REACCIONES ADVERSAS AL MEDICAMENTO (RAMs)

Prof. Elena Mantilla Rodrguez

REACCIONES ADVERSAS
Efecto nocivo y no deseado que ocurre a dosis usuales empleadas en el ser humano para la profilaxis, diagnstico o tratamiento de enfermedades o para modificar las funciones fisiolgicas. OMS 1972.
Sinnimos: Efecto Adverso o efecto indeseable

GLOSARIO DE FARMACOVIGILANCIA
EFECTO COLATERAL.- Forma parte de la propia accin farmacolgica del medicamento. Son inevitables pero no deseables.
Ejm: Sequedad de boca por Bromuro de Hioscina. Alteracin del metabolismo hidroelec troltico por Corticoides .
OPS-Buenas Prcticas de Farmacovigilancia para las Amricas, diciembre 2010

GLOSARIO DE FARMACOVIGILANCIA
EFECTO SECUNDARIO.- Surge como

consecuencia de la accin fundamental pero que no forma parte inherente de ella. Ejm: - Hipopotasemia por ciertos Diurticos. - Disminucin de la flora bacteriana intestinal por adm. de una Tetraciclina.
OPS-Buenas Prcticas de Farmacovigilancia para las Amricas, diciembre 2010

Ejemplos:
Efecto secundario lcera pptica o hemorragia intestinal Frmaco Corticosteroides (como prednisona o hidrocortisona Aspirina y otros AINEs Anticoagulantes (heparina y warfarina) Antibiticos (cloranfenicol) Paracetamol Antituberculosos (isoniacida) Antibiticos aminoglucsidos. Anticancergenos.

Anemia Lesin heptica

Lesin renal

Epidemiologa de las RAM

Un 5,8% de los ingresos hospitalarios son atribuibles a efectos adversos (17% en personas > 60 aos)
(Med Clin (Barc) 2002;118:205-10)

Cada ao en Gran Bretaa, ms de 250.000 pacientes son ingresados a causa de efectos adversos, con un coste SNS de 680 millones de al ao (BMJ 2006;332:1.109)

En Espaa, casi 400.000 pacientes son hospitalizados cada ao por RAM (8,4% de los ingresos anuales) (Script 2006;3160:4)
1 Curso Internacional de Farmacovigilancia

CLASIFICACIN DE UNA RAM

Segn su gravedad

Segn su frecuencia
Segn mecanismos generales de produccin

(Rawlins y Thompson) Segn su relacin con el tiempo. Segn su evitabilidad

Clasificacin segn grado de severidad

1. No serio: Manifestaciones clnicas poco significativas o de baja

intensidad, que no requieren ninguna medida teraputica importante y/o que no ameritan suspensin de tratamiento.

2. Serio: Manifestaciones clnicas importantes, sin amenaza inmediata a

la vida del paciente pero que requieren medidas teraputicas y/o suspensin de tratamiento.

3. Grave: Las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente,

producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalizacin o prolongan el tiempo de hospitalizacin, producen anomalas congnitas o procesos malignos.

RD 813-2000-DG-DIGEMID:ALGORITMO DE DECISIN PARA LA EVALUACION DE LA RELACION DE CAUSALIDAD DE UNA REACCION ADVERSA A MEDICAMENTOS,

Clasificacin segn su frecuencia

Se recomienda las siguientes categoras de frecuencia:
Muy frecuente: Se producen con una frecuencia mayor o igual a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. Se expresa 1/10) Frecuente: Se producen con una frecuencia mayor o igual que 1/100 pero menor que 1/10. Se expresa (1/100 y < 1/10)) Infrecuente: Se producen con una frecuencia mayor o igual a 1/1.000 pero menor de 1/100. Se expresa ( 1/1.000 y < 1/100) Rara:Se producen con una frecuencia mayor o igual a 1/10.000 pero menor que 1/1.000. Se expresa ( 1/10.000 y < 1/1.000) Muy rara Se producen con una frecuencia menor de 1/10.000. Se expresa <1/10.000

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN

MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN

TIPO DE REACCIN TERMINOLOGA CARACTERSTICAS

A: Dosis dependiente

Aumentada (Augmented) tambin llamada Tipo A

Comn, alta incidencia. Relacionada con la farmacologa del medicamento. Predecible Baja mortalidad.
Infrecuente, baja incidencia. No esta relacionado con la dosis del medicamento. Impredecible Alta mortalidad

B. Dosis independiente.

Bizarra (Bizarre), tambin llamado Tipo B.

Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and management. Lancet 2000; 356:1255-9. Aronson JK. Drug therapy. In: Haslett C, Chilvers ER, Boon NA, Colledge NR, Hunter JAA, eds. Davidson's principles and practice of medicine 19th ed. Edinburgh: Elsevier Science, 2002:147-63.

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN

TIPO DE REACCIN
C. Dosis y tiempo dependientes. TERMINOLOGA Crnica (Chronic) CARACTERSTICAS Infrecuente, baja incidencia. Relacionada con la acumulacin del frmaco.

D. Tiempo dependientes.

Retrasada (delayed)

Infrecuente, baja incidencia. Usualmente dosis dependiente. Ocurre o se manifiesta despus de cierto tiempo de la utilizacin del medicamento.

Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and management. Lancet 2000; 356:1255-9. Aronson JK. Drug therapy. In: Haslett C, Chilvers ER, Boon NA, Colledge NR, Hunter JAA, eds. Davidson's principles and practice of medicine 19th ed. Edinburgh: Elsevier Science, 2002:147-63.

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN

TIPO DE REACCIN
E. Suspensin y abstinencia. TERMINOLOGA Finalizacin de uso (End of use) CARACTERSTICAS Infrecuente, baja incidencia. Ocurre inmediatamente o poco despus de la suspensin del medicamento. Comn, alta incidencia. Dosis dependiente. Generalmente causada por o relacionada a interacciones farmacolgicas.

F. Falla no Falla (Failure) esperada de la farmacoterapia.

Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and management. Lancet 2000; 356:1255-9. Aronson JK. Drug therapy. In: Haslett C, Chilvers ER, Boon NA, Colledge NR, Hunter JAA, eds. Davidson's principles and practice of medicine 19th ed. Edinburgh: Elsevier Science, 2002:147-63.

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN

TIPO A (AUGMENTED)

Efectos adversos cuya aparicin es conocida por la farmacologa del frmaco y son dosis dependiente. Son relativamente ms frecuentes, predecibles y rara vez mortales.

Ejemplos de Reacciones Adversas Tipo A

EFECTO
Beta-bloqueantes
Insulina

RAM Tipo A
Bradicardia
Hipoglucemia

Disminuye FC
Disminuye cc. Glucosa en sangre Estimulante cardiaco anticoagulante

Adrenalina Warfarina

Arritmias hemorragias

lcera Gstrica inducida por AINEs

Somnolencia causada por Ansiolticos

Sincope causado por alfa-bloqueantes

Estreimiento causado por Morfina

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN

TIPO B (BIZARRE)
Efectos adversos que aparecen en forma impredecible, no son dosis dependiente. Son raras, pero severas, de alta mortalidad. Ejemplos: Anafilaxia - penicilina, Hipertermia maligna-Anestsicos generales Supresin de mdula sea - cloramfenicol.
Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and management. Lancet 2000; 356:1255-9. Aronson JK. Drug therapy. In: Haslett C, Chilvers ER, Boon NA, Colledge NR, Hunter JAA, eds. Davidson's principles and practice of medicine 19th ed. Edinburgh: Elsevier Science, 2002:147-63.

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN

Reacciones Adversas de Tipo B

Pueden ser: 1. De causa desconocida o idiosincrsicas 2. Inmunoalrgicas

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN Reacciones Adversas de Tipo B 1. REACCIN IDIOSINCRSICAS: Reaccin genticamente determinada que se caracteriza por la respuesta anormal que ciertos individuos tienen frente a un frmaco.

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN

Reacciones Adversas de Tipo B: 1. Reacciones Idiosincrsicas POLIMORFISMO GENETICO Modifican la respuesta habitual. Ejm: Dficit en alguna de las enzimas:

Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD):

HEMOLISIS Y ANEMIA POR LAS SULFONAMIDAS Colinesterasa plasmtica: APNEA PROLONGADA en la administracin de succinilcolina.

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN Reacciones Adversas de Tipo B
2. INMUNOALRGICAS: Ejm: Erupciones cutneas (urticaria, eritema, etc) Alteraciones Sangunea (trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosis) Angioedema Shock Anafilctico Alteraciones respiratorias Sndrome Lpico Enfermedad del suero. Sndrome de Stevens-Johnson

Angioedema inducido por frmacos

Angioedema

ANGIODEMA EN PARPAROS, ROSTRO Y LABIOS

CONDICIONES NORMALES

Urticaria

Sndrome de Stevens-Johnson

Erythematous maculopapular eruption due to penicillin: rashes of this kind are by far the most common reactions to drugs

Exfoliative dermatitis severe complication in this case due to cotrimoxazole

Diferencias entre las RAMs Tipo A y B

Rawlins MD, Thompson JW. Pathogenesis of adverse drug reactions. In: Davies DM, ed. Textbook of adverse drug reactions . Oxford : Oxford University Press, 1977: 10.

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN

Reacciones Adversas de Tipo C

Son aquellas que estn asociados a tratamientos prolongados. Por ejm: Necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de analgsicos. Discinesia tarda producida por neurolpticos. Retinopata pigmentaria por cloroquina Complicaciones tromboemblicas con el uso prolongado de anticonceptivos orales. Supresin del eje hipotlamo-hipfisis- adrenal por corticosteroides.

Farmacodependencia, (ansiolticos, opioides, alcohol)

Sndrome de Cushing por prednisolona.

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN

Reacciones Adversas de Tipo D (Delayed)

Son las reacciones retardadas, aparecen das, meses y aos

despus del tratamiento Por ejm: la carcinognesis y teratognesis. Neoplasia de otro tipo en pacientes tratados con agentes alquilantes para la enfermedad de Hodgkin. Carcinoma de clulas claras (adenocarcinoma) de la vagina en las hijas de mujeres que tomaron dietilestilbestrol durante el embarazo.

Reacciones Adversas de Tipo D (Delayed)

CARCINOGENESIS

Reacciones Adversas de Tipo D (Delayed)

Teratgenia inducida por Talidomida

Nios con focomelias

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN

Reacciones Adversas de Tipo E (End) Se desarrollan finalizado el tratamiento, suceden como reaparicin (rebote), usualmente magnificada de una manifestacin clnica que ya se haba atenuado o abolido por el tratamiento. Dependen del ajuste fisiolgico del organismo a la administracin del frmaco. Ejm. La reaccin por supresin de la paroxetina. Convulsiones por supresin cuando se interrumpe la administracin de fenobarbital y fenitona. Sndrome de retiro de opiceos, Isquemia del miocardio (retiro de beta-bloqueadores). Insuficiencia suprarrenal despus de interrumpir la administracin prolongada de glucocorticoides, ejm: prednisolona.

CLASIFICACIN DE LAS RAMS SEGN MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIN)

Reacciones Adversas de Tipo F (Failure

Generalmente causada por o relacionada a interacciones farmacolgicas. Ejm: - Dosis inadecuada de un anticonceptivo oral, particularmente cuando se usan con inductores enzimticos especficos.

CLASIFICACIN DE LAS RAMS RELACIONADAS CON LA DOSIS, EL TIEMPO Y LA SUSCEPTIBILIDAD

Relacionadas con la dosis

Reacciones suprateraputicas (ocurren a dosis ms

altas que las recomendadas).

Reacciones colaterales (las cuales usualmente

ocurren a la dosis recomendada).

Reacciones de hipersensibilidad (ocurre a dosis

ms baja que la recomendada)

Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions. Aronson JK , Ferner RE . BMJ. 2003 Nov 22;327(7425):1222-5

CLASIFICACIN DE LAS RAMS RELACIONADAS CON LA DOSIS, EL TIEMPO Y LA SUSCEPTIBILIDAD

Tiempo Independiente
Tipo de reaccin
Debido al cambio en la dosis o la concentracin (pharmaceutical effect) (Efecto farmacutico)
Debido al cambio en la dosis o la concentracin (efectos farmacocinticos)

Ejemplos
La toxicidad sistmica debido a la disponibilidad mayor

Implicaciones
Cuidado con cambiar las formulaciones de algunos frmacos (formulaciones de liberacin modificada, por ejemplo de litio)
Modificar la dosis cuando se cambia la farmacocintica (por ejemplo, insuficiencia renal). Evite los medicamentos que interactan. Advertir a los pacientes. Vigilar cuidadosamente durante el tratamiento. Evite los desencadenantes (farmacodinmica) factores.

toxicidad por digoxina debido a la insuficiencia renal

Ocurre, sin cambio en la dosis (efectos farmacodinmicos)

toxicidad por digoxina debido a la hipopotasemia,

Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions. Aronson JK , Ferner RE . BMJ. 2003 Nov 22;327(7425):1222-5

CLASIFICACIN DE LAS RAMS RELACIONADAS CON LA DOSIS, EL TIEMPO Y LA SUSCEPTIBILIDAD

Tiempo Dependiente
Tipo de reaccin
Rpido (debido a la rapidez de la administracin) Reacciones de la primera dosis Reacciones tempranas (disminuye con la exposicin repetida) Reacciones intermedias (el riesgo aumenta al principio y luego disminuye) Reacciones Tarda (el riesgo aumenta con el tiempo)

Ejemplos
Sndrome del hombre rojo (vancomicina) Hipotensin (antagonistas de los receptores adrenrgicos a 1 y los inhibidores de la enzima) Las reacciones adversas que implican la tolerancia (por ejemplo, dolores de cabeza inducidos por nitratos) El tromboembolismo venoso (antipsicticos)

Implicaciones
Administrar lentamente Tome precauciones especiales con la primera dosis Monitorizar durante las primeras etapas. Dar garantas adecuadas. Esperar efectos adversos si se aplican estrategias para evitar la tolerancia que se adopten. El seguimiento no es necesario despus de que el perodo de alto riesgo a menos que los cambios de sensibilidad. Retirar las drogas si se desarrolla una reaccin. Evaluar la funcin de base. Avisar a los pacientes. Monitorear peridicamente durante el tratamiento prolongado. Evite o proteger. Aconsejar o avisar a los pacientes.

La osteoporosis (corticosteroides)

Reacciones retardadas

Carcinognesis (ciclosporina, dietilestilbestrol)

Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions. Aronson JK , Ferner RE . BMJ. 2003 Nov

CLASIFICACIN DE LAS RAMS RELACIONADAS CON LA DOSIS, EL TIEMPO Y LA SUSCEPTIBILIDAD

Susceptibilidad

Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions. Aronson JK , Ferner RE . BMJ. 2003 Nov 22;327(7425):1222-5

CLASIFICACIN SOBRE LA BASE DE EVITABILIDAD DE LA RAM

Definitivamente evitables La RAM se debi a un procedimiento de tratamiento farmacolgico incompatible con el conocimiento actual de la buena prctica mdica
La RAM se podra haber evitado con un esfuerzo superior a las exigencias obligatorias de los conocimientos actuales de la buena prctica mdica La RAM no se podra haber evitado por otros medios

Posiblemente evitables

Inevitable

Hallas J, Harvald B, Gram LF, Grodum E, Prosen K, Haghfelt T, et al. Drug related hospital admissions: the role of definitions and intensity of data collection, and the possibility of prevention. J Intern Med 1990;228: 83-90

DETERMINANTES DE LAS REACCIONES ADVERSAS

Edad Edad Insuf. Insuf.renal renal Sexo Sexo

Insuf. Heptica

Paciente Estados Estados Patolgicos Patolgicos

Estado Nutricional

RAM previas

Factores Factores Genticos Genticos

DETERMINANTES DE LAS REACCIONES ADVERSAS

Farmacocintica Farmacocintica Medicamento

Dosis Dosis

Formulacin

Va Va y y velocidad velocidad

DETERMINANTES DE LAS REACCIONES ADVERSAS

Contaminantes

Alcohol Otros

Tabaco

Otros frmacos