Metabolisme Lipid

Lipids circulate in the blood in several forms

Cholesterol
Free cholesterol Cholesterol ester

Phospholipids Triglycerides Free fatty acids

Metabolisme Lipid
KE >>>

Adrenal, testis, ovariu

MAKROFA G

Foam cell
TG << ; >> KE
KE <<

HDL nascent TG -----> FFA Adipose tissue

METABOLISME EKSOGEN

Makanan berlemak yang dimakan terdiri atas TG dan kolesterol. Di dalam usus, selain kolesterol yang berasal dari makanan, terdapat juga kolesterol dari hati yang diekskresi bersama empedu ke usus halus.

METABOLISME EKSOGEN

Seluruh lemak yang ada di usus halus disebut lemak eksogen. TG dan kolesterol akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus.

METABOLISME EKSOGEN

TG akan diserap sebagai FFA, sedangkan kolesterol tetap sebagai kolesterol. Di dalam usus halus, FFA akan diubah lagi menjadi TG, sedangkan kolesterol mengalami esterifikasi menjadi KE, yang keduanya bersama dengan fosfolipid dan apoprotein akan membentuk lipoprotein yang dikenal dengan kilomikron.

METABOLISME EKSOGEN

Jadi kilomikron terdiri dari:

90% trigliserida 9% fosfolipid 3% kolesterol 1% apoprotein B

METABOLISME EKSOGEN

Kilomikron akan masuk ke dalam saluran limfe, selanjutnya melalui duktus torasikus masuk ke aliran darah. TG di dalam kilomikron akan dihidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) yang terdapat di endotel kapiler jaringan adiposa dan hati, menjadi FFA dan gliserol.

METABOLISME EKSOGEN

FFA dapat disimpan sebagai TG kembali di jaringan adiposa, tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan pembentukan TG hati.

METABOLISME ENDOGEN

Kilomikron yang sudah kehilangan banyak TG akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung KE dan dibawa ke hati. TG dan kolesterol yang disintesis di hati dan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai VLDL.

METABOLISME ENDOGEN

Dalam sirkulasi, TG di dalam VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim LPL menjadi IDL, selanjutnya IDL dihidrolisis lagi menjadi LDL. Sebagian dari VLDL, IDL dan LDL akan mengangkut KE kembali ke hati.

METABOLISME ENDOGEN

LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. Sebagian kolesterol di LDL akan dibawa ke hati dan jaringan steroidogenik lain yang memiliki reseptor LDL (adrenal, testis, ovarium).

METABOLISME ENDOGEN

Sebagian dari LDL akan teroksidasi dan ditangkap oleh makrofag membentuk sel busa (foam cell). Makin tinggi kadar LDL plasma dan jumlah kolesterol di dalam LDL, makin banyak yang teroksidasi dan ditangkap oleh makrofag.

METABOLISME ENDOGEN

Meningkatnya jumlah small dense-LDL seperti pada DM dan kadar HDL plasma akan mempengaruhi tingkat oksidasi.

LIPOPROTEIN

Lipoprotein Particle Structure

Lipids are packaged in the bloodstream into Lipoproteins

Lipoproteins have different combinations of lipids and apoproteins Most of lipoprotein are synthesised in liver, but HDL can produced in intestine Lipoproteins carry lipids from intestine Lipoproteins carry lipids to and from liver Each lipoprotein has a different function Lipoproteins are important in atherogenesis and the development of heart disease

Lipoprotein particles

Jenis Lipoprotein

Very Low Density Lipoprotein (VLDL) VLDL diproduksi di hati Mengandung konsentrasi trigliserida yang tinggi dan konsentrasi sedang kolesterol dan fosfolipid Dibawa ke jaringan adiposa Intermediate Density Lipoproteins (IDL) Berasal dari VLDL Sebagian besar trigliserida sudah dikeluarkan sehingga konsentrasi kolesterol dan fosfolipid meningkat

Jenis Lipoprotein

Low Density Lipoproteins (LDL) Berasal dari IDL Hampir semua trigliserida sudah dikeluarkan sehingga konsentrasi kolesterol dan fosfolipid sangat tinggi High Density Lipoproteins(HDL) Mengandung konsentrasi protein 50%, sedangkan konsentrasi kolesterol dan fosfolipid sangat kecil HDL mengeluarkan kolesterol dari aliran darah (reverse cholesterol transport) Proteksi terhadap serangan jantung

CHOLESTEROL

Cholesterol Structure

FA for esterification

Cholesterol Functions

Membrane component: Part of cell wall Precurser to formation of Bile acids: for digestion Vitamin D Steroid hormones

Cholesterol has important functions in the human body

The liver is the major organ for synthesis and metabolism of cholesterol. The body has developed an elaborate system of cholesterol transport

Sources of Cholesterol
Diet
Cholesterol synthesized De novo synthesis in extrahepatic tissues

Liver cholesterol pool

Secretion of HDL and VLDL

Free cholesterol Conversion to In bile bile salts/acids

Cholesterol Synthesis
Similar to ketogenic pathway
Occurs in cytosol Requires NADPH and ATP Highly regulated 80 % in liver, ~10% intestine, ~5% skin

Central Role of the Liver in Cholesterol Balance: Sources of hepatic cholesterol

Dietary cholesterol

From chylomicron remnants

Cholesterol from extrahepatic tissues

Reverse cholesterol transport via HDL

Chylomicron remnants IDL

De novo synthesis

Central Role of the Liver in Cholesterol Balance: Fate of hepatic cholesterol

VLDL -> LDL

Transport to extra-hepatic tissues

Direct excretion into bile

Gallstones commonly are precipitates of cholesterol

Occurs when bile becomes supersaturated with cholesterol Obesity, biliary stasis, infections

Bile acid synthesis and excretion into bile

Biliary Lipid Transport

Liver Biliary Transport and Storage Duodenum

Jejunum

Ileum Colon

Fat Digestion
Liver Biliary Transport and Storage Duodenum

Jejunum

Ileum Colon

Fat Absorption
Liver Biliary Transport and Storage

Duodenum

Jejunum

Ileum Colon

Fat
Dietary Cholesterol

Digestion
I I I I I I I I I Triglycerides I Phospholipids

Fatty Acids + Monoglycerides

Fatty Acids + Lysophospholipid I I I

I I I

I I I

I I I I I I

Cholesterol Absorption

Lymph

Enterocyte

Intestinal Lumen

Cholesterol
ACAT

Cholesteryl Ester

Triglyceride Absorption

Lymph

Enterocyte

Intestinal Lumen

2 Fatty Acid

+
Monoglyceride
DGAT

Triglyceride

Phospholipid Absorption

Lymph

Enterocyte

Intestinal Lumen

Fatty Acid

+
Lysophospholipid

Phospholipid

Chylomicron Formation

Lymph

Enterocyte
Phospholipid Triglyceride

Intestinal Lumen

With apoB48

Cholesteryl Ester

Cholesterol Biosynthetic Pathway

Squalene synthase
Dolichol Acetyl CoA HMGCoA Farnesyl pyrophosphate

Mevalonate

Squalene

Cholesterol

Ras protein

Farnesyltransferase E,E,E-Geranylgeranyl pyrophosphate Farnesylated proteins Geranylgeranylated proteins Ubiquinones

Reverse Cholesterol Transport via HDL

Peripheral Tissues Blood Liver

Excess Cholesterol

Bile

Enterohepatic Circulation of Bile Salts

Liver
Synthesis 0.4 g/d Secretion 24 g/d

Biliary Transport and Storage Portal Venous Return (>95% of Biliary Secretion) Colon

Duodenum

Jejunum

Ileum
Fecal excretion (0.4 g/d)

Biliary and Dietary Cholesterol

Liver
Biliary Cholesterol (2 g/d) Dietary Cholesterol (0.4 g/d)

Biliary Transport and Storage

Duodenum

Jejunum

CM apoB48
Absorption ~50%

Ileum Colon
Fecal excretion (1.2 g/d)

Cholesterol Balance
Synthesis (1.2 g/d)

Liver

Cholesterol Bile salts

Dietary Cholesterol (0.4 g/d)

Loss (1.6 g/d) Dietary Cholesterol (0.4 g/d)

Biliary Transport and Storage

Duodenum

Jejunum

Ileum Loss

(1.6 g/d)

Colon

Cholesterol (1.2 g/d) + Bile Salts (0.4 g/d)

Conclusions

Cholesterol balance is regulated by both synthesis and absorption Inhibition of cholesterol absorption may be compensated by increases in synthesis Optimal LDL lowering may best be achieved by inhibiting both pathways