ANTIVRICOS ANTI-VIH (ANTIRRETROVIRALES)

Recomendaciones para el inicio de terapia antirretroviral para los pacientes infectados por el VIH-1
Gua del Department of Health and Human Services (DHHS) de Abril 2005

Clases de agentes antirretrovirales

A. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA: los nucleosdicos y los no nucleosdicos B. INHIBIDORES DE LA PROTEASA

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Dos grupos de frmacos que inhiben la transcriptasa inversa viral:
Los nucleosdicos que poseen similitud estructural con los 2-desoxinucletidos naturales con los que compiten. Los no nucleosdicos que no requieren activacin previa y actan directamente sobre la TI.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA Dos grupos

Los nucleosdicos

Los no nucleosdicos

Poseen similitud estructural con los 2-desoxinucletidos naturales con los que compiten.

No requieren activacin previa y actan directamente sobre la TI

Se han descrito resistencias basadas en la aparicin de mutaciones puntuales en el gen de la TI

Precisan ser fosforilados mediante las enzimas celulares La forma trifosfato, ejerce la actividad inhibidora

compiten con los desoxinucleti dos naturales para unirse a la TI

INHIBIDORES DE LA TI nucleosdico s

Actan como terminadores de cadena

Se incorpora al ADN viral nuevamente sintetizado

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Zidovudina (AZT, ZDV) , didanosina (ddI) , lamivudina (3TC) , zalcitabina (ddC) stavudina (d4T) , abacavir (ABC) y emtricitabina (FTC

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Zidovudina
Azidotimidina, AZT o 3'-azido-3'-desoxitimidina Primer agente antiviral que apareci. Es activa frente al VIH-1, VIH-2, HTLV-I (Human Tlymphotropic virus), lentivirus animales y retrovirus humanos. Es empleado en la prevencin de la transmisin vertical del VIH a partir del tercer trimestre (buena tolerancia y ausencia de malformaciones) y en la profilaxis postexposicin accidental.

AZT penetra en la clula de forma pasiva y es fosforilada en su forma activa, el AZT-trifosfato

Zidovudina

ZT-trifosfato acta como inhibidor competitivo de la TI y como finalizador de cadena si se incorpora al ADN proviral.

resistencias se asocian a la aparicin de mutaciones puntuales en el gen de la TI

Resistencias suelen aparecer al cabo de 6-12 meses de tratamiento en los pacientes con enfermedad avanzada y hasta 24 meses en los asintomticos. La aparicin de resistencias reduccin de CD4 y al incremento de la carga viral.

Zidovudina
Efectos adversos son ms frecuentes con las dosis elevadas (1.200-1.500 mg/da) que con las bajas (500-600 mg/da).
Efectos adversos :
Anemia en el 15-30 % de los pacientes con enfermedad avanzada y altas dosis Disminuyendo este porcentaje al 10 % y al 2 % en los asintomticos con dosis altas y bajas. Tambin son frecuentes la neutropenia (< 750/ml) que puede aparecer hasta en el 50 %, especialmente con dosis altas, y la leucopenia (< 1.500/ml) en el 30 %. Ocasionalmente aparece trombocitopenia.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Didanosina (ddI)
La didanosina (ddI o 2,3-didesoxiinosina) es un anlogo nuclesido de la inosina. actividad in vitro frente al VIH-1, incluyendo cepas resistentes a la AZT, VIH-2, HTLV-I y virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS).

Didanosina
Penetra en las clulas por difusin pasiva Se transforma en ddImonofosfato, mediante la 5nucleotidasa didesoxiadenosnmonofosfato por las enzimas adenilsuccinatosintetasa/liasa

Es transformado en la forma activa trifosfato (ddA-TP)

La resistencia del VIH-1 a la ddI se asocia fundamentalmente con la mutacin del codn 74 en el gen de la TI

El ddA-TP, al igual que suceda con el AZT-TP, acta inhibiendo la TI tanto por inhibicin competitiva como actuando como terminador de cadena.

Didanosina
Efectos adversos :
Sus principales efectos adversos son la afectacin pancretica y la neurotoxicidad. No tiene toxicidad hematolgica Pancreatitis en el 5-13 % de los pacientes tratados La neuropata perifrica aparece hasta en el 13 % de los enfermos con dosis correctas

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Zalcitabina (ddC)
La zalcitabina (ddC o 2,3 didesoxicitina) es un didesoxinuclesido anlogo de la citidina. Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2, incluyendo cepas resistentes a la AZT. las resistencias suelen aparecer ms lentamente que con la AZT o la ddI.

Zalcitabina
penetrar en el interior de las clulas infectadas (difusin pasiva facilitada)

fosforilarse hasta su forma activa (didesoxicitidntrifosfato)

mayor afinidad por la TI viral que el nucletido fisiolgico

Se relacionan con las mutaciones en posicin 65, 69 y 184 del gen de la TI

Acta como inhibidor competitivo y como terminador de cadena de ADN.

Zalcitabina
Efectos adversos :
Prcticamente no tiene toxicidad hematolgica. Efecto adverso ms importante, neuropatas perifricas (10-25 %) a partir de la octava semana de tratamiento. A partir de la segunda semana, erupcin maculopapular en tronco y extremidades (70 %), lceras orales (64 %) y manifestaciones clnicas sistmicas (fiebre, mialgias, prurito, etc.)

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Estavudina (d4T)
La estavudina (d4T o 2,3-dideshidro-3desoxitimidina) es un desoxinuclesido sinttico anlogo de la timidina. Posee una estructura similar a la AZT. Es activa frente a cepas del VIH-1 resistentes a la AZT y a otros antirretrovirales. Se han descrito resistencias cruzadas con ddI y ddC

Estavudina
Tiene que ser fosforilada intracelularmente a su forma activa, d4T-TP La AZT inhibe, en parte, la fosforilacin de la d4T, lo que provoca cierto efecto antagnico que depende de la concentracin de ambos frmacos.

Se han descrito resistencias a la d4T basadas en las mutaciones en las posiciones 50 y 75 del gen de la TI.

Estavudina
Efectos adversos :
Efecto adverso ms importante es la neuropata perifrica (15-25 %) Rara vez se han descrito pancreatitis. Puede aparecer macrocitosis (60 %) sin anemia. puede aparecer neutropenia y elevacin de transaminasas (10 %)

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Lamivudina (3TC)
La lamivudina (3TC o 2',3'-didesoxi-3'tiacitidina) es un enantimero (-) sinttico anlogo de la didesoxicitidina. Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2, pero adems posee un potente efecto inhibidor sobre el virus de la hepatitis B (VHB).

Lamivudina
Se metaboliza intracelularmente a 3TC-TP, su forma activa Resistencias. Su empleo en monoterapia ya se desaconsej desde el principio por la rpida aparicin de resistencias de alto nivel

Las mutaciones en las posiciones 184 y 65 son las ms conocidas

capacidad de inhibir competitivamente la TI viral y actuar como finalizador de cadena del ADN proviral.

Lamivudina
Efectos adversos :
No se asocia a toxicidad en ningn rgano principal. Se han descrito neuropatas perifricas, pancreatitis, anemia, neutropenia y trombopenia. Puede alterar las transaminasas, la amilasa y la lipasa. se han descrito cefaleas, nuseas, diarrea, malestar abdominal, erupciones, etc.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Nevirapina
inhibidores de la TI no nuclesidos

Es una dipiridodiazepinona con una accin especfica frente al virus VIH-1. No es activa frente al VIH-2, otros retrovirus. Su mecanismo de accin es diferente al de los anlogos nuclesidos inhibidores de la TI

Nevirapina
Efectos adversos :
Entre sus reacciones adversas se han descrito fiebre, nuseas, cefalea y alteraciones de pruebas hepticas (a veces, francas hepatitis) Erupciones cutneas, frecuentes (25 40 %), leves o moderadas en su mayor parte (lesiones maculopapulares eritematosas en tronco, cara y extremidades)

INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Formacin de partculas virales desorganizadas estructural y funcionalmente y, por tanto, sin capacidad infectante.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Saquinavir Activo contra VIH-1 y VIH-2. A diferencia de los NRTI, no requiere activacin intracelular. Saquinavir oral tiene mala biodisponibilidad. Gran volumen de distribucin, concentracin en LCR mnima. Inhibidor y sustrato de CYP3A4

Saquinavir
Es un frmaco muy bien tolerado Se han descrito erupcincutnea, cefalea, neuropata perifrica (< 4 %), diarrea, malestar abdominal, lceras orales, nuseas, astenia, fiebre, anemia hemoltica, alteracin de pruebas hepticas, etc.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA

Indinavir Activo contra VIH-1 y VIH-2. A diferencia de los NRTI, no requiere activacin intracelular. Acta unindose reversiblemente al lugar activo de la enzima e inhibindola competitivamente. Inhibidor del sistema CYP3A Tiene menor unin a protenas plasmticas (60 %), metabolismo heptico (CYP3A4) y una eliminacin renal de menos del 20 %.

Indinavir

Los efectos adversos ms comunes del indinavir son hiperbilirrubinemia indirecta y nefrolitiasis por cirstalizacin del frmaco.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA

Nelfinavir Activo contra VIH-1 y VIH-2. A diferencia de los NRTI, no requiere activacin intracelular. Absorcin importante sin ayuno Inhibidor del sistema CYP3A Se han descrito resistencias in vitro.

Nelfinavir
efectos indeseables se han descrito diarrea (30 %), astenia, cefaleas y dificultad para concentrarse.

Los efectos adversos ms frecuentes con el Nelfinavir son diarrea y flatulencia.

INHIBIDORES DE LA PENETRACIN DEL VIRUS

Enfuvirtida Maraviroc

Enfuvirtida
E s un pptido sinttico de 36 aminocidos. La enfuvirtida se une a la subunidad gp41 de la glucoprotena de envoltura vrica, evitando los cambios conformacionales requeridos para la fusin de las membranas vrica y celular. Inhibidor de la fusin, bloquea la entrada a la clula. No tiene actividad contra VIH-2.

Maraviroc
Se une de forma especfica y selectiva a CCR5, uno de los receptores necesarios para la entrada del VIH a la clula CD4+, lo que bloquea la entrada del VIH CCR5-trpico a esas clulas. Utilizado en adultos con infeccin por VIH CCR5-trpico que experimentan fracaso virolgico por resistencia a otros frmacos antirretrovricos.