Fundamentos fisiopatolgicos del neurointensivismo

Prof. Asoc. de Medicina Interna Universidad Maimnides Director Curso Superior de Especialista en Terapia Intensiva Universidad Maimnides Presidente Sociedad Argentina de Terapia Intensiva Coordinador UTI B Hospital Gral. de Agudos J. A. Fernndez Especialista en Neurologa y Terapia Intensiva

Ignacio J. Previgliano

Conflicto de inters
CONCEPTO Empleo NO SI Universidad Maimnides Facultad de Medicina Hospital General de Agudos J. A. Fernndez World Health Organization Violence and Injury Prevention Program World Federation of Neurosurgical Societies Liaison Committee WFNS/WHO Bristol-Myers-Squibb Colegio Mdico de San Martn Argentina Elea Laboratorios Fundacin MAPFRE Argentina Glaxo Laboratories Johnson & Johnson Medica Laboratorio Merck Sharp & Dome Laboratorios Novo Nordisk Laboratorios Rivero Laboratorios Roche UCB Pharma Universidad Catlica Argentina Universidad Catlica de San Juan Argentina Universidad Nacional de San Martn Argentina Universidad Nacional del Comahue Argentina Previgliano Ignacio Neurointensivismo Basado en la Evidencia Corpus Editorial, Rosario, Argentina, 2007

Consultas

Honorarios por conferencias

Derechos de autor

Objetivos

Revisar los mecanismos de la lesin isqumica cerebral

A nivel sistmico A nivel celular

Analizar las estrategias de neuroproteccin

Factores sistmicos

Hipoxia Hipercapnia Hipotensin Alteraciones del equilibrio cido base Hipertermia/infeccin Hipertensin endocraneana Drogas

TAM

PIC

PPC

Ley de Poiseuille F= dP*Pi*r4/8**L

donde F= Flujo, dP= diferencia de presin (PPC), r= dimetro del vaso, = viscosidad, L= longitud del vaso

FSC= PPC*r4/V

Cambios relativos en volumen sanguneo cerebral, dimetro vascular y flujo sanguneo cerebral frente a cambios en la PPC
350 300 250 200 150 100 50 0 FSC Diam. Art. VSC
Vasoparlisis

10 0

12 0

14 0

Modificado de Rosner MJ. In Andrews BT (ed.) Neurosurgical Intensive Care. Mc Graw Hill, 1993; pag 72.

16 0

20

40

60

80

Umbrales de FSC
FSC en ml/100g/min

10

20

30

40

50

M U E R T E

C E L U L A R

F A L L A

I O N I C A

F A L L A

E L E C T R I C A

Alteracin de la conciencia

EEG anormal

N O R M A L

Area de Penumbra

GOS de acuerdo a la presencia de hipotensin inicial y tarda en TEC

80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Sin hipotensin (307) Hipotensin inicial (30) Hipotensin tarda (117) Ambas (39)

GOS 4-5 GOS 3 GOS 1-2

Umbrales hipxicos
PO2 en mmHg
0 10 20 30 40 50

EEG plano

Prdida del conocimiento EEG lento ATP

Trastornos del juicio.

Alteracin funcin mitocondrial

CPK

Trastornos del aprendizaje y memoria reciente. Aumento del lactato cerebral

N O R M A L

GOS de acuerdo a la presencia de hipotensin e hipoxia inicial

80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Hipoxia inicial (78) Hipotensin inicial (113) Ambas (52) Ninguna (456)

GOS 4-5 GOS 2-3 GOS 1

GOS de acuerdo a la presencia de hipotensin e hipoxia tarda

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Hipoxia tarda (161) Hipotensin tarda (82) Ambas (166) Ninguna (308)

GOS 4-5 GOS 2-3 GOS 1

Cascada vasodilatadora
PPC

PIC

Vd.

VSC
Modificado de Rosner MJ, J Neurosurg 1995;83:941-962. Con permiso.

Cascada vasodilatadora compleja - Espontnea

TAM
- Deshidratac. - Farmacolog. - Posic. cabec.

PPC
- LOE - Obstruc. venosa - Edema - Sewlling - Obstruc. LCR

PIC

Vd.

Metabolismo CMOC DO2 Viscosidad Farmacolog. PCO2 pH

VSC

Cascada de la isquemia continua

PPC
PIC FSC

Pr. tisular
Edema

Isquemia

Cascada vasoconstrictora
TAM
- Espontnea - Hidratacin - Farmacolog. - Posic. cabec.

PPC
- Evac. LOE - Mejorar ret. venoso - Drenaje LCR - Disminuir edema - Disminuir swelling
- CMOC - PCO2 - DO2 - Viscosidad - pH

PIC

Vc.

VSC

PPC y GOS en TEC grave

84 82 80 78 76 74 72 70 68 66 GOS 1 GOS 2 GOS 3 GOS 4 GOS 5 72 78 78 81 83 GOS 1 GOS 2 GOS 3 GOS 4 GOS 5

GOS a seis meses

Buenos Aires GOS 4-5 GOS 2-3 GOS 1 Novara

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Anatoma del infarto cerebral

Procesos endgenos de defensa

Procesos fisopatolgicos de agresin

Neurotrofismo Neuroproteccin

Excitotoxicidad Radicales libres Disfuncin Metablica

Neuroplasticidad
Neurognesis (neurorregeneracin)

Inflamacin
Apoptosis like processes (Anoikis)

Falla en sntesis proteica

Condiciones genticas

Proteccin neurovascular
El objetivo de la proteccin neurovascular en el ictus es el de prevenir la muerte de las neuronas, clulas gliales y endoteliales en la penumbra El objetivo de la proteccin neurovascular en el TEC es prevenir y reducir el dao secundario y favorecer la reparacin
Graham DI, McIntosh TK, Maxwell WL, Nicoll JA. Recent advances in neurotrauma. J Neuropathol Exp Neurol 2000; 59:641651.

Mecanismos principales de la muerte neuronal secundaria

From Dirnagl, Iadecola, Moskowitz Trends Neurosci, 1999

Cascada de isquemia y trauma

Reduccin del flujo sanguneo Deplecin de las fuentes de energa celular, hipoxia Falla de bomba Na+/K+ Despolarizacin de membrana Reperfusin Apertura de los canales de Ca Voltaje dependientes Elevacin del Ca2+ intracelular Activacin de:
lipasas NO sintetasa proteasas endonucleasas

Acidosis

Liberacin de glutamato

Activacin de NMDA, AMPA y Receptores metabotropicos Inflammacin NO Formacin de radicales libres

Muerte celular y dao celular

Excitotoxicidad
Inflamacin Apoptosis like processes

Excitotoxicidad

Un dao intenso como el del core del ictus o de la lesin primaria de un TEC lleva al edema celular con necrosis por estimulacin masiva de los receptores NMDA

Una actividad moderada de los receptores NMDA como la de la penumbra isqumica del ictus, lesin traumtica y muchas enfermedades neurodegenerativas gatillan la formacin de radicales libres y mltiples vas que llevan a la anoikis

Aspectos benficos del NMDA

Neurotrofismo Neuroplasticidad Inhibicin del estrs oxidativo (aumentando la expresin de superxido dismutasa) Inhibicin de la apoptosis Liberacin de BDNF (brain derived neurotrophic factor)

Inhibicin del NMDA

Apoptosis diseminada Amplificacin de la degeneracin neuronal Bloqueo de la recuperacin isqumica

Olney, J.W., Wozniak, D.F., Jevtovic-Todorovic, V., Barber, N., Bittigau, P. and Ikonomidou, C. (2002) Brain Pathol. 12, 488498

Muerte celular dependiente del NMDA

Necrosis secundaria a la inhibicin de la bomba Na/Ca por la calpaina Anoikis por disfuncin mitocondrial por exceso de Ca intracelular Anoikis por sobreactivacin de nNOS, disfuncin mitocondrial y activacin de TRPM

Arundine, M. and Tymianski, M. (2004) Cell. Mol. Life Sci. 61, 657668 Bano, D., Young, K.W., Guerin, C.J., Lefeuvre, R., Rothwell, N.J., Naldini, L., Rizzuto, R., Carafoli, E. and Nicotera, P. (2005) Cell 120, 275285 Stout, A.K., Raphael, H.M., Kanterewicz, B.I., Klann, E. and Reynolds, I.J. (1998) Nat. Neurosci. 1, 366373

NMDA: vctima o villano?

Bajos niveles son protectores La actividad sinptica promueve neurotrofismo y neuroplasticidad

Altos niveles son deletreos La actividad extrasinptica promueve necrosis y anoikis

Pro-survival and pro-death signaling from the NMDAR

G.E. Hardingham 2006 Biochemical Society

Inflamacin

Modulacin de la respuesta inmune

Flugel A, Matsumuro K, Neumann H, Klinkert WE, Birnbacher R, Lassmann H, Otten U, Wekerle H (2001) Anti-inflammatory activity of nerve growth factor in experimental autoimmune encephalomyelitis inhibition of mono-cyte trans-endothelial migration. Eur J Immunol 31:11 -22 Neumann H, Misgeld T, Matsumuro K.Wekerle H (1998) Neurotrophins inhibit major histocompatibility class II inducibility of microglia: involvement of the p75 neurotrophin receptor. Proc Natl Acad Sci 95:5779-5784 Villoslada P, Hauser SL, Bartke I, Unger J, Heald N, Rosenberg D, Cheung SW, Mobley WC, Fisher S, Genain CP (2000) Human nerve growth factor protects common marmosets against autoimmune encephalo-myelitis by switching the balance of T helper cell type 1 and 2 cytokines within the central nervous system. J ExpMed 191:1799-1806

Aumento y gnesis de procesos necrticos neuroinflamatorios (EM, GBS, CIPD, Alz, Parkinson, SIDA, ELA, TEC, ACV)
Antel J, Birnbaum G, Hartung HP (1998) Clinical Neuroimmunology. Blackwell Science, Oxford Latov N, Wokke JHJ, Kelly JJ Jr (1998) Immunology and infectious diseases of the peripheral nerves. Cambridge University Press, Cambridge

Anoikis

Se la define como un proceso similar a la apoptosis que es inducido por una inadecuada o inapropiada serie de interacciones de la matriz celular

Control de la anoikis

Citoquinas

Interleuquinas Interferones Factores de necrosis tumoral Factores de crecimiento

Stroke Program, University of Texas at Huston Medical School

Lise A. Labiche and James C. Grotta NeuroRx: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics

Clinical Trials for Cytoprotection in Stroke

Vol. 1, 46-70, January 2004 The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc.

Factores neurotrficos: Cerebrolisina

Factor neurotrfico con accin pleiotrpica Inhibe la excitotoxicidad por la va extrasinptica del NMDA Modula la inflamacin Favorece la neuroplasticidad por aumento del NMDA sinptico

Efecto pleiotrpico: intervenciones en mltiples niveles de la cascada de isquemia y trauma

Reduction of blood flow Depletion of cellular energy stores, hypoxia Na+/K+ pump failure Membrane depolarization Reperfusion Opening of voltage-operated calcium channels Elevation of intracellular Ca2+ Activation of:
lipases NO synthase proteases endonucleases

Acidosis

Releases of glutamate

Activation of NMDA, AMPA and metabotropic receptors Inflammation NO Free radical formation

Cell death and tissue damage

Efecto neurotrfico de cerebrolisina

Neuronas en cultivo en solucin de cerebrolisina

Neuronas en cultivo en solucin glucosalina

Neuroproteccin

No tenemos una droga neuroprotectora eficaz

La mayor parte de las ensayadas han fracasado

Debemos generar estrategias de neuroproteccin

Control de las variables sistmicas Control de las variables celulares

Neuroproteccin

Recordar que lo que es bueno para la proteccin neurofarmacolgica no lo es para la neuroplasticidad Los factores neurotrficos son al mismo tiempo neuroprotectores y estimuladores de la neuroplasticidad La neuroplasticidad existe en los adultos

Neurognesis en el adulto
New neurons are continuously added to certain areas of the brain
Altman & Das - Nature 214, 1967 guinea pig Caviness J Comp Neurol 151, 1973 mouse Gueneau et al Dev Neurosci 5, 1982 rabbit Kuhn et al J Neurosci 16, 1996 rat Kuhn HG, Dickinson-Anson H, Gage FH, Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult rat: age-related decrease of neuronal progenitor proliferation. J Neurosci. 1996 Mar 15;16(6):2027-33

Gould et al PNAS 95, 1998 monkeys

Neurogenesis in the Neocortex of Adult Primates Gould et al. Science 15 October 1999: 548

Eriksson et al Nature Medicine 4, 1998 HUMAN

Eriksson P.S., Perfilieva, E., Bjrk-Eriksson, T., Alborn, A.M., Nordborg, C., Peterson, D.A. and Gage, F.H.
(1998) Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature Med., 4:, 1313 1317 Injection of BrdU in terminal cancer patients Post-mortem histology of brains, staining for BrdU and neuronal markers

Neurognesis en respuesta a la lesin

Evidencia que la lesin cerebral induce proliferacin de clulas madre, migracin y neurognesis

Regeneracin y reparacin despus del TEC

Liu et al (J Neurosci 1998) Increased neurogenesis after global ischemia Liu J, Solway K, Messing RO, Sharp FR, Dentate Gyrus Neurogenesis Increases after Ischemia J. Neurosci., October 1, 1998, 18(19):77687778 Magavi et al (Nature 2000) Induction of cortical neurogenesis after targeted apoptotic cell injury Magavi SS, Leavitt BR, Macklis JD. Induction of neurogenesis in the neocortex of adult mice. Nature 2000; 405:951-955 Jiang et al (Stroke 2001) Neurogenesis in the cortex after MCAO occlusion Jiang W, Gu WG, Brnnstrm T, Rosqvist R, Wester P, Cortical Neurogenesis in Adult Rats After Transient Middle Cerebral Artery Occlusion, Stroke. 2001;32:1201 Innumerables factores neurotrficos estn siendo identificados (FGF, EGF, BDNF, )

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