GENETICA DEL CANCER

Gerardo Meja Baltodano Mdico Pediatra Especialista en Gentica Humana

IMPACTO DEL PROBLEMA

Se estima que 166,400 nuevos casos de
cncer y 73,800 muertes por cncer ocurrirn en Canad en el 2008. Tres tipos de cncer son responsables por la mayora de casos nuevos segn sexo: prstata, pulmn y colorectal en varones y mama, pulmn y colorectal en mujeres. Cncer de pulmn ocupa el primer lugar y el colorectal el segundo en ambos sexos.
Canadian Cancer Statistic 2008; Canadian Cancer Society; National Cancer Institute of Canada; Public Health Agency of Canada

IMPACTO DEL PROLEMA

Un total de 1,444,920 de nuevos casos y
559,650 de fallecidos por cncer se proyecta que ocurran en los Estados Unidos en 2007. Una de cada 4 muertes en los Estados Unidos es por cncer.
CANCER STATISTICAL, 2007; CA Cancer J Clin 2007;57:4366

EL CANCER ES GENETICO
Cualquier cncer es gentico en su
origen. Siempre es producido por mutaciones en el DNA de las clulas. Una mutacin es cualquier alteracin en la secuencia del DNA de una clula. Solo 5-10% siguen un patrn familiar.

Cromosomas, Genes y Protenas

Los cromosomas son
estructuras nucleares visibles al microscopio, compuestos por protenas y por genes. Son los estructuras donde se almacenan y empaquetan los genes.

Cromosomas, Genes y Protenas

Los genes son las
unidades bsicas de la herencia. Son una secuencia de bases nitrogenadas. Son estructuras que codifican informacin para formar protenas. Son los componentes del DNA y el RNA.

Cromosomas, Genes y Protenas

Las protenas son
molculas compuestas por aminocidos, que tienen una funcin determinada en el organismo. Toda protena se forma, porque hay un gen que determina su formacin.

Funcin de Gen / Protena la Protena Enzima Fenilalanina hidroxilasa Transporte Hemoglobina Estructural Distrofina Hemostasia Factor VIII Fact transc WT1 Crec celular Oncogen Ret Protooncogen Rb Canal cel Conexina 26 Prot inmune Def complem C3 Hormona Insulina

Enfermedad
Fenilcetonuria Talasemias DM tipo Duchenne Hemofilia Tumor de Wilms NEM Retinoblastoma Sordera no sindrm Inf bact recurrentes DM tipo II

Ciclo celular genticamente regulado

El Cncer como Enfermedad Gentica

Se origina por suma de
mutaciones en genes que controlan el crecimiento y la diferenciacin celular (teora multipasos). Se conocen 2 tipos de genes relacionados con el cncer: ONCOGENES y GENES SUPRESORES DE TUMOR.

Teora multipasos

Progresin del cncer: se requiere ms de una mutacin para que se pierda totalmente el control del ciclo celular (2-20).

Proto-oncogenes, Oncogenes y Genes Supresores de Tumor

Los proto-oncogenes
son genes que normalmente controlan el crecimiento y la diferenciacin celular y que al mutarse, se convierten en oncogenes. Los oncogenes son formas mutadas de proto-oncogenes normales.

Los genes supresores

de tumor, son genes que normalmente controlan el crecimiento y la diferenciacin celular y que al mutarse pierden esa funcin, lo que lleva al crecimiento y la diferenciacin anormal.

Proto-oncogenes, Oncogenes y Genes Supresores de Tumor

Los oncogenes requieren
solamente que uno de los 2 alelos normales se altere para expresar su fenotipo (efecto dominante). NEM-2 (RET) Carcinoma papilar renal hereditario (MET) Leucemia mieloide crnica t (9;22) / (ABL)

Los genes supresores de

tumor requieren que ambas copias de los alelos se alteren para expresar su fenotipo. Retinoblastoma (Rb) Cncer de mama familiar (BRCA1 y BRCA2) Cncer colon hereditario no polipsico (NPHCC)

98 Genes involucrados en Cncer

Retinoblastoma
El RB es un tumor embrionario de origen retiniano que

se presenta generalmente en nios menores de 5 aos. Su incidencia es de 1:15-20.000 RNV y su etiologa espordica en el 60% de los casos o hereditaria, en el 40%. Dejado a su evolucin, el RB es casi siempre fatal y un retraso en su tratamiento suele suponer un pronstico visual precario, de ah la trascendencia del diagnstico precoz. El gen responsable, el RB1, est localizado en el cromosoma 13 y acta de forma dominante; es decir, en clulas donde las dos copias del gen estn daadas. El 35-40% de los pacientes corresponden a casos hereditarios que son portadores de una mutacin germinal. De ellos, ms de dos tercios representan nuevas mutaciones (mutacin de novo) sin historia familiar previa.

Hiptesis de Knudson (1971): "Modelo de Dos Impactos (Two-Hit Model)"

Una mutacin se hereda en la lnea germinal y

el segundo impacto es somtico 106 retinoblastos La tasa de mutacin es ~10-6 por mitosis, implicando una alta probabilidad de que tendr lugar el segundo impacto en aquellos que hereden la primera mutacin, pero la probabilidad de dos impactos somticos es ~ (10-6)2 x 106 retinoblastos =10-6 (comprese con la incidencia real de 5 x 10-5) ~10% de los casos hereditarios tienen una delecin constitutiva de al menos parte del cromosoma 13q14.

p53 (17p13) y Sndrome de Li-Fraumeni

Regula ciclo celular, protena que se une al
DNA, expresin inducida por el dao del DNA. Se encuentra mutado en numerosos tumores. Sndrome de Li-Fraumeni: herencia de muchos cnceres en una misma familia (cncer de mama, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, tumores cerebrales, leucemia y carcinoma adrenocortical). Incidencia: 2 x 10-5. Posteriormente se identific a p53 como el gen responsable. Al igual que RB, p53 est mutado somticamente en muchas enfermedades, especialmente cncer de colon y cncer pulmonar de clulas pequeas, que no son caractersticos del sndrome de Li-Fraumeni.

Cncer de mama familiar

Hereditario en ~5-10% de los casos de cncer
de mama. Caractersticas de la Transmisin hereditaria autosmica: Inicio temprano o menor edad de aparicin (premenopusico) y bilateral o multifocal del cncer. Asociado a un mayor riesgo de cncer de ovario, y posiblemente a un riesgo aumentado de cncer de prstata en varones heterocigticos. Heterogeneidad del locus: gen 17q21 ( BRCA1 ) implicado en la reparacin del DNA y la segregacin de los cromosomas.

Cncer de mama familiar

Segundo locus cromosoma 13 ( BRCA2 ),
que codifica tambin un gen probablemente implicado en la reparacin del DNA. Hay familias con cncer de mama familiar que no estn ligadas a ninguno de los loci, por lo que se cree quedan por descubrir ms genes BRCA. ~1-2% de los judos Ashkenazi (europeos) tienen mutaciones de la lnea germinal en BRCA1 o BRCA2.

Cncer de Prstata
Hay fuertes evidencias sobre el componente gentico del cncer de prstata y, recientes y amplios esfuerzos usando marcadores polimrficos de nucletidos sencillos de alta densidad, han logrado identificar 5 locus de susceptibilidad (3 regiones independientes en 8q24 y 1 regin en 17q12 y 17q24). Estas 5 regiones probablemente afectan genes de susceptibilidad o factores reguladores crticos para el desarrollo de cncer de prstata, sin embargo, los genes especficos siguen pendientes de identificar.
Scientific Symposium--New methodology for multi-factorial disease genetics Malm, Sweden, 3-4.04.2008

Cncer de Pulmn
En un amplio estudio multicntrico, Richard Wilson et al, examinaron mutaciones genticas asociadas con adenocarcinoma pulmonar en 188 muestras de pacientes. Ms de 600 genes con relacin conocida o sospechada, de los cuales 26 resultaron mutados en frecuencia muy alta. La investigacin identific muchos genes que no haban sido previamente pensados como involucrados en el cncer de pulmn, aumentando considerablemente el nmero de genes relacionados con esta entidad. Esto incluye genes relacionados con la regulacin y la proliferacin del ciclo celular, como: ATM, APC, ERBB4 y FGFR4.
Genomics: Profiling lung cancer; Date: 21/10/2008

Cncer Colorectal

Espordico (65%) Familiar (30%) Hereditario (5%) De los hereditarios lo ms comn es FAP y HNPCC

CONSIDERACIONES SOBRE LAS PRUEBAS GENETICAS

No son pruebas del todo o nada. Nos orienta sobre el riesgo de seguir
transmitiendo el gen alterado. Se realiza de manera sencilla (sangre). Se analizan BRCA1 y BRCA2. Reporte no es obtenido de inmediato. Alto costo del anlisis. Tener el gen alterado, no significa que el cncer se desarrollar.

CANCER Y CONSEJO GENETICO

Historia familiar de cncer. Edad de inicio inusual. Presentaciones clnicas inusuales (cncer de
colon al lado derecho).

Varios cncer primarios. Cncer asociado a defectos congnitos. Cncer en nios, que usualmente aparece en
adultos. Ansiedad extrema.

CONSEJO GENETICO
Debe realizarse antes de los exmenes. Realizar un rbol genealgico. Revisar y analizar los estilos de vida
(tabaquismo, multiparidad, dieta, alcohol, exposicin al sol, etc.). Examen fsico detallado por un especialista clnico (onclogo, internista, cirujano, etc).

CONCLUSIONES
La mayora de los cnceres no son
hereditarios. Debemos realizar una historia clnica cuidadosa para detectar familias con riesgo incrementado para cncer. Debemos poner especial inters a los hallazgos atpicos como la edad de inicio temprana, la presentacin bilateral, los mltiples cnceres primarios.

CONCLUSIONES
Las pruebas genticas para el cncer pueden
ser de utilidad, pero debemos saber que no indican si se padecer cncer o no. Debemos mantenernos actualizados en este tema ya que es un campo de rpida expansin y al cual conocemos poco. Posiblemente muchos genes, adems de los ya conocidos ahora, emergern en el futuro involucrados en la gnesis del cncer.

MUCHAS GRACIAS