Anda di halaman 1dari 59

GANGGUAN HEMOSTASIS

Syarifah Hanum P

HEMOSTASIS

Mekanisme hemostasis: respons vaskular, perlekatan platelet, pembentukan bekuan (clot), stabilisasi bekuan, pembatasan pembentukan bekuan hanya pada tempat jejas oleh regulator antikoagulan, mengembalikan lumen pembuluh darah melalui fibrinolisis dan penyembuhan vasa.

THE COAGULATION CASCADE


Menjaga vasa tetap utuh: mekanisme hemostatik yang melibatkan faktor selular dan komponen plasma sebagian besar komponen plasma merupakan zymogen yang membutuhkan aktivasi untuk menjadi zat aktif sejumlah zymogen merupakan protein yang tergantung pada vitamin K (faktor II, VII, IX, X)

JALUR EKSTRINSIK (jalur faktor jaringan)

Diawali dengan cedera pada jaringan sehingga menyebabkan terpaparnya faktor jaringan (tissue factor/TF) yang terdapat pada membran sel. Jalur ini adalah jalur utama yang mengawali proses hemostasis in vivo. TF constitutively expressed pada sel-sel subendotelial. TF akan diekspresikan oleh makrofag dan sel endotel setelah teraktivasi oleh jejas langsung, sitokin, kompleks imun atau produk bakteri. TF berinteraksi dengan faktor VII yang kmd teraktivasi menjadi faktor VIIa (dst lihat gambar)

JALUR INTRINSIK Faktor XII teraktivasi oleh kontak dg permukaan bermuatan negatif Dengan adanya prekallikrein dan high molecular weight kininogen (HMWK) faktor XIIa mengaktivasi faktor XI menjadi Xia yg kemudian mengaktivasi faktor IX dst. In vivo, faktor-faktor ini berkumpul dan teraktivasi pada membran fosfolipid. Walaupun aktivasi pembekuan melalui jalur intrinsik tidak sering terjadi in vivo, jalur intrinsik penting untuk menjaga konsentrasi faktor Xa oleh karena ikatan TF/VIIa akan dihambat oleh TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Pada hemofilia A dan B pembekuan tidak efektif karena tidak tersedia cukup faktor IX atau VIII untuk menpertahankan konsentrasi faktor Xa.

INHIBITOR DAN PROMOTOR KOAGULASI

Membatasi aktivitas koagulasi hanya pada tempat cedera. INHIBITOR FISIOLOGIS Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) target: kompleks faktor VIIa/TF dan faktor Xa dilepaskan dari sel endotel dan dari trombosit dg stimulasi thrombin Antithrombin III (AT III) target utama: thrombin dan faktor Xa juga menghambat IXa, Xia, XIIa, kompleks VIIa/TF kecepatan inhibisi dpt meningkat 1000x bila berikatan dengan heparin

Thrombomodulin, Protein C dan Protein S

Thrombin sisa dari daerah cedera mengikuti aliran darah kemudian berikatan dg thrombomodulin pd membran endotel. Thrombomodulin kemudian mengikat dan mengaktivasi protein C yang membentuk kompleks dengan kofaktor protein S. Fungsi prokoagulan thrombin serta kemampuan mengaktivasi trombosit akan terhambat.

FIBRINOLISIS

Bertugas melarutkan fibrin pada jendalan darah untuk mempertahankan patensi lumen dan membantu penyembuhan luka. Fibrin dilarutkan oleh plasmin menjadi fibrin degradation products (FDP): fragmen E dan D-dimer. Plasminogen diaktifkan mjd plasmin oleh tissue type plasminogen activator (t-PA) atau urokinase type plasminogen activator (u-PA) atau disebut juga urokinase. t-PA yg tidak terikat membentuk kompleks dg plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) dan dibersihkan dari sirkulasi.

INHIBITOR PATOLOGIS Inhibitor didapat antibodi terhadap faktor koagulasi tertentu. Dapat terbentuk pada penderita defisiensi faktor koagulasi yg mendapat transfusi faktor koagulasi. Terdapat pada 20% penderita hemofilia A dan 5% penderita hemofilia B. Autoantibodi thdp faktor VIII dpt terbentuk pada pdrt penyakit kolagen-vaskular, wanita postpartum, orang tua yang sehat.

INHIBITOR FARMAKOLOGIS

Antithrombin: Heparin Defibrinogenating agent: sejumlah bisa ular Antagonis vitamin K: dicoumarol, warfarin

THROMBOPHILIA

Kecenderungan untuk thrombosis. defisiensi atau mutasi AT III, protein C dan S serta faktor V antiphospholipid antibodies (pd penderita penyakit autoimun, kolagen-vaskular, kadang2 orang normal) hiperhomosisteinemia dll

PEMERIKSAAN LABORATORIUM PT (prothrombin time): dg cara menambahkan thromboplastin dan CaCL2 pd plasma. Mengukur jalur ekstrinsik (faktor VII, X, V, II, I). Aktivasi faktor X pada pemeriksaan ini tidak memerlukan faktor VIII dan IX. PT normal pada hemofilia. APTT (activated partial thromboplastin time): dg aktivasi faktor kontak (XII dan XI) dengan permukaan bermuatan negatif (kaolin atau celite). APTT memanjang bila ada kekurangan faktor pembekuan (kecuali faktor VII dan XIII), adanya heparin, fibrinogen rendah atau abnormal, dan adanya inhibitor (mis. antikoagulan lupus, antibodi anti-faktor VIII, dll)

TT (thrombin time): menilai kecepatan konversi fibrinogen menjadi fibrin dengan penambahan thrombin ke dalam plasma. TT memanjang bila kadar fibrinogen rendah atau fibrinogen abnormal. Assay faktor koagulasi pengukuran kadar fibrinogen, aktivitas masing-masing faktor pembekuan darah.

BT (bleeding time)

Uji fungsi hemostasis primer. Skrining gangguan struktural atau fungsional trombosit. BT normal umumnya menyingkirkan disfungsi trombosit. BT memanjang dengan jumlah trombosit > 100.000/mmk menunjukkan adanya gangguan fungsi trombosit.
CT (clotting time)

Memanjang pada defisiensi berat (<6%) faktor koagulasi kecuali faktor XIII dan VII; afibrinogenemia; adanya heparing dalam sirkulasi.

VITAMIN K Kofaktor yang penting untuk g-karboksilasi mikrosomal dari residu glutamil N-terminal pada faktor2 koagulasi yg mengikat Ca2+ (faktor II, VII, IX dan X), protein C, protein S, karboksilasi osteokalsin, dan protein pengikat kalsium lain yg fungsinya banyak belum diketahui. Vitamin K1 (phylloquinone): terutama berasal dari sayuran hijau dan minyak nabati Vitamin K2 (menaquinone): disintesis bakteri gram negatif di usus Vitamin K3 (menadione): sintetis, aktivasi in vivo untuk menjadi menaquinone

Defisiensi vitamin K: Intake oral rendah pada pasien yg mendapat antibiotika yg membunuh flora normal usus obstruksi saluran empedu (vit K larut dalam lemak, memerlukan garam empedu untuk absorpsinya fetus dan neonatur Gangguan fungsi: pada pemberian antikoagulan oral

HEMOFILIA A (Hemofilia klasik, defisiensi faktor VIII)


Secara klinis tidak dapat dibedakan dg hemofilia B Disebabkan mutasi gen F8 Bersifat X-linked resesif Kadar faktor VIII < 35% dg kadar vWF normal Gejala: -Perdarahan yg tidak berhenti setelah cedera, ekstraksi gigi, tindakan bedah -Perdarahan kembali setelah perdarahan berhenti -Perdarahan terlambat

Hemofilia Berat (Severe Hemophilia)

Aktivitas faktor VIII <1% Perdarahan sendi (hemarthrosis) spontan Hematom otot dalam Diagnosis sering ditegakkan sebelum usia 1 tahun Tanpa terapi rata-rata 2-5 episode perdarahan spontan perbulan

Hemofilia Sedang (moderately severe hemophilia)

Aktivitas faktor VIII 1-5% Jarang terjadi perdarahan spontan Perdarahan memanjang atau terlambat setelah jejas ringan Biasanya terdiagnosis sebelum usia 5-6 tahun Tanpa terapi akan terjadi perdarahan 1 x sebulan sampai 1 x setahun

Hemofilia Ringan (mild hemophilia)

Aktivitas faktor VIII 6-35% Tidak terjadi perdarahan spontan Tanpa terapi akan terjadi perdarahan abnormal setelah pembedahan, ekstraksi gigi dan jejas berat Frekuensi perdarahan 1 x setahun sampai dengan 1 x sepuluh tahun Kadang tidak terdiagnosis sampai usia dewasa

DIAGNOSIS

KLINIS Gangguan koagulasi hrs dicurigai pd keadaan: -Hemarthrosis t.u. tanpa didahului trauma -Hematoma otot dalam -Perdarahan intrakranial tanpa trauma berat -Cephalhematoma atau perdarahan intrakranial pada saat lahir -Perdarahan tidak berhenti atau perdarahan kembali setelah pembedahan atau trauma -Perdarahan GIT atau hematuria tanpa sebab jelas -Menorrhagia t.u. pada saat menarche -Epistaksis lama, terutama berulang dan bilateral -Sering hematoma, terutama hematoma subkutan keras

LABORATORIS

Skrining fungsi koagulasi


Jumlah trombosit dan Bleeding Time Platelet Function Analysis (PFA) PTT/APTT (activated partial thromboplastin time) PT (prothrombin time) Pada penderita Hemofilia A semua hasil pemeriksaan normal kecuali: -Hemofilia berat dan sedang: APTT memanjang -Hemofilia ringan APTT seringkali normal

Uji fungsi faktor koagulasi

Aktivitas faktor VIII normal: 50-150% Pada hemofilia A aktivitas faktor VIII < 35% Aktivitas faktor VIII < 35% pada 10% karier hemofilia A

HEMOFILIA B (Penyakit Christmas, defisiensi faktor IX)


Secara klinis tidak dapat dibedakan dg hemofilia A Disebabkan mutasi gen F9 Bersifat X-linked resesif Kadar faktor IX < 35% dg kadar vWF normal Gejala: -Perdarahan yg tidak berhenti setelah cedera, ekstraksi gigi, tindakan bedah -Perdarahan kembali setelah perdarahan berhenti -Perdarahan terlambat

DIAGNOSIS

Tidak dapat ditegakkan semata-mata dengan tanda klinis


Pemeriksaan Lab.:

Skrining koagulasi seperti hemofilia A. Assay Faktor Koagulasi

Assay Faktor Koagulasi

Range normal aktivitas koagulasi faktor IX: 50-150% Individu dg aktivitas faktor IX > 30% umumnya memiliki kemampuan koagulasi normal in vivo Pada penderita hemofilia B aktivitas faktor IX < 30% Karier: 10% memiliki aktivitas faktor IX < 30%
Klasifikasi: -Hemofilia B berat: aktivitas koagulasi faktor IX < 1% -Hemofilia B sedang: aktivitas faktor IX 1-5% -Hemofilia B ringan: aktivitas faktor IX 6-30%

DIFERENSIAL DIAGNOSIS GANGGUAN KOAGULASI

Hemofilia Von Willebrand Disease Defisiensi faktor XI (diturunkan scr autosomal) Defisiensi faktor XII, prekallikrein atau high-molecular weight kininogen (tidak menyebabkan perdarahan spontan, PT memanjang) Gangguan Fibrinogen Defisiensi faktor XIII Gangguan fungsi trombosit Trombositopenia

PENATALAKSANAAN

Pengukuran aktivitas faktor pembekuan merupakan indikator yang paling penting Mengidentifikasi mutasi mungkin perlu dilakukan Riwayat perdarahan pada penderita dan keluarganya Pemeriksaan otot dan sendi Skrining hepatitis B, C dan HIV terutama bila ada riwayat transfusi

Mengatasi Manifestasi Perdarahan

Transfusi konsentrat faktor koagulasi

Perhatian khusus: Tidak boleh dilakukan sirkumsisi kecuali bila tersedia konsentrat faktor IX tersedia cukup dan hemofilia B disingkirkan Tidak boleh dilakukan injeksi intramuskular

PENYAKIT VON WILLEBRAND


Gangguan pembekuan darah herediter yang paling sering Diturunkan secara autosomal Menorrhagia merupakan keluhan yang paling sering Klasifikasi berdasarkan: Tipe 1: Protein faktor von Willebrand kadarnya rendah dl plasma Tipe 2: Secara kualitatif abnormal Tipe 3: Tidak terdapat dalam plasma

vWF (von Willebrand Factor) diproduksi oleh sel endotel dan megakariosit. Fungsi: stabilisasi faktor VIIl dan mediator adhesi trombosit. Dilepaskan ke dalam plasma dari penyimpanan dalam sel endotel oleh senyawa2 vasoaktif spt epinefrin dan vasopressin. DDAVP (desmopressin) adalah analog non-vasoaktif dari vasopressin, digunakan untuk terapi pada pasien dengan kadar vWF rendah, hemofilia ringan, gangguan trombosit.

Manifestasi Klinis:
Perdarahan mucocutaneus: memar, epistaksis, menorrhagia, perdarahan pascaoperasi terutama yg melukai selaput mucosa spt tonsilektomi atau ekstraksi molar III. vWF adalah acute-phase protein: produksi meningkat krn stres. Prosedur dg stres tinggi seperti apendiktomi atau persalinan mungkin tidak menyebabkan perdarahan berlebihan. Produksi vWF meningkat 3 x lipat selama kehamilan. Tipe 3: penyakit von Willebrand homozygous, sering terdiagnosis pada usia sgt muda krn manifestasi perdarahan yang berat (epistaksis berat, kadang perdarahan sendi atau intrakranial).

Pemeriksaan Penunjang:

APTT dan BT memanjang (terutama pada tipe 3). Seringkali normal pada tipe lainnya. Bila anamnesis menunjukkan adanya gangguan hemostasis herediter lakukan assay kuantitatif vWF dan faktor VIII dan jumlah trombosit.

Terapi:

Tipe 1 (paling umum ditemukan): DDAVP Konsentrat faktor VIII yang juga mengandung vWF untuk tipe lainnya.

PUPURA NON TROMBOSITOPENIK

Penyebab: Trombosit abnormal (trombositopati, trombasthenia, trombositemia) Globulin serum abnormal (multipel myeloma, makroglobulinemia) Obat atau bahan kimia (merkuri, fenasetin, asam salisilat) Reaksi alergi (serum sickness, Henoch-Schonlein purpura) Penyakit pada kulit ( Osler-Weber-Rendu, sindroma Ehlers-Danlos) vWD Avitaminosis (scurvy) Kelainan faktor koagulasi (hemofilia) Lain-lain (peny. Cushing, amiloidosis, dll)

IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA Penyebab paling umum trombositopenia akut pada anak-anak.

ETIOLOGI
1- 4 minggu setelah paparan thd infeksi viral/bakterial autoantibodi Berikatan dg permukaan trombosit

Destruksi trombosit oleh lien

Gejala Klinis: Muncul ptekia dan purpura menyeluruh pada anak yang sehat. Kadang disertai perdarahan gusi dan selaput mucosa bila jumlah trombosit < 10.000/mmk. Pemeriksaan fisik lainnya normal. jarang ditemukan splenomegali. Pemeriksaan penunjang: Darah tepi: Trombositopenia, kadang sampai < 20.000/mmk. Ukuran trombosit normal s/d besar. Sumsum tulang: megakaryosit normal sampai meningkat jumlahnya.

Terapi: IVIg Prednison IV anti-D splenektomi (ITP kronis, tdk respon terapi, ITP akut dg perdarahan berat tdk respons transfusi trombosit dan IVIg serta kortikosteroid)

ITP Kronis
10-20% ITP akut akan persisten > 6 bulan dan menjadi ITP kronis. Singkirkan kemungkinan SLE, infeksi kronis, penyakit von Willebrand tipe 2B, X-linked thrombocytopenia, sindroma Wiskott Aldrich.

DRUG-INDUCED THROMBOCYTOPENIA
Obat-obatan yang umum digunakan pada anak-anak dan dapat menyebabkan trombositopenia: asam valproat, fenitoin, sulfonamid, trimetoprim-sulfametoksasol

SEKUESTRASI
Pasien dg splenomegali masif dapat menderita trombositopenia karena sebagian besar trombosit mengalami sekuestrasi pada lien. Sebagian besar kasus spt ini disertai anemia dan leukopenia ringan. Harus dilakukan pemeriksaan untuk menegakkan kausa splenomegali.

ABNORMALITAS FUNGSI TROMBOSIT Akuisita: penyakit hati, uremia, penyakit2 yang meningkatkan produksi FDP (fibrin degradation products), asam asetil salisilat, NSAID, asam valproat, penisilin dosis tinggi. Kongenital: purpura dan ptekia segera setelah lahir. Ditemukan bila ada kelainan reseptor vWf, kelainan kompleks GPIb, kelainan fibrinogen, sindroma Bernard Soulier, Glanmann thrombasthenia, dll

DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION

DIC akut: Gangguan hemostasis ditandai adanya ekimosis, perdarahan mukosa, deplesi trombosit dan faktor koagulasi dalam darah. DIC kronis: Thromboembolisme dg tanda2 aktivasi sistem koagulasi.

PATOGENESIS
Aktivasi monosit dan sel endotel yang disebabkan senyawa toksik dari suatu penyakit atau keadaan tertentu. Ekspresi TF di permukaan sel. Aktivasi kaskade koagulasi

Deplesi faktor koagulasi dan trombosit Aktivasi sistim fibrinilitik


Perdarahan, oklusi vasa oleh fibrin dlm mikrosirkulasi

DIC kronis:
Proses yg sama, tetapi ada waktu cukup untuk mekanisme kompensasi shg tdk tjd perdarahan melainkan keadaan hiperkoagulasi.

KONDISI YG BERHUBUNGAN DG DIC

INFEKSI: DIC akut: baktera, virus, jamur, rikettsia DIC kronis: segala infeksi kronis (TB, abses, osteomyelitis) PENY. INFLAMASI NON INFEKSI: Inflammatory bowel disease: peny. Crohn dll KOMPLIKASI OBSTETRI: DIC akut: abruptio plasenta, aborsi, emboli air ketuban, syok hemorrhagik DIC kronis: dead fetus syndrome

KEGANASAN DIC akut: leukemia promielositik akut, leukemia myelomonositik atau monositik akut, ca prostat diseminata DIC kronis: keganasan paru, payudara, sal. cerna PENYAKIT VASKULAR DIC akut: infark serebri atau perdarahan serebral DIC kronis: aneurysma aorta, giant hemangioma BISA DIC akut: ular, laba laba (jarang)

TRAUMA DIC akut: destruksi jaringan masif


LAIN-LAIN: DIC akut: heparin induced thrombocytopenia with thrombosis, purpura fulminans in newborn (defisiensi protein C homozigot)

DIC AKUT

Temuan klinis: -Perdarahan multipel -Ekimosis, perdarahan mukosa -Perdarahan visceral -Iskemia jaringan
Laboratoris: -PT, APTT, TT memanjang, fibrinogen rendah -FDP meningkat (D-dimer) -Trombosit menurun -Schistosit pada apusan darah tepi

DIC KRONIS Temuan Klinis: -Tanda thromboembolisme -Episode thrombotic serial

Laboratoris: -PT sedikit meningkat -APTT turun atau meningkat -TT sebagian besar normal -Fibrinogen dan trombosit bisa rendah, normal atau tinggi -FDP meningkat -Bukti marker molekular mis: kompleks thrombinantithrombin

PENATALAKSANAAN

Atasi kelainan yang mendasari. Atasi DIC (akut) tanpa perdarahan dan iskemia: tidak ada tindakan dg perdarahan: komponen darah, fresh frozen plasma, cryopresipitat, transf trombosit dg iskemia: antikoagulan stl risiko perdarahan diatasi Pemberian AT III dapat dilakukan.

NEOPLASMA PADA ANAK FAKTOR LINGKUNGAN Radiasi pengion Radiasi ultraviolet paparan berlebihan thdp sinar matahari meningkatkan risiko terkena kanker kulit. Penderita defek DNA repair memiliki risiko lebih besar untuk terkena kanker kulit. Obat-obatan obat imunosupresan meningkatkan risiko keganasan, terutama limfoma non-Hodgkin. Terapi kanker, terutama dg alkylating agents dan epipodophyllotoxin meningkatkan kejadian keganasan sekunder.

VIRUS

Virus RNA: human T cell leukemia virus (HTLV), suatu retrovirus, berhubungan dg sejenis leukemia sel T pd remaja dan dewasa. Virus DNA: Epstein Barr virus (EBV) berhubungan dg limfoma Burkitt
Papova virus: penyebab verruca dan papilloma. Dapat menyebabkan Ca sel skuamosa bila ada paparan sekunder spt asap rokok atau iradiasi terapetik. Subtipe 16 dan 18 berhubungan dg Ca serviks.

LEUKEMIA Merupakan keganasan paling umum pada anak-anak. Kurang lebih 30% dari seluruh keganasan pada anak. Leukemia Limfoblastik Akut (LLA): 75% dari seluruh leukemia Leukemia Myeloblastik Akut (LMA): 20% dari seluruh leukemia. Sisanya: leukemia myelositik kronik. Leukemia limfositik kronik jarang sekali mengenai anak.