HISTAMINA Y ANTAGONISTAS

Histamina y sus antagonstas.

Histamina o beta-aminoetilimidazol es una molcula hidrfila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno.

 La histamina es un autacoideque contribuye a la respuesta inflamatoria. El trmino autacoide procede del griego autos, propio y akos, agente medicinal o remedio. El trmino histamina con base en la raz griega histos, que significa tejido.
Los autacoides son sustancias que se liberan localmente con una vida media breve y que tienen sus efectos locales produciendo inflamacin; en respuesta a ciertos estmulos como ser: lesiones, inmunitarios etc.

Los autacoides poseen actividades fisiolgicas y farmacolgicas diversas.

 La histamina es una molcula hidrfila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno. La clula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos , especialmente en tejidos que contiene gran numero de dichas clulas como piel, mucosas del rbol bronquial y de las vas intestinales .

 Los sitios de almacenamiento de histamina fuera de las clulas cebadas incluyen clulas de la epidermis ,mucosa gstrica , neuronas del sistema nerviosos central y clulas de tejidos en reparacin o proliferacin rpida.

elementos importantes : La histamina posee funciones paracrinas en la regulacin de la secrecin de cido gstrico y no es una hormona paracrina como la gstrina. La histamina (accin vasodepresora), interviene respuesta alrgica inmediata, reguladora secrecin cida en estmago, neurotransmisor del SNC. Acta en 3 clases de receptores diferentes: H1, H2, H3.

La histamina puede ser ingerida (contaminacin bacteriana del pescado genera histamina) o formada por bacterias de vas gastrointestinales. Funciones de la histamina endogena: Interviene en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgicas (piel, msculo de bronquios y vasos sanguineos) Interviene regulacin de cido gstrico. Como neurotransmisor en el SNC (hipotlamo) intensifica el estado de vigilia (H1).

Como se libera histamina de las clulas???

La estimulacin de los receptores IgE activa fosfolipasa y la hidrlisis de los fosfolpidos de inositol, activa la fosfolipasa A2 liberando sustancias que se derivan del cido araquidnico: prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos ; se libera histamina y toda una gama de mediadores de la inflamacin. Las clulas cebadas secretan diversos compuestos. Efectos de la respuesta alrgica:
Hipotensin arterial. Formacin de edema. Produccin de moco bronquial Hipersecrecin de cido clorhdrico. Constriccin bronquial.

LIBERACION DE HISTAMINA
Amidas Compuestos de amonio cuaternario Alcaloides Antibiticos bsicos Morfina Medios de contraste Expansores del plasma Agentes externos..

Efectos farmacolgicos Vasodilatacin participan receptores H1 y H2 Hiperpermeabilidad capilar = vasos finos efecto importante Respuesta triple = rubor, hiperemia y ppula. Efecto vasodilatador La influencia espasmo gnica de los receptores H1 predominan en el msculo bronquial . La histamina contrae el musculo liso en intestino (receptores H1) Y tambin puede haber contraccin del musculo cardiaco en este sentido hay aumento de la frecuencia cardiaca (arritmias) (receptores H1 y H2) y

 Los efectos vasodilatadores de la histamina son mediados por los receptores H1 y H2 que se hallan en diferentes tipos celulares y en el lecho vascular : los receptores H1 en clulas endoteliales vasculares y los H2 en clulas del musculo liso.

signos y sintomas Urticaria (zona eritematosa pruriginosa en piel). En epidermis :prurito y en dermis: dolor. Dermografismo. Hiperemia facial. Efectos gastrointestinales como lcera pptica. Disnea, sibilancias, hiperreactividad bronquial (broncoespasmo). Disminucin de la PA (signos de hipotensin) (shock) v La histamina intensifica el estado de vigilia. (H1) hipotlamo. Hiperproduccin de HCl (H2).

Mecanismo de accin
Clulas blanco (tejidos) Ej. Msculo liso: vasos, bronquios. Los receptores H1 y H2 estn acoplados fosfolipasa C y su activacin (histamina) forma IP3 (inositol 1,4,5 trifosfato ) y diacilgliceroles a partir de la membrana celular; la IP3 ocasiona liberacin rpida de iones de calcio desde el retculo endoplsmico. Los diaclgliceroles (y el calcio) activan la proteincinasa c El calcio activa la proteincinasas que dependen del calcio/calmodulina y tambin la fosfolipasa A2 en la clula blanco, luego se genera la respuesta caracterstica. Los H2 guardan relacin con la estimulacin de la adenilciclasa , proteincinasa y cAMP

Antagonistas de los receptores H1

Son inhibidores competitivos reversibles de interaccin de la histamina con los receptores H1. A semejanza de la histamina, muchos de los antagonstas de receptores H1 contienen una fraccin etilamina sustituida, a diferencia de la histamina que posee un grupo amino primario y un solo anillo aromtico, casi todos los antagonstas de receptores H1 tienen un grupo amino terciario unido por una cadena de 2 o 3 tomos a 2 sustitutivos aromticos Formula general Ar = anillos aromticos. X = tomo de C, N o ester. N =grupo amino terciario.

Propiedades farmacolgicas :
Los antagonistas de receptores H1 inhiben casi todas las respuestas del musculo liso a la histamina En el rbol vascular inhiben los efectos vasoconstrictores Suprimen el eritema y prurito Estimula y deprime el SNC ( inquietud, nerviosidad e incapacidad para conciliar el sueo- embotamiento del estado de alerta, somnolencia etc) depender de cada paciente, de la sensibilidad y de las reacciones a los frmacos . Reducen la cinetosis

Absorcin, destino y eliminacin

Se absorben adecuadamente en vas gastrointestinales .

Alcanzan su concentracin plasmtica en 2 horas Sus efectos duran de 4 a 6 horas otros tienen una accin , mas duradera Se distribuyen ampliamente en todo el organismo Se excretan por la orina en forma de metabolitos Los antagonistas H1 son eliminados con mayor rapidez por nios que por adultos y con mayor lentitud con personas con hepatopatias

Clasificacion :

Frmacos de primera generacin. Etanolaminas: prototipo difenhidramina Poseen actvidad antimuscarinica. Sedacin intensa. 50% de pacientes muestran somnolencia. Pocos efectos gastrointestinales. Puede usarce en cinetosis. Etilendiaminas: prototipo pirilamina Produce somnolencia (sedacin), son comunes los efectos adversos en vas gastrointestinales. Alquilaminas: clorfeniramina y bromofeniramina en algunos presentan sedacin y en otros no.

 P iperazinas: Hidroxizina=alergias cutaneas, accin antipruriginosa. Lactato de Ciclizina y clorhidrato de meclizina = utilizado en cinetosis, tambin se usa la escopolamina. Fenotiazinas : clorhidrato de prometazina Tienen actividad anticolinergica, genera efectos sedantes y sus congneres tienen accin antihemticas.

Frmacos de segunda generacin Piperidinas: terfenadina incluyen adems el astemisol , loratadina y la desloratadina Tiene pocos efectos adversos = no se sedantes. No tiene acciones anticolinergicas, ni en el SNC

 Piperazinas: clorhidrato de cetirizina: efectos sedantes leves, muy utilizada en nios en la actualidad Alquilaminas: acrivastina

Aplicaciones teraputicas
Rinitis alrgica = alivian los estornudos, rinorrea y el prurito de ojos. Urticaria aguda (prurito, dermatitis atpica) Urticaria crnica (H1 y H2). Carecen de utilidad en catarro comn no indicados por resequedad (por su efecto secante). Conjuntivitis alrgica. En asma no son tiles. Insomnio = se usa como hipntico por su efecto sedante. Cinetosis, vertigo. En anafilaxia y angioedema su uso es coadyuvante.

Efectos indeseables
Sedacin : excepto con piperidinas ( terfenadina, loratadina, astemizol). Mareo, fatiga, visin borrosa, diplopa, euforia, nerviosismo, temblores, nauseas, vomitos, molestias epigstricas, estreimiento o diarrea, aumento del apetito, sequedad de vas respiratorias, retencin urinaria, taquicardia ventricular (arritmias).

Bradicinina, calidina y sus antagonstas La lesin tisular , reacciones alrgicas ,infecciones por virus y otros trastornos inflamatorios activan una serie de reacciones proteolticas que generan bradicinina y calidina en los tejidos . Estos dos pptidos son autacoides , que actan localmente y producen dolor , vasodilatacin ,mayor permeabilidad vascular y sntesis de prostaglandinas, contribuyendo a la respuesta inflamatoria .

 Se conocen como mnimo dos receptores de cininas ( bradicinina y calidina) llamados B1 y B2 localizados en casi todos los tejidos. La bradicinina tiene mayor afinidad para el receptor B2 y menos para el B1. La calidina tiene igual afinidad para los dos receptores B1 y B2. Los receptores B1 estn en el musculo liso normal de los vasos y son regulados por la inflamacin.

Elementos importantes.
Los precursores se llaman ciningenos Las cininas tiene una vida media brevsima de 15 segundos . Las proteasas que liberan bradicinina y calidina reciben el nombre de calicreinas.

Funciones y propiedades farmacolgicas .

Son potentes algsicos ,ocasionan dolor ardoroso e intenso. Edema Intervienen en cuadros de gota, CID, artritis reumatoidea, cambios seos en cuadros crnicos. Broncoespasmo en asmticos Vasodilatador potente

Sus antagonistas continan en estudio