalia dan traktus reproduksi

Evaluasi Ambigus genitalia

Pemeriksaan : TESTIS

Adanya 1/2 palpable gonad Tidak teraba testis atau adanya 1 testis dan hipospadia merupakan masalah gangguan differensiasi seksual sampai dibuktikan tidak UDT palpabel unilateral - 15% ganguan differensiasi seksual UDT impalpable Unilateral - 50% gangguan differensiasi seksual UDT Bilateral dan hipospadia - 32% gangguan differensiasi seksual

Evaluasi Ambigus Genitalia

Harus diketahui:

Ada atau tidaknya palpable testis / posisi meatus uretra dan phallus Adanya struktur Mullerian (U/S) Serum 17 OH progesteron Karyotype

Evaluasi Ambigus Genitalia

Laparoscopy Definitif and biopsi gonad Kultur fibroblast kulit genitalia Pencitraan urogenital sinus dengan kontras

Penentuan Gender

Potensi untuk fungsi seksual normal Potensi Fertilitas Risiko malignancy gonad Psychosocial well being Identitas jenis kelamin stabil/tetap

TERIMA KASIH