DOSIS DAN RESPON

TIK: Setelah mempelajari topik perkuliahan ini mahasiswa akan dapat : 1. Menjelaskan pengertian dosis dan respon dalam toksikologi 2. Menjelaskan hubungan antara dosis dan respon dalam toksikologi 3. Menghitung dosis dan respon, letal dan subletal.

DOSIS DAN RESPON

Tidak ada zat kimia yang benar-benar aman dan tidak ada zat kimia yang dianggap benar-benar berbahaya. Zat kimia apapun diijinkan untuk bersentuhan dengan suatu mekanisme biologi, tanpa menimbulkan efek tertentu asalkan kadar zat kimia tersebut berada di bawah tingkat efektif minimal. Segala zat kimia dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan jika kadarnya cukup besar.

Satu-satunya faktor yang paling menentukan potensi bahaya atau amannya suatu senyawa hubungan antara kadar zat kimia itu dan efek yang ditimbulkannya atas mekanisme biologi tertentu. Antara efek akhir yang diwujudkan sebagai ada Respon dan tidak ada respons terdapat suatu kisaran kadar zat yang akan memberikan suatu efek bertingkat diantara dua jenis titik ekstrim tersebut (ada dan tidak ada respon)

PERCOBAAN PENETAPAN KISARAN DOSIS

PERCOBAAN PENETAPAN KISARAN DOSIS

Perkiraan dampak pencemar terhadap lingkungan memerlukan pengetahuan yang luas tentang dosis dan dampak. DOSIS Jumlah materi atau substansi yang dihirup, dicerna atau diserap lewat kulit atau juga jumlah yang suntikan atau dimasukkan. Hasil konferensi Stockhom (U.N., 1972) menyebutkan pengertian dosis sebagai exposure atau pendedahan jumlah agen fisik atau kimiawi yang mencapai sasaran atau target. Menurut Nordberg (1976), dosis jumlah atau konsentrasi dari suatu senyawa kimia yang ada pada lokasi dampak pada setiap saat setelah pengambilan (uptake) tunggal atau pada permulaan pengambilan kronis.

 Ada 2 istilah penting yang berkaitan dengan dosis ini yaitu intake dan uptake. Intake masuknya suatu senyawa ke paru-paru, organ pencernaan makanan atau jaringan subkutan dari hewan, Nasib dari senyawa ini ditentukan oleh proses penyerapan. Uptake penyerapan dari suatu senyawa ke dalam cairan ekstra seluler. Nasib dari senyawa yang diserap akan ditentukan oleh proses metabolisme. Dosis dapat dihitung dengan cara DESTRUKSI dan NON-DESTRUKSI (tidak langsung)

 Secara tidak langsung dosis dapat diukur dari perhitungan uptake atau Persamaan Retensi atau konsentrasi yang ada di ekskreta atau perhitungan distribusi yang ada di berbagai jaringan tubuh. Laju dosis (dose rate) fungsi dari konsentrasi Dosis total (total dose) konsentrasi X waktu Dosis = 0t C(x) dx C(t) = q(t) m C (x) = Konsentrasi pada waktu x C (t) = Konsentrasi pada waktu t Q (t) = Jumlah [encemar di dalam massa m pada waktu t m = Massa dari tubuh/organ

 Kandungan pencemar dalam organ/tubuh menurut Butler (1972) dapat dihitung dengan persamaan q (t) = 0t I(s) Rs (t s) ds q (t) = jumlah pencemar dalam tubuh pada waktu x I(s) = Laju Uptake pada waktu s Rs (t s) = Fraksi sisa dari uptake tunggal setelah waktu (t s)

BEBERAPA CONTOH UPTAKE

1. Pada Manusia Manusia bisa tercemar udara, sehingga fraksi partikel yang ikut bersama pernafasan sesuai ukuran partikel. Partikel yang masuk bersama pernapasan dibagi ke dalam tiga kelas berdasarkan lamanya tinggal di paru-paru, yaitu : D (hari); W (minggu); dan Y (tahun) Persamaan dari partikel yang diserap adalah sebagai berikut : fD = 0,48 + 0,15 fr fW = 0,12 + 0,5 fr fY = 0,05 + 0,6 fr fr = Bag dari partikel yang diserap dan masuk ke dalam cairan ekstraseluler

2. Pada Ikan Laju pengambilan pencemar via makanan tergantung dari laju metabolisme dan pertumbuhan I (t)penc = Cf (0,25 m 0,8 + 2 dm ) fr (g/hari) dt I (t)penc = Laju penyerapan dari usus (g/hari) Cf = Konsentrasi pencemar dalam makanan (g/g) m = Massa tubuh (g) dm/dt = Laju pertumbuhan (g/hari) fr = Bagian yang diserap dari usus

Penyerapan pencemar via insang ikan air tawar tergantung laju metabolisme (20 C) I (t)Resp = 1000 X m 0,8 + Cw X fr (g/hari) I (t)Resp = Laju penyerapan via insang (g/hari) m = Massa tubuh (g) Cw = Laju pertumbuhan (g/hari) Fr = Bagian yang diserap dari insang

3. Pada Tanaman Salah satu data dari penyerapan pencemar oleh tanaman darat didapat dari studi 90Sr yang berbahaya bagi kesehatan manusia (Burton et al., 1960) C = Pd Fd + Pr Fr C = Konsentrasi rata-rata 90Sr dalam susu sapi (pCi/g) Pd = Faktor tanah Fd = Deposit menyeluruh 90Sr dalam tanah (mCi/km2) Pr = Faktor laju Fr = Laju jatuhan tahunan dari 90Sr (mCi/km2)

 Pada tanaman air, penyerapan pencemar air oleh batang dan daun > penting dari akar Hg tanaman = 3000 t Hg air T = Waktu tumbuh (hari)

KARAKTERISTIK PEMAPARAN
Efek toksik terjadi bila bahan kimia mencapai organ target pada konsentrasi dan lama waktu yang cukup Terjadinya respons toksik tergantung : 1. Sifat kimia dan fisik bahan toksik 2. Situasi pemaparan dan 3. Kerentanan sistem biologis dari subjek Faktor utama yang mempengaruhi toksisitas yang berhubungan dengan situasi pemaparan terhadap bahan kimia adalah : Jalur masuk ke dalam tubuh, jangka waktu, dan frekuensi pemaparan.

JALUR MASUK DAN TEMPAT PEMAPARAN Jalur utama bahan toksik masuk ke tubuh : 1. Saluran pencernaan (ingesti); 2. Paru-paru (inhalasi); 3. Kulit (topikal) dan 4. Jalur parenteral lain. Penyebab efek paling besar dan respons cepat intravena > inhalasi > intra peritonial > subkutan > intramuskular > intradermal > oral > topikal Bahan kimia yang didetoksifikasi di hati akan < toksik bila diberikan via oral d/p via inhalasi Pemaparan bahan toksik di lingkungan industri inhalasi dan topikal, sedangkan keracunan akibat kecelakaan/bunuh diri ingesti oral

JANGKA WAKTU DAN FREKUENSI PEMAPARAN

Empat kategori pemaparan bahan kimia : 1. Akut < 24 jam 2. Sub akut pemaparan berulang 1 bulan 3. Sub kronik pemaparan berulang > 1 - 3 bulan 4. Kronik pemaparan berulang > 3 bulan Efek toksik setalah pemaparan tunggal berbeda dengan efek pemaparan berulang Ex : Benzene tunggal toksik akut depresi ssp Benzene berulang leukemia

INTERAKSI BAHAN KIMIA

Efek dari dua bahan kimia yang diberikan secara bersamaan bisa berdampak aditif, sinergis atau antagonis Efek ADITIF efek gabungan dari dua bahan kimia sama dengan jumlah dari efek masing-masing bila diberikan sendirisendiri (2 + 3 = 5) Ex : Dua pestisida OP terhadap penghambatan ChE

 Efek ANTAGONIS dua bahan kimia diberikan bersama, efeknya saling mempengaruhi (4 + 0 = 1) (4 + 6 = 8), 4 + (-4) = 0 POTENSIASI suatu senyawa kimia tidak mempunyai efek toksik terhadap sistem organ tertentu, namun bila ditambahkan ke bahan kimia lain akan > toksik 0 + 2 = 10 Ex : Isopropanol (tidak bersifat hepatotoksik) namun bila diberikan di samping pemberian CCL4 efek hepatotoksik CCL4 >

DOSIS RESPON
Karakteristik pemaparan dan spektrum efek secara bersamaan membutuhkan HUBUNGAN DOSIS RESPONS konsep dasar toksikologi Beberapa asumsi yang harus dipertimbangkan dalam hubungan dosis respon (Gb.1) Respon timbul karena bahan kimia yang diberikan merupakan hubungan sebab akibat atau kausal. Respon pada kenyataannya berhubungan dengan dosis.

Gambar 1. Diagram hubungan Dosis Respons (dosis dalam mg/kg diplot dalam skala logaritma)

Respon Merupakan Hasil Dari Berbagai Dosis Yang Diberikan Hubungan Sebab Akibat Harus Diketahui

 Harus ada metode kuantitatif untuk mengukur dan mengemukakan secara tepat toksisitas dari suatu bahan kimia. Dalam toksikologi kurva yang menghubungkan dosis zat kimia dengan presentase kumulatif organisme yang meberikan respon KURVA DOSIS RESPON (Gb.2) dosis kecil tidak ada respon, dosis besar merespon semua

Persen angka kematian dikonversikan menjadi probit angka kematian 50 % = probit 5; 50 % 1 SD = probit 6 atau 4; 50 % 2 SD = probit 7 atau 3

Gambar 2. Kurva Dosis Respons bagi dua zat kimia (A dan B) yang diberikan pada suatu populasi spesimen biologi yang seragam

KONSEP STATISTIKA DAN LD50

Sebagian besar kurva dosis respons adalah linier timbulnya resepon berkaitan dengan dosis Berbahaya/Amannya senyawa kimia tergantung pada dosisnya LD50 dosis tunggal dari suatu zat yang secara statistik dapat diharapkan untuk menyebabkan kematian sebanyak 50 % organisme uji. Diperoleh secara statistika (Metode Grafik Litchifield dan Wilcoxon, 1949; Metode Kertas Grafik Probit Logaritma Miller & Tainer, 1994) LD16 LD50 1 SD LD64 LD50 + 1 SD
Persen angka kematian dikonversikan menjadi probit angka kematian 50 % = probit 5; 50 % 1 SD = probit 6 atau 4; 50 % 2 SD = probit 7 atau 3

Keterangan : Harga LD50 senyawa B> senyawa A senyawa B kurang toksik dari pada A atau senyawa A > bahaya dari B berdasarkan dosis dan letalitas untuk menggambarkan toksisitas relatif 2 senyawa perlu ada hubungan antara dosis yang diperlukan untuk menimbulkan efek yang setingkat.

POTENSI LAWAN TOKSISITAS

LD50 senyawa B > LD50 senyawa A senyawa B < poten d/p A (Gb. 2) Bila dosis dan letalitas, merupakan satu-satunya pertimbangan senyawa A > toksik d/p B Potensi (dipandang dari segi kuantitas zat yang terlibat), sedang toksisitas (dipandang dari segi berbahayanya) merupakan hubungan relatif yang hanya digunakan dengan zat kimia lainnya.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Penggolongan toksisitas berdasar jumlah besarnya zat kimia yang menimbulkan bahaya : Luar biasa toksik ( 1 mg/kg) Sangat toksik ( 1 -50 mg/kg) Cukup toksik (50 500 mg/kg) Sedikit toksik (0,5 5 g/kg) Tidak toksik (5 15 g/kg) Relatif kurang berbahaya (> 15 g/kg) Bila dasar anggapan sifat sangat toksik itu karena dosis letalnya kecil DIMANA akan ditarik garis batas untuk memisahkan yang toksik dari yang non toksik ? (Gb.3)

 Konsep toksisitas sebagai fenomena relatif hanya benar bila slop kurva kekerabatan dosis respons untuk berbagai senyawa tersebut identik. LD50 senyawa C < d/p LD50 senyawa D, tetapi LD5 senyawa D < LD5 senyawa C

Gb 3. Diagram Hubungan Dosis Respons (senyawa A lebih curam dari pada senyawa B).

Ket : LD50 senyawa A dan B sama 8 mg/kg tapi dosis setengah LD50 (4 mg/kg) yang terpapar senyawa A 20 % mengalami kematian Perlu ditentukan batas keamanan memisahkan yang toksik dan non toksik

 Bila dosis merupakan satu-satunya pertimbangan, bisa jadi C < toksik D (LD5C < LD5D) Pada sisi lain C > toksik D respons paling nyata berkaitan dengan perbandingan toksisitas relatif dua senyawa. BATAS KEAMANAN Batas keamanan besaran kisaran dosis yang dilibatkan yang bergerak dari suatu dosis tidak efektif sampai dosis letal (Gb. 4)

Gambar 3a. Kurva Dosis Respons Hipotetik bagi dua zat kimia (C dan D) yang diberikan pada suatu populasi spesimen biologi yang seragam;

BATAS KEAMANAN Batas keamanan besaran kisaran dosis yang dilibatkan yang bergerak dari suatu dosis tidak efektif sampai dosis letal (Gb. 4)

 Slop dari kurva dosis respons merupakan indeks batas keamanan. Batas keamanan (bagi ahli farmakologi) Kisaran dosis yang menimbulkan efek letal dengan dosis yang menimbulkan efek yang diinginkan (Gb. 5) Indeks Terapi = LD50 indeks terapi tinggi ED50 efek letal sedikit E = efek terapi obat ED = efek dosis respons terapi kumulatif D = efek letal obat LD = Letal Dosis respon letal kumulatif ED50 dan LD50 bagi 50 % hewan uji

Gambar 4. Kurva Dosis Respons Hipotetis bagi tiga zat kimia (E, F, dan G) yang diberikan pada suatu populasi spesimen biologi yang seragam.

Keterangan : Senyawa E kisaran dosis cukup besar yang bergerak antara tanpa efek dan efek 100 % yang tidak timbal balik Senyawa F kisaran lebih kecil dari E Senyawa G dosis harus sangat kecil supaya efeknya kurang dari letal Kesimpulan : senyawa E memiliki batas keamanan yang lebih besar dari senyawa G dan F

Gambar 5. Kurva Dosis Respons bagi suatu obat yang diberikan pada populasi hewan yang seragam. Kurva A melukiskan efek terapi dan kurva B melukiskan efek letal.

Keterangan : Kalau kurva letalitas digeser ke kiri sehingga mendekati kurva efektif maka rasio indeks terapinya menjadi lebih kecil batas keamanan berkurang toksisitas senyawanya bertambah. Batas keamanan Kisaran dosis yang menimbulkan efek letal dan dosis yang menimbulkan efek yang diinginkan.

TUGAS KULIAH YANG AKAN DATANG

SELASA, 27 MARET 2012

INTERAKSI ZAT DALAM TOKSIKOLOGI

PAKAR INTERAKSI ZAT PADA FASE EKSPOSISI

KELAS A
B1J008105 B1J009005 ASEP SETIADI MAHARANI NURSYAMSU B1J008018 B1J008044

KELAS B
ANDRIAN PUTRA B PUTRI NURUL KHANIF

B1J009008
B1J009010 B1J009019 B1J009027 B1J009032 B1J009034

IMAY MEIDIA ALANDANA

YETI YULIANTI NADIA AYUNINGTHIAS ANITA RACHMAN S R RINDY REDHITA AP SODIK WURYANTO

B1J008061
B1J008065 B1J008075 B1J008082 B1J008098 B1J008127

DITA PRATIWI K W
R. RORO THERESIA TJAN HERWINDA K ANDRI PRAJAKA SANTO ANNA YULITA YENI PARERA

B1J009058
B1J009070 B1J009073 B1J009077

ARINI MAESAROH
AMANAH INDAH AGUSTIA HAFIDH SYAIFUDDIN ADZANI GHANI I

B1J008150
B1J008187

MUAMAR
APRILIA DWI K. P.

PAKAR INTERAKSI ZAT PADA FASE TOKSOKINETIK

KELAS A
B1J009081 B1J009084 NINA ROHATI NUR KHASANAH B1J009002 B1J009007

KELAS B
AGUS DWI SANJOYO AGUS ZAKARIA

B1J009089
B1J009092 B1J009096 B1J009099 B1J009100 B1J009101

FITRIA DWI ASTUTI

YUNIKA RAHMAN HARI SUKAPTO HARYANTO DIYANTO ASRI HESTININGSIH

B1J009011
B1J009017 B1J009021 B1J009040 B1J009051 B1J009057

MUKHLISAL IBRAHIM
MUHIMATUL UMAMI DEWI APRIYANI LUCKY ARDIYANTI SANTI HEROWATI INSAN MAULINA

B1J009104
B1J009105 B1J009114 B1J009118

SWASTHO WIDYATOMO
NUR ULI BHAYANGKARA KUKUH RIYAN MAULANA MASPENTI

B1J009059
B1J009072

IKA SAFRIHATIN
SRI MALAYSIANTI

PAKAR INTERAKSI ZAT PADA FASE TOKSODINAMIK

KELAS A B1J009119 B1J009124 B1J009128 B1J009129 B1J009134 ANNISA BAYU C RAHMAT HIDAYAT MIFTAKHATUN DWI ARDI ARINI N PUTRI EKA SARI B1J009086 B1J009088 B1J009111 B1J009117 B1J009120 KELAS B RIKA DENY RIANI DEVI OLIVIA M SHEVITA DWI YANI SEKAR ARUM MARLITA NUR CAHYATI

B1J009136
B1J009139 B1J009140 B1J009142 B1J009144 B1J009146

MAYA ISMA WIDIYANTI

ALFIYAH LILIK M NURAENI NINA AGUSTINA GISTI RAHMAWATI ANI SITI NURAINI

B1J009121
B1J009131 B1J009133 B1J009137

TRI MULYANI
PUJI RAHMAWATI AGUS HERMAWAN SRI NURYANTI

B1J009149

NOVRIDA VECILYA S

PAKAR EFEK BIOLOGIS ZAT TOKSIK

KELAS A
B1J009155 B1J009158 B1J009171 B1J009175 B1J009178 DHEWANTI PUSPITASARI CUPU NURWANTI ABDUL FATAH ASNA H SETIYANI B1J009145 B1J009151 B1J009153 B1J009163 B1J009170

KELAS B
LILIS ARIYANTI TIA APRIANI THOHAROH ERNAWATI NURHADI EKO F. AI ANGGUN P F

B1J009187
B1J009192 B1J010013 B1J010130 B1J010137 B1J010197

AYU RAHAYU
LAELI ROKHMATIN FITRIA AGUSTINA GINA ANISA KUKUH IMAN PUTRA MEILINA RETNO ASIH

B1J009172
B1J009180 B1J009195 B1J009197

AGUS SUKOYO
TOCHIRUN WASMID LIFANNUR G. TYAS

DAFTAR REFERENSI
Yu, M. 2004. Environment Toxicology: Biological and Health Effects of Pollutants. CRS Press, Washington. Casaret, L.J. and John Doulll, M.D. 2008. Toxicology : The Basic Science of Poisons. The McGraw-Hill Companies, Inc. New Year. Ariens, E.J.E. Mutschler, dan A.M. Simonis. 1994. Pengantar Toksikologi Umum. Penerbit Gadjah Mada University Press. Yogyakarta. Connel, D.W. dan G.J. Miller. 1995. Kimia dan Ekotoksikologi Pencemaran. Penerbit UI Press. Jakarta. Loomis, T.A. 1978. Toksikologi Dasar. Edisi ketiga. Alih Bahasa Imono Argo Donatus. Penerbit IKIP Semarang Press. Semarang Lu, F.C. 1995. Toksikologi Dasar. Edisi ke-2. Penerbit UI Press. Jakarta.

TERIMA KASIH ATAS PERHATIANNYA