Cambios metablicos y nutricionales en la vida intrauterina y sus consecuencias a largo plazo

Cambios epigenticos y su implicancia en enfermedades epidmicas crnicas no transmisibles (HTA, DIABETES TIPO 2, OBESIDAD)

Prof. Md. Alejandro Dan Especialista en Medicina Interna, Diabetes y Nutricin alejandrodainlerner@hotmail.com

PORQUE HABLAMOS DE CAMBIOS IU?

ENFERMEDADES CRONICAS NO TRANSMISIBLES HTA DIABETES TIPO 2 OBESIDAD CANCER
FISIOPATOGENIA: POLIGNICA + AMBIENTE

VEAMOS HACA ATRS EL CAMINO RECORRIDO

Cundo comienza la predisposicin? Es solo influencia del ambiente? Algo previo durante la vida IU?

PODEMOS EXPLICAR TODO POR SOLO EL AUMENTO DE LA OFERTA METABOLICA?

FAMILIA TIPO

CAMBIOS NO GENICOS, CAMBIOS EPIGENTICOS Y IMPRONTA METABOLICA

GENETICA: regiones codificantes

La Epigentica se refiere a los cambios heredables en el ADN e histonas que no implican alteraciones en la secuencia de nucletidos y modifican la estructura y condensacin de la cromatina, por lo que afectan la expresin gnica y el fenotipo. Las modificaciones epigenticas son metilacin del ADN

Imprinting metablico IU

Metilacin del DNA

Efectos de la metilacin del DNA

Antecedentes: Hijos de madres con Diabetes gestacional tienen mayor riesgo de presentar abortos, prematuridad, macrosoma al nacimiento. (Schwartz,1990; Hawdon, 2011)

Hijos de madres previamente diabticas presentan sobre todo macrosomas fetales. Barker 1993 demostr la asociacin entre crecimiento fetal (marcador de nutricin fetal) y la aparicin de complicaciones tardas metablicas. Hijos de madres diabticas tienen mayor predisposicin a obesidad en la vida adulta

HIPOTESIS DE BARKER

Debido a factores ambientales adversos durante la vida intrauterina habra mayor riesgo de problemas de salud.

Sobre todo en etapas tempranas del desarrollo las alteraciones nutricionales incrementa el riesgo de enfermedades metabolicas.
Estas enfermedades metablicas (diabetes, obesidad, ECV) hoy se reconocen como IMPRINTING METABOLICO DEL DESARROLLO o simplemente como hiptesis de Barker. (Barker et al., 2002; Gillman, 2005; Gluckman et al., 2009).

CAMBIOS EPIGENETICOS

EPIGENOMA: ES LA SUMA DE LAS MODIFICACIONES EPIGENTICAS QUE GENERAN DESDE UN FENOTIPO CELULAR UN NUEVO SER.

LA EPIGENTICA ES EL MECANISMO MAS PROBABLE A LA LUZ DE LOS NUEVOS AVANCES, POR EL CUAL EL AMBIENTE INTRAUTERINO DURANTE EL DESARROLLO FETAL, GENERA IMPLICANCIAS EN LOS PROCESOS DE SALUD Y ENFERMEDAD DEL RECIN NACIDO Y SUS CONSECUENCIAS.

EFECTOS EPIGENETICOS DE LA ALIMENTACION MATERNA EN ROEDORES

Sobre alimentacin materna y neonatal genera cambios en las concentraciones de POMC y de insulina cerebral

Dietas restringidas en protenas y ricas en HC y grasas saturadas en el embarazo genera metilacin del DNA con aumento de la expresin de glucocorticoides y PPAR (PROGRAMACIN DE HTA)
Dietas ricas en AGS presentan alteraciones cromosmicas fetales con teratogenia Dietas pobres en protenas generan receptores de angiotensina adrenal aumento de

EFECTOS EPIGENTICOS DE LA MALNUTRICIN MATERNA EN HUMANOS

SITUACIONES DE MAL NUTRICIN Y SOBRE NUTRICIN DURANTE EL DESARROLLO TEMPRANO

METILACIN DE HORMONAS Y SEALES QUMICAS CON MODIFICACIONES EPIGENTICAS

EJ: LEPTINA (LEPTINODEFICIENCIA?) y aumento de la impresin de IGF2 (insulinorresistencia y macrosoma)

Numerosos ejemplos con micronutrientes involucrados (HNFA4)

BMJ 1995

Teora de Barker

PROGRAMACIN FETAL

EPIDEMIOLOGIA DE LOS CAMBIOS EPIGENTICOS

En pases industrializados >20% de las mujeres son obesas y >10% desarrollan diabetes gestacional. La sobre nutricin fetal con glucosa, cidos grasos libres y protenas asociados a un cuadro de hiperinsulinismo juegan un papel fundamental a futuro en dos patologas: Obesidad Diabetes tipo 2

Ciclo epidmico de la enfermedad metablica

Casos de diabetes (millones)

La epidemia de diabetes: Proyecciones globales de la cantidad de personas con 1* 200 188 diabetes 2011
180 160 140 120
100
2030

121

132

80 60
40

53 28 15

64 33

60 38

71

51 25

40

20 0

90%

22%

83%

36%

59%

69%

42%

*Todos los casos de diabetes, incluyendo diabetes tipo 1 y tipo 2, en pacientes de entre 20 y 79 aos de edad AFR = frica; EUR = Europa; MENA = Medio Oriente, Norte de frica; NAC = Norteamrica, Caribe; SACA = Sudamrica, Centroamrica; SEA = Sudeste Asitico; WP = Pacfico Oeste

1. IDF. Diabetes Atlas. 5th edition. 2011. http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/regional-overviews. Consultada el 18 de abril de 2013.

LACTANCIA Y ALIMENTACIN EN LOS PRIMEROS 5 AOS DE VIDA

Factores ambientales

Una de los aportes ms relevantes de la epigentica es la observacin de que la actividad enzimtica de las protenas responsables del marcaje de la cromatina (HATs, HDACs, metil transferasas de ADN y otras) es sensible a seales del entorno, de tal manera que el ADN y las histonas pueden quedar marcadas en funcin de ciertos estmulos ambientales.

Entre los factores de los que se tienen evidencias que alteran los procesos epigenticos, porque actan como inhibidores de la acetilacin, la metilacin y otros procesos epigenticos, podemos enumerar los siguientes:

Factores ambientales

Dentro de los factores qumicos podemos mencionar los agentes contaminantes del medio ambiente, tales como los metales (arsnico) e hidrocarburos aromticos (benzopireno), que pueden desestabilizar el genoma y modicar el metabolismo celular El efecto de la exposicin a tales contaminantes puede variar debido a alteraciones genticas preexistentes que pueden predisponer a las personas a cambios epigenticos

Factores ambientales

En numerosos estudios de poblaciones humanas, se ha observado que el estilo de vida de los abuelos puede tener consecuencias fenotpicas en sus nietos. Estos efectos generacionales no han podido ser explicados por mutaciones genticas, por lo que pueden estar relacionados con la herencia epigentica

Factores ambientales y el feto

El epigenoma, parece ser ms vulnerable a factores ambientales durante la embriognesis debido a que la sntesis de ADN es muy alta y los patrones de metilacin del ADN requeridos para el desarrollo de tejidos normales, son establecidos durante este periodo Las modificaciones epigenticas causadas por el ambiente nutricional del embrin, feto y neonato estn involucradas en la etiologa de enfermedades en los adultos Esto involucra diferentes mecanismos intrnsecos que tambin estn influenciados por el ambiente uterino: la calidad y la cantidad de nutrientes disponibles para el feto. El epigenotipo resultante determina la expresin de genes heredables y por consecuencia del fenotipo.

Qu es la Nutrigenmica?

La influencia que los nutrientes puedan tener sobre la expresin de genes y el conocimiento del efecto de las variaciones genticas individuales en la respuesta del organismo a los nutrientes son partes de una de las nuevas reas de la medicina, y es llamada Nutrigenmica. Entre sus objetivos esenciales est el determinar los efectos y mecanismos por los cuales la alimentacin, sus componentes individuales y combinaciones de ellos contribuyen a la salud mediante la alteracin de la expresin gnica y regulacin de los procesos metablicos dentro de las clulas y tejidos del organismo.

Qu es la Nutrigenmica?

Algunos principios de la nutrigenmica son:

Hay acciones de los componentes de la dieta sobre el genoma humano, que directa o indirectamente, pueden alterar la expresin o estructuras de los genes En algunos individuos y bajo ciertas circunstancias, la dieta puede ser un factor de riesgo de una enfermedad. Algunos genes regulados por la dieta pueden jugar un papel en el inicio, incidencia, progresin y/o seriedad de las enfermedades crnicas. El grado en el cual la dieta influye sobre el binomio salud-enfermedad puede depender de la constitucin gentica individual.

Cualquier intervencin diettica basada en el conocimiento de las necesidades nutricionales, el estado nutricional, y el genotipo ser til para prevenir, mitigar, o curar las enfermedades crnicas.

Enfermedades relacionadas

Segn estudios realizados, se ha comprobado que ciertos aspectos ambientales pueden provocar algunas enfermedades monognicas y multifactoriales a travs de procesos de metilacin y acetilacin de genes involucrados en la expresin de estas. Modificaciones epigenticas pueden conducir a enfermedades relacionadas como cncer, sndromes, infertilidad, trastornos psiquitricos, obesidad, diabetes, hipertensin, ECV, entre muchas otras Incluso, pueden afectar ciertos procesos que implicar tener distintos grados de susceptibilidad para desarrollar enfermedades durante la infancia, o a lo largo de la vida adulta

Enfermedades relacionadas

Cualquier agente ambiental que modifique nuestro ADN, puede dar lugar a los diferentes tipos de alteraciones como el desarrollo de las clulas germinales de los gametos durante los perodos embrionario y fetal, e interfiriendo con la maduracin de los gametos desde la pubertad; dando lugar a abortos muy precoces, abortos ms tardos, y nacimientos de nios con cualquier tipo de defectos congnitos. Incluso, pueden afectar ciertos procesos que implicar tener distintos grados de susceptibilidad para desarrollar enfermedades durante la infancia, o a lo largo de la vida adulta

Enfermedades relacionadas

En los ltimos aos, se ha demostrado que desrdenes comunes como la obesidad, la diabetes tipo II, la hipertensin, el asma y la esquizofrenia tienen su origen en la nutricin durante la gestacin y la lactancia Cada factor de riesgo puede agrupar a diversos agentes cancergenos, como sucede con el humo de combustin del tabaco que contiene 55 sustancias qumicas cancergenas diferentes. Aproximadamente, se estima que los factores ambientales estn asociados al 98-99% de todos los cnceres y al

85-96% de los desarrollados durante

la poca peditrica

Prevencin y Salud

La inactividad fsica ha sido asociada a las principales enfermedades crnicas no transmisibles de la vida moderna

El mayor descubrimiento en los ltimos 15 aos dentro la teratologa, fue conocer las deficiencias en la alimentacin materna que originaban mayor riesgo de malformaciones en el feto, como la de cido flico, y los defectos del tubo neural

Prevencin y Salud

Las variaciones individuales del genotipo constituyen una oportunidad para realizar intervenciones dietticas especficas a fin de prevenir y tratar dichas enfermedades crnicas Se estima que una nutricin saludable disminuira 35% la incidencia global de cncer

En relacin con la alimentacin, uno de los agentes ms importantes que es necesario para el buen funcionamiento del genoma, es el cido flico.

Epigentica y obesidad

Dietas ricas en grasa y azcar = la obesidad, Se asocian con cambios en los patrones de metilacin del ADN, Afecta a la regin promotora de distintos genes implicados en la homeostasis energtica en hgado, como la cido graso sintasa (FASN) y NDUFB.

Epigentica y obesidad

Epigentica y obesidad

Obesas tienen un patrn de marcas epigenticas diferente del de los individuos no obesos.

Lo difcil, en este caso, es determinar si dichas marcas son producto de la obesidad o alguna de sus complicaciones (resistencia a la insulina, inflamacin, estrs oxidativo), de algunos nutrientes que son ms o menos frecuentes en la dieta de las personas obesas (algunos cidos grasos, vitaminas, grupos donantes de metilo como la colina o la metionina), debidos a la exposicin a otros factores ambientales o a la herencia.
Una de las herramientas que va a ayudar a conocer las caractersticas epigenticas de los sujetos obesos son los estudios de tipo EWAS (estudios de asociacin del epigenoma completo, similares a los GWAS), que analizan millones de CpGs en cientos de miles de individuos en el mismo estudio.

Epigentica y obesidad

No slo la ganancia de peso puede estar influenciada por factores epigenticos.

La prdida de peso y la restriccin energtica implican cambios en las marcas epigenticas, en tres regiones genmicas del tejido adiposo subcutneo abdominal.
El desarrollo de la nutricin personalizada, se han identificado diferentes biomarcadores epigenticos que parecen predecir el mantenimiento del peso corporal despus de la prdida de peso, como por ejemplo el porcentaje de metilacin de las citosinas en el ADN de ATP10A y CD44 en clulas mononucleares de sangre perifrica.

Epigentica y obesidad

Diferencias similares han sido observadas en otros tejidos, como por ejemplo el tejido adiposo subcutneo. Desarrollar obesidad no slo dependen de la ingesta, el gasto energtico y la secuencia gentica del individuo, sino tambin de la herencia epigentica y de influencias nutricionales y de estilo de vida que tiene lugar durante el perodo intrauterino o ya de adultos, y que modifican las marcas epigenticas pudiendo afectar a la expresin de los genes.

Epigentica y obesidad

Algunos genes que sufren regulacin epigentica por metilacin de las CpGs de su promotor participan en procesos metablicos clave relacionados con la obesidad

Adipognesis, Metabolismo energtico, Almacenamiento

Utilizacin de lpidos,
La inflamacin la sealizacin insulnica La regulacin del apetito.

Epigentica y diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 se desarrolla debido a una respuesta inadecuada de las clulas pancreticas y del tejido adiposo frente a un exceso crnico de sustratos energticos,

Almacenamiento ectpico de grasa

Resistencia a la insulina,
Concentraciones elevadas de citoquinas inflamatorias y estrs metablico.

Epigentica y diabetes tipo 2

Finalmente, conduce a una disminucin de la secrecin de insulina y a apoptosis de las clulas , lo que conlleva una incapacidad para compensar la resistencia a la insulina. Las contribuciones relativas de las clulas y del tejido adiposo en el desarrollo de la enfermedad parecen depender de una mezcla de susceptibilidades

Epigentica y diabetes tipo 2

ESTUDIOS:

Compar parejas de gemelos monocigticos de entre 53 y 80 aos discordantes para la diabetes tipo 2, identific 789 sitios CpG diferencialmente metilados en el msculo esqueltico y 1.458 en el tejido adiposo subcutneo. Describieron un nmero importante de genes aberrantemente metilados en los islotes de pacientes diabticos que participan en vas relacionadas con la supervivencia y la funcin de las clulas .

Epigentica y diabetes tipo 2

Una de las principales prioridades en este campo es la deteccin temprana de aquellos individuos con ms probabilidades de desarrollar diabetes en el futuro. En relacin con la resistencia a la insulina, un estudio en 84 parejas de gemelos monocigticos describi una asociacin entre la metilacin global del ADN y el ndice HOMA. En este sentido, uno de los genes que puede jugar un papel destacado es PPARGC1A.

Epigentica y diabetes tipo 2

La metilacin del promotor de PPARGC1A aument un 50% en los islotes pancreticos de pacientes diabticos en comparacin con los no diabticos. Aunque no se ha descrito una relacin clara entre su metilacin en el msculo esqueltico y la resistencia a la insulina, su metilacin en hgado se asocia con resistencia perifrica a la insulina y con los niveles de insulina en ayunas.

Epigentica y diabetes tipo 2

Diversos factores ambientales, entre los que destaca la hiperglucemia, contribuyen a la progresin de las complicaciones diabticas, como por ejemplo la nefropata, la retinopata o la microangiopata. Estudios revelan una estrecha relacin entre los eventos hiperglucmicos (que afectan a la expresin de determinados genes) y ciertas modificaciones en la cromatina.

Un ejemplo es la asociacin entre los cambios qumicos de las colas amino-terminales de la histona H3 y la metiltransferasa Set7 especifica de lisinas.

Epigentica y nutricin

Entre los factores ambientales que parecen afectar a las marcas epigenticas se encuentra la dieta.

Una nutricin inadecuada puede originar modificaciones epigenticas que podran estar implicadas en un incremento del riesgo a sufrir enfermedades metablicas.
Existe la esperanza de que una nutricin adecuada, con un aporte adecuado de compuestos que ayudan a mantener el nivel de metilacin del ADN, pueda ayudar a revertir las marcas epigenticas de riesgo, o prevenir los cambios de metilacin que ocurren con la edad o por efecto de otros factores ambientales6.

Epigentica y nutricin

Los principales factores nutricionales relacionados con la regulacin epigentica son los grupos donantes de metilos, en particular los que intervienen en el ciclo de la metionina: metionina, folato, colina, biotina y vitaminas B2, B6 y B1. Estos nutrientes son bsicos para mantener los niveles de metilacin del ADN y las histonas, siendo la Sadenosn-metionina o SAM la molcula encargada de ceder un grupo metilo a estas macromolculas.

Una dieta deficiente en grupos donantes de metilo se ha convertido en un modelo habitual de esteatosis heptica que puede acabar desarrollando cirrosis y hepatocarcinoma, mientras que la suplementacin con esas mismas molculas parece revertir la esteatosis mediante cambios en la metilacin de genes clave como la cido graso sintasa.

Epigentica y nutricin

Tambin cambios en los porcentajes de macronutrientes y en caloras parecen ejercer un efecto importante en los niveles de metilacin del ADN. Estudios en animales han mostrado cambios epigenticos en modelos de dieta rica en grasa an sin ir acompaada de un incremento de caloras. En humanos, la ingesta de una dieta rica en grasa, incluso de forma aguda, indujo cambios en la metilacin de 6.508 genes en el msculo esqueltico, con un cambio mximo de metilacin de 13 puntos porcentuales. Dichos cambios fueron slo parcial y no significativamente revertidos tras 6-8 sem de dieta normocalrica, sugiriendo que la reversibilidad de las marcas epigentica es lenta y que la acumulacin de modificaciones puede con el tiempo influir en los niveles de expresin de los genes.

Epigentica y nutricin

Pero existen otros factores nutricionales que se han asociado con los cambios epigenticos.

Entre ellos destaca la suplementacin con diversos micronutrientes dietticos, los cidos grasos de cadena corta y varios compuestos de origen vegetal con probadas propiedades saludables.

Epigentica y nutricin

Conclusiones

Normalmente, las regiones reguladoras y los promotores del ADN dependen de la metilacin; siendo algunos factores ambientales los que pueden tener importancia en alterar esta condicin y por tanto ser responsables de las modificaciones epigenticas a lo largo de la vida. La ingesta de algunos nutrientes puede afectar al estado de metilacin del ADN. La etapa ms vulnerable a estos cambios en nuestro epigenoma es en la embriognesis, derivando la responsabilidad en funcin del cuidado materno. Lo que comemos, lo que bebemos, lo que fumamos, cuando nos exponemos a drogas de abuso, cuando nos ejercitamos, cuando nos estresamos y, por supuesto,

Conclusiones

Es evidente que exposiciones tempranas a agentes modificadores o exposiciones transgeneracionales pueden ser factores relevantes, incluso para patologas que se desarrollan en la etapa adulta. Pocas dudas caben sobre que el mejor enfoque para conseguir el objetivo del envejecimiento saludable es la prevencin de la enfermedad, que para una vasta proporcin de la poblacin podra conseguirse con unos cambios dietticos y otros relacionados con el comportamiento.

Conclusin:
Las variantes genticas explican solo una parte de las causas de diabetes tipo 2 y obesidad. En cambio, las modulaciones del epigenoma fetal en mujeres gestantes con diabetes y/u obesidad, proveen una explicacin para la transmisin intergeneracional no gentica del fenotipo.

Resumen de las intervenciones

Programacin del embarazo Intervencin nutricional de la madre obesa y subnutrida Compensacin de micronutrientes Medicamentos nutrigenmicos Tratamiento oportuno y agresivo gestacional y pregestacional de la diabetes

Tratamiento de las alteraciones lipdicas

Bibliografa
1.

Pirola, L. et al. Epigenetic phenomena linked to diabetic complicationsNat. Rev. Endocrinol. 6, 665675 (2010); published online 2 November 2010 Harald Lehnen, Epigenetics of gestational diabetes mellitus and offspring health: the time for action is in early stages of life. Molecular Human Reproduction, Vol.19, No.7 pp. 415422, 2013 M.J. Edwards, Genetic selection of embryos that later develop the metabolic syndrome. Medical Hypotheses 78 (2012) 621625

2.

3.

4.

5. 6.

IDF. Diabetes Atlas. 5th edition. 2011. http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/regional-overviews. Consultada el 18 de abril de 2013. Del Prato S. Diabetalogia. 2009;52:1219-1226. Silvia Sookoian Epigenetics of Insulin Resistance: An Emerging Field in Translational Medicine. Current Diabetes Reports April 2013, Volume 13, Issue 2, pp 229-237