ANTIVIRALES

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL

ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS
QUMICAS
FARMACOLOGA
GENERALIDADES
Frmacos
antivirales
Eficacia
teraputica
Eficacia
profilctica
Clasificacin segn los agentes quimioterpicos activos frente a los virus
Frmacos viricidas




Frmacos antivirales




Frmacos inmunomoduladores
FRMACOS
VIRICIDAS
Son compuestos qumicos que
destruyen las partculas virales
presentes en el medio ambiente
Ejemplo: OZONO
El ozono acta sobre ellos oxidando las
protenas de su envoltura tridimensional.
El virus no puede unirse a ninguna clula
hospedadora por no reconocer su punto
de anclaje, y al encontrarse desprotegida
no puede reproducirse y muere
FRMACOS
ANTIVIRALES
Son frmacos que
inhiben procesos
especficos del virus,
como la unin a la
clula, la
decapsidacin del
genoma viral o el
ensamblaje de los
nuevos virus, o,
preferentemente,
inhiben la sntesis
macromolecular
dirigida por el virus
FRMACOS
INMUNOMODULADORES
Comprenden los que reemplazan
las respuestas inmunitarias
deficientes del husped y los que
favorecen a los endgenos
Los frmacos
inmunoestimuladores se utilizan
para tratar estados de
inmunodeficiencia
Factores estimulantes de colonias (G-CSF, GM-CSF)
estimulan serie blanca (neutrlos)
Interferones: tipo I y tipo II
modican el metabolismo celular facilitando la
produccin de sustancias antivirales y
antineoplsicas
Efectos adversos:
Fiebre, escalofros, eritema (hipersensibilidad)
Enfermedades autoinmunes (interferones tipo I)
lupus, tiroiditis
Antivirales que impiden la entrada del virus a la clula
Amantadina
Rimantadina
Oseltamivir
Zanamivir
Docosanol
Amantadina
Aminas tricclicas
Rimantadina
A bajas C bloquean la replicacin de los virus de la
influenza A
Mtodo de cuantificacin Cepa viral
Las C inhibidoras de los frmacos vara
de 0,03 a 1,0g/ml con respecto a los
virus de la influenza A
La rimantadina es de 4 a 10 veces ms
activa que la amantadina
Mecanismo de accin
Bloquean una fase temprana de la replicacin del virus que tal
vez constituye la prdida de la cubierta de la partcula.
El sitio primario de accin es la protena M2 del virus de la
influenza A, que es una protena integral de la membrana que
acta como canal inico, es decir que estos frmacos inhiben la
disociacin del complejo ribonucleoprotenico mediado por
cido en fase temprana de la replicacin y potencian la accin
los frmacos conformacionales inducidos en la hemaglutinina
por pH acido durante su transporte intracelular en fase
ulterior de la replicacin.


Absorcin, Distribucin y Eliminacin
Amantadina
Se absorbe adecuadamente por va oral.
Las concentraciones plasmticas mximas son de 0.5 a
0,8g/ml, con un rgimen de 100 mg dos veces al da en a
adultos jvenes sanos.
Poseen volmenes muy grandes de distribucin.
Se excreta en gran medida no metabolizada en la orina.
La vida media plasmtica es de 12 a 18 horas.
Rimantadina
Se absorbe adecuadamente por va oral.
La concentraciones mximas y mnimas plasmticas
son de 0,4 a 0,5g/ml y de 0,2 a 0,4g/ml,
respectivamente.
Poseen volmenes muy grandes de distribucin
Es metabolizada de modo extenso.
La vida media plasmtica es de 24 a 36 horas.
Efectos adversos
Los efectos adversos ms frecuentes de amantadina y rimantadina son:
Molestias en vas gastrointestinales.
Sistema nervioso central.
Las concentraciones altas de amantadina en plasma produce
reacciones neurotxicas (delirio, alucinaciones, convulsiones o coma y
arritmia)
Infecciones por virus de la influenza A, influenza pandmica, para evitar la
influenza nosocomios y quiz frenar los brotes nosocomiales.
La administracin temprana de amantadina o rimantadina( 200 mg/da,
durante 5 das) acorta la duracin de la fiebre y las molestias sistmicas.
Aplicaciones teraputicas
OSELTAMIVIR
PROPIEDADES QUMICAS Y ACTIVIDAD ANTIVRICA
Oseltamivir forma dos sales:

Fosfato de Oseltamivir: Es un profrmaco que carece
de actividad antivrica.

Carboxilato de Oseltamivir: Es un potente inhibidor
selectivo de las neuramidasas de los virus de la
influenza A y B.

Tiene un espectro y potencia antivrica similares a la del
zanamivir.
Inhibe a virus de la influenza Tipo A resistente a amantadina
y rimantadina y algunas variedades resistentes a zanamivir.

MECANISMO DE ACCIN Y DE RESISTENCIA
La neuraminidasa del virus desdobla
residuos de cido silico terminales, y
destruye a los receptores reconocidos
por hemaglutinina vrica que se
encuentran sobre la superficie celular.

sta accin enzimtica resulta esencial
para la liberacin de virus a partir de
clulas infectadas.
La interaccin del carboxilato de
oseltamivir con la neuraminidasa causa
un cambio de conformacin dentro del
sitio activo de la enzima, e inhibicin de
la actividad. La inhibicin de la actividad
de la neuraminidasa origina agregacin
vrica en la superficie celular y
diseminacin reducida del virus.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA
El fosfato de oseltamivir por V.O se absorbe pronto y se desdobla por
accin de las estearasas en el tubo digestivo o el hgado hacia el carboxilato
que posee la actividad antivrica.

Las concentraciones plasmticas del fosfato de oseltamivir bajas son
detectable. sin embargo las del metabolito slo son detectadas en un 3 a
5%.

La biodisponibilidad del carboxilato es cercana al 80%.

El tiempo para alcanzar concentraciones plasmticas mximas del
carboxilato es de unas 2,5 a 5h.

Los alimentos no disminuyen la biodisponibilidad sino que aminoran el
riesgo de intolerancia gastrointestinal.


FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA
Despus de una dosis de 75mg, las concentraciones plasmticas mximas
promedian 0,07ug/ml para el fosfato de oseltamivir y 0,35 ug/ml para el carboxilato.

El carboxilato tiene un volumen de distribucin similar al del agua extracelular.

El fosfato de oseltamivir y el carboxilato interactan con el sistema de citocromo
P 450 in vitro.

Su unin a protenas plasmtica es baja.

Despus de la administracin oral, la semivida plasmtica del fosfato de oseltamivir
es de 1 a 3h y la del carboxilato vara de 6 a 10 h.

Tanto el profrmaco como el metabolito activo se eliminan de manera primaria sin
cambios por medio de los riones
EFECTOS ADVERSOS
POR VA ORAL:

Nusea
Molestias abdominales leves o moderadas, se resuelven en 1 a 2 das a pesar de la
administracin contnua y son prevenibles mediante la administracin con alimentos.
Con menor frecuencia vmito (irritacin local)

La frecuencia de este tipo de molestias es de 10 a 15% cuando se trata influenza y 5% cuando
se emplea para profilaxia.

No se han reconocido interacciones farmacolgicas importantes.

Aparentemente no repercute en la fertilidad ni es teratgeno en los estudios con
animales.

No est probado en nios menores de un ao de edad.

APLICACIONES TERAPUTICAS
El oseltamivir es eficaz en el tratamiento y la prevencin de la influenza A y B

Adultos previamente sanos: 75mg cada 12h durante 5 das
Reduce a la mitad el riesgo de hospitalizacin en adultos.

Nios de 1 a 12 aos con influenza aguda: la dosis se ajusta segn el peso
Reduce uno o dos das la duracin de la infeccin
Apresura la recuperacin funcional
Reduce un 4o a 50% el riesgo de padecer complicaciones que obliguen a
administrar antibiticos.

PROFILAXIA DURANTE LA TEMPORADA DE INFLUENZA

Dosis: 75mg/ da en una sola dosis es eficaz para reducir la probabilidad de padecer la
infeccin en adultos activos no vacunados y en residentes de asilos vacunados.
ZANAMIVIR
PROPIEDADES QUMICAS Y ACTIVIDAD ANTIVRICA
Es un anlogo del cido silico que Inhibe de manera potente y
especfica las neuraminidasas de los virus de la influenza tipo
A y B.

Dependiendo de la cepa, el zanamivir inhibe de manera
competitiva la actividad de la neuraminidasa del virus de la
influenza en concentraciones de o,2 a 0,3 ng/ml.

El zanamivir inhibe la replicacin in vitro de virus de la
influenza tipo A y B, incluso cepas resistentes a amantadina y
rimantadina y algunas variantes con resistencia a oseltamivir.

Es activo luego de administracin tpica en modelos de
influenza en animales.
MECANISMO DE ACCIN Y RESISTENCIA
Al igual que el oseltamivir, el zanamivir inhibe a la neuraminidasa vrica, as,
causa agregacin de virus en la superficie celular y reduccin de la
diseminacin de virus dentro de las clulas a nivel de las vas respiratorias.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA
La biodisponibilidad oral del zanamivir es reducida (menor 5%) por lo que su
presentacin comercial es un polvo seco para inhalacin que se activa
mediante la respiracin. Despus de la inhalacin del polvo seco,
aproximadamente 15% se deposita en la parte baja de las vas respiratorias
y 80% en la bucofaringe.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA
La biodisponibilidad general es menor de 20% y las concentraciones
plasmticas despus de dosis inhaladas de 10mg se sitan entre 35 y
10ng/ml en adultos y nios.

La vida media plasmtica del zanamivir promedia 2,5 a 5 h despus de
inhalacin por va oral, pero slo 1,7h despus de administracin
intravenosa.

Ms del 90% se elimina en la orina sin metabolismo reconocido.
EFECTOS ADVERSOS
Los adultos y nios ambulatorios con influenza toleran bien el zanamivir por va
tpica.

En pacientes infectados con virus de la influenza sin enfermedad respiratoria
identificada se han informado sibilancias y broncoespasmo.

En pacientes asmticos o con enfermedad obstructiva crnica de las vas
respiratorias han ocurrido deterioros agudos de la funcin pulmonar por lo que
no se recomienda.

Estudios preclnicos, no revelaron efectos mutagnicos, teratognicos ni
oncognicos.

Hasta le fecha no se han identificado interacciones farmacolgicas importantes.
APLICACIONES TERAPUTICAS
El zanamivir inhalado es eficaz para la prevencin y el tratamiento de la
influenza A y B.

DOSIS: 10mg cada 12 h durante 5 das

El zanamivir inhalado una vez al da protege contra la transmisin
domiciliaria y cuando se administra por 10 das, protege contra la
transmisin domiciliaria de la influenza.

El zanamivir intravenoso protege contra la influenza humana experimental,
pero no se ha estudiado en el tratamiento de la influenza natural.
Docosanol
Es un alcohol saturado de cadena larga aprobado por la FDA para el
tratamiento del herpes bucolabial recurrente.

PRESENTACIN FARMACUTICA: Pomada al 10% que se
expende sin receta.

MECANISMO DE ACCIN: No inactiva de manera directa al
HSV, sino que parece bloquear la fusin entre las membranas celular
y de envoltura vrica. e inhibe la entrada del virus en la clula.

TRATAMIENTO:
Por va tpica, se inicia a las 12 h siguientes a la aparicin de los
sntomas o al inicio de las lesiones.
El comienzo del tratamiento durante las etapa papilar o en etapas ms
tardas no proporciona beneficio.
GRUPO FARMACOTERAPUTICO: Agentes
quimioteraputicos de uso tpico, antivirales.
Usado principalmente como antiviral, especialmente para el
tratamiento del herpes labial producido por el virus de herpes simple.


REACCIONES ADVERSAS:
Trastornos en el sistema Nervioso Central: cefalea .
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la
administracin: sequedad de la piel, erupciones y
trastornos cutneos.




FRMACOS
INMUNOMODULADORES
la principal accin farmacolgica de IMIQUIMOD es la promocin de las respuestas inmunes innatas y adoptivas, mediante la
estimulacin de monocitos y macrfagos para producir la liberacin local de un conjunto de citocinas, tales como interfern alfa (IFN-alfa),
factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucinas 1, 6 y 8 (IL-1, IL-6 y IL-8).
F

R
M
A
C
O
S

INHIBIDORES DE LA
TRANSCRIPTASA
INVERSA DEL HIV
NUCLESIDOS
SIMILITUD ESTRUCTURAL CON EL SUSTRATO NATURAL POR EL
QUE COMPITEN EN LA UNIN CON LA ENZIMA.
2 - DESOXINUCLETIDO
NECESITAN SER
ACTIVADOS POR EL
ORGANISMO
(TRIFOSFORILADOS)
TRIFOSFORILADO
POR ENZIMAS
CELULARES
Abacavir
PRESENTACIN: Ziagen: comprimidos de 300 mg y solucin
oral de 20 mg/ml en frascos de 240 ml.
INDICACIONES: Es activo frente al VIH-1 y al VIH-2, y posee
cierta actividad frente al virus de la hepatitis B (VHB).
EFECTOS ADVERSOS: Hipersensibilidad: erupcin, nuseas,
diarrea, dolor abdominal, disnea, tos, fiebre, letargo, malestar
INTERACCIONES: Es aditivo o sinrgico con la mayora de
antirretrovirales. El consumo de alcohol incrementa un 41% las
concentraciones de abacavir. Ligera disminucin de
concentracin plasmtica por: rifampicina, fenobarbital,
fenitona. Aumenta aclaramiento de: metadona.
Puede tomarse con o sin alimentos.
Categora de la FDA en el embarazo: C (No existen datos de
seguridad en embarazadas y los estudios en animales muestran
toxicidad fetal o no se han realizado).
La biodisponibilidad oral del abacavir es del 83%.
En el lquido cefalorraqudeo alcanza una concentracin del
63% de la concentracin en plasma.

Didanosina
Videx: comprimidos masticables de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150
mg y 200 mg; cpsulas gastrorresistentes de 125 mg, 200 mg,
250 mg y 400 mg; y solucin oral de 10 mg/ml en frascos de 200
ml y 400 ml. El polvo para la solucin oral debe reconstituirse con
agua y con un anticido, a partes iguales. De esta forma se
consigue una concentracin de 10 mg/ml. Una vez preparado
debe conservarse en la nevera y desecharse en 30 das.
Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2. Las concentraciones que
alcanza el frmaco en plasma son bastante superiores a las
necesarias para inhibir el VIH.
Biodisponibilidad del 30 - 40%.
Debe tomarse con el estmago vaco (30 minutos antes o 2 horas
despus de las comidas). La presencia de alimentos disminuye la
absorcin
CONTRAINDICACIONES: Insuficiencia renal o heptica.
Fenilcetonuria, ya que las cpsulas de didanosina contienen 36,5
mg de fenilalanina por cpsula en todas las presentaciones.
Pacientes que lleven una dieta restringida en sodio, puesto que
Videx en la presentacin en polvo para solucin oral contiene
1380 mg de sodio.

Emtricitabina
Se lo utiliza para el tratamiento de la infeccin de VIH junto
con la combinacin de otros frmacos.
Su uso debe considerarse para pacientes de los que se espere
sensibilidad a la misma por sus pruebas genotpicas y
fenotpicas.
beta-L(-)-2'-deoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina
Estructura Qumica
Es el enantimero (-) de
un tiol anlogo de la
citidina

Presentacin
Farmacutica:
Emtriva: cpsulas de
200 mg

Caractersticas Farmacolgicas
La emtricitabina es un anlogo del nuclesido citosina, que para poder ejercer su accin necesita ser
fosforilado por las enzimas celulares, con lo cual da lugar al 5'-trifosfato. Inhibe la sntesis del ADN vrico al
competir con su sustrato natural (deoxicitidina 5'-trifosfato) por su incorporacin al mismo. Inhibe tambin la
elongacin de la cadena de ADNc vrico.
Posee una vida media intracelular muy larga que permite su administracin en dosis nica diaria.
Al igual que la lamivudina, es un frmaco de barrera gentica baja y la seleccin de una nica mutacin en el
codn 184 del gen de la TI del VIH comporta una resistencia de alto grado.
La biodisponibilidad oral de la emtricitabina es del 93%.
La CI
50
es de 0,00032-0,124 mg/ml (0,0013-0,5 mM).

Dosis Habitual Dosis en insuficiencia
renal
Dosis en insuficiencia
Heptica
Dosis peditrica
200 mg va oral una
vez al da
ClCr 50: 200 mg/24 h.
ClCr 30-49: 200 mg/48 h.
ClCr 15-29: 200 mg/72 h.
ClCr <15: 200 mg/96 h.
Dializable: administrar post-
HD 200 mg/96 h.

No hay datos suficientes.
(Basndonos en que su
eliminacin es
principalmente renal,
probablemente no se
requiere ajustar la dosis).

No se dispone de
datos.
Dosificacin de la emtricitabina
PRECAUCIONES CONTRAINDICACIONES
Insuficiencia renal.
Existen hallazgos clnicos o datos de
laboratorio asociados a acidosis lctica o
hepatotoxicidad.
Puede producirse una exacerbacin de la
hepatitis B si se suspende el tratamiento
con emtricitabina.

Hipersensibilidad a la emtricitabina o a
cualquiera de sus excipientes.
Evitar su utilizacin en combinacin con
lamivudina, debido a que poseen un perfil
de resistencia similar y una actividad
antiviral mnimamente aditiva.

Estavudina
Zerit

: cpsulas de 15 mg, 20 mg, 30 mg y 40 mg; solucin oral de 1
mg/ml en frascos de 200 ml. La solucin oral, una vez reconstituida con
agua hasta una concentracin de 1 mg/ml, debe conservarse en la nevera
(2
o
C a 8
o
C) y desecharse cuando haya transcurrido un mes.

CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS
La estavudina, dentro de la clula, precisa ser trifosforilada para
convertirse en su forma activa (d4T-TP) e inhibe la TI por competicin con
uno de sus sustratos, la timidina-trifosfato, y por el bloqueo de la
elongacin de la cadena de ADNc.
Presenta una barrera gentica elevada, por lo que constituye un frmaco
seguro, que se puede utilizar tanto en tratamientos de inicio como de
rescate.
La biodisponibilidad oral de la estavudina es del 85%.
En el lquido cefalorraqudeo (LCR) alcanza una concentracin del 55%
de la concentracin en plasma.
La CI
50
es de 0,002-0,9 mg/ml (0,0089-4 mM)

Dosis habitual Dosis en insuficiencia
renal
Dosis en
insuficiencia
heptica
Dosis peditrica
>60 kg: 40 mg dos
veces al da.
<60 kg: 30 mg dos
veces al da.
Si peso: <60 kg/ >60 kg
ClCr >50: 30/40 mg dos
veces al da.
ClCr 26-49: 15/20 mg dos
veces al da.
ClCr 10-25: 15/20 mg una
vez al da.
ClCr <10 o HD: 15/20 mg
una vez al da post-HD.
No requiere
ajustar la dosis.
Neonatos: en
estudio en el
protocolo PACTG
332.
Nios <30 kg: 1
mg/kg dos veces al
da.
DOSIFICACIN
CONTRAINDICACIONES PRECAUCIONES
Hipersensibilidad a la estavudina o a
cualquiera de sus excipientes.
La estavudina no debe usarse en
combinacin con la zalcitabina, por el posible
incremento de la gravedad de la neuropata
perifrica.
Tampoco debe utilizarse en combinacin con
la zidovudina, ya que son antagonistas in vitro
e in vivo.

Pacientes que presenten factores con
predisposicin a desarrollar neuropata
perifrica.
Enfermedad heptica, pues incrementa el
riesgo de aparicin de acidosis lctica y
hepatomegalia con esteatosis.
Insuficiencia renal.
Con el uso prolongado de la combinacin de
didanosina y estavudina se han producido
varios fallecimientos en mujeres
embarazadas, por acidosis lctica grave con o
sin esteatosis heptica y pancreatitis. La
didanosina nicamente debe asociarse a la
estavudina cuando otras combinaciones de
ITIAN hayan fracasado o se haya producido
una toxicidad inaceptable.

Lamivudina
Lamivudina (3TC) o 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (C
8
H
11
N
3
O
3
S) (Figura 5) es un enantimero (-) sinttico
anlogo del nuclesido citosina
Epivir: comprimidos recubiertos de 150 mg y 300 mg; solucin oral de 10 mg/ml en frascos de 240 ml.
Desechar el frasco con la solucin oral transcurrido un mes desde que se abri por primera vez.
Combivir: comprimidos de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina, combinados.
Trizivir: comprimidos de 300 mg de zidovudina, 150 mg lamivudina y 300 mg de abacavir, combinados.

Caractersticas Farmacolgicas
La inhibicin de la replicacin viral se produce al quedar bloqueada la retrotranscripcin viral cuando se
incorpora 3TC trifosfato en lugar del nucletido natural (2'-desoxicitidina-5'-trifosfato), tanto a nivel de
linfocitos como del sistema mononuclear-fagoctico en fase latente. Es un dbil inhibidor de la ADN
polimerasa mitocondrial y de la ADN polimerasa alfa y beta de mamferos.
Forma parte de la combinacin considerada como preferida dentro de los regmenes basados en
inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos para el tratamiento de los pacientes
naive infectados por el VIH. Este rgimen est compuesto por efavirenz, ms [zidovudina, tenofovir o
estavudina], ms lamivudina.


La biodisponibilidad oral
de la lamivudina es del
85%.
La CI
50
es de 0,002-0,3
mg/ml (0,0087-1,308
mM).

Dosis habitual Dosis en insuficiencia
renal
Dosis en
insuficiencia
heptica
Dosis peditrica
150 mg dos veces
al da o 300 mg
una vez al da.
Di / Dm
ClCr >50: 150 mg/150 mg
dos veces al da.
ClCr 30-49: 150 mg/150
mg una vez al da.
ClCr 15-29: 150 mg/100
mg una vez al da.
ClCr 5-14: 150 mg/50 mg
una vez al da.
ClCr <5: 50 mg/25 mg una
vez al da.
HD: 25 mg una vez al da
post-HD.
No es necesario
ajustar las dosis.
<1 mes: 2 mg/kg
dos veces al da.
1 mes-12 aos: 4
mg/kg dos veces al
da.
>12 aos: 150 mg
dos veces al da.
PRECAUCIONES CONTRAINDICACIONES
No se recomienda la utilizacin de lamivudina en
combinacin con abacavir y tenofovir, ya que se ha
observado una falta de respuesta viral prematura Por
lo tanto, con esta combinacin existe un elevado
riesgo de fracaso virolgico del tratamiento. Lo mismo
sucede con la combinacin formada por tenofovir,
didanosina y lamivudina.
Puede producirse una exacerbacin de la hepatitis B
si se suspende el tratamiento con lamivudina.
La solucin oral con debe usarse con precaucin en
pacientes diabticos, ya que cada dosis (150 mg = 15
ml) contiene 3 g de sacarosa.
Tambin debe usarse con precaucin en pacientes
peditricos que hayan sido expuestos anteriormente
a antirretrovirales anlogos de nuclesidos,
pancreatitis u otros factores de riesgo que puedan
desencadenar una pancreatitis.
Hallazgos clnicos o datos de laboratorio asociados a
acidosis lctica o hepatotoxicidad.
Insuficiencia renal.

Hipersensibilidad conocida a la lamivudina o a
cualquiera de sus excipientes.
Evitar su utilizacin en combinacin con emtricitabina,
debido a que poseen un perfil de resistencia similar y
una actividad antiviral mnimamente aditiva.
Evitar la combinacin de lamivudina con zalcitabina,
dado que puede inhibirse mutuamente la fosforilacin
intracelular.
No administrar conjuntamente con cotrimoxazol
cuando ste se utiliza a dosis altas; sin embargo, a
dosis profilcticas no se requiere ajustar la dosis.

Zalcitabina
Zalcitabina (ddC) o
2',3'-didesoxicitidina
(C
9
H
13
N
3
O
3
) (Figura 6)
es un
didesoxinuclesido
anlogo de la citidina
(base pirimidnica)
La zalcitabina, dentro de
la clula, se fosforila
hasta su forma activa
(ddC-TP), que posee
mayor afinidad por la TI
viral que el nucletido
fisiolgico. Acta como
inhibidor competitivo y
como terminador de la
cadena de ADN.
Posee una potencia
intrnseca superior a la
zidovudina, pero su
elevada toxicidad obliga a
administrar dosis bajas
(estrecha ventana
teraputica), por lo que
disminuye su eficacia. En
la actualidad su uso es
bastante restringido.
(0.75mg)
Dosis habitual Dosis en insuficiencia renal Dosis en
insuficiencia
heptica
Dosis peditrica
0,75 mg tres veces
al da.
ClCr >40: 0,75 mg tres veces
al da.
ClCr 10-40: 0,75 mg dos
veces al da.
ClCr <10: 0,75 mg una vez al
da.
Probablemente dializable:
administrar 0,75 mg una vez
al da post-HD.
No requiere ajustar la
dosis.
Neonatos: se desconoce
la dosis adecuada.
Nios: 0,01 mg/kg tres
veces al da.
Rango de dosis: 0,005-
0,01 mg/kg tres veces al
da.
PRECAUCIONES CONTRAINDICACIONES
Disminucin del recuento de CD4 o
incremento de la incidencia de efectos
adversos.
Insuficiencia renal.
Neuropata perifrica, principalmente en
pacientes con enfermedad avanzada.
Pacientes que presenten factores de riesgo
de desarrollar una pancreatitis.
Enfermedad heptica, obesidad y
exposicin prolongada al tratamiento con
ITIAN, ya que se incrementa el riesgo de
aparicin de acidosis lctica y
hepatomegalia con esteatosis.
lceras bucales y esofgicas.
Cardiomiopata o enfermedad cardaca
congestiva.

Hipersensibilidad a la zalcitabina o a
cualquiera de sus excipientes.
La zalcitabina no debe usarse en
combinacin con la didanosina, por el
posible incremento de la gravedad de la
neuropata perifrica.
Evitar la combinacin de zalcitabina con
lamivudina, dado que pueden inhibirse
mutuamente la fosforilacin intracelular.
Tampoco debe usarse en combinacin con
la estavudina, por el posible incremento de
la gravedad de la neuropata perifrica

NUCLEOTIDO
S
Presentan las mismas
caracteristicas generales de los
ITIAN ( Inhibidores de la
transcripatasa inversa analogos
de nucleosidos)
estructuralmente similares a un
sustrato nucleotido
solamente se ha comercializado
un inhibidor de la transcriptasa
inversa analogo de nucleotido
Tenofovir (TDF)
Es un anlogo
nucletido acclico de
la adenina nuclesido
monofosfato.
es el unico analogo de
nucleotidos comercializado
indicado para el tratamiento
de la infeccion por VIH
Nombre comercial y
presentacin

Viread: comprimidos de 300
mg.
Caracteristicas Farmacologicas
El tenofovir DF es convertido por las esterasas sricas y tisulares en tenofovir, que
es un compuesto monofosfato, por lo que en el interior de la clula slo debe ser
bifosforilado. Esta funcin la llevan a cabo las enzimas adelinato cinasa y nucletido
difosfato cinasa, presentes tanto en clulas en reposo como en divisin, y da lugar al
tenofovir bifosfato, que es la forma activa del frmaco.




En comparacin con los anlogos de nuclesidos, el tenofovir es un
potente inhibidor intracelular de la transcriptasa inversa, gracias a su
grupo fosfato que le permite pasar rpidamente a la forma activa
(tenofovir bifosfato) en el interior de la clula. Esto es un factor
limitante en los anlogos de nuclesidos que tienen que pasar a
trifosfato intracelularmente.
Caracteristicas Farmacologicas
Al igual que los anlogos de nuclesidos, inhibe tambin la elongacin de la cadena de ADNc
vrico.

Es activo frente al VIH-1, al VIH-2 y al VHB.

El tenofovir forma parte de la combinacin considerada como preferida dentro de los regmenes
basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos para el tratamiento
de los pacientes naive infectados por el VIH. Este rgimen est compuesto por efavirenz, ms
[zidovudina, tenofovir o estavudina], ms lamivudina.

Presenta una baja resistencia cruzada con otros anlogos, aunque la mutacin que con ms
frecuencia selecciona, la 65, reduce poco su sensibilidad. Las cepas que presentan la mutacin
184 son hipersensibles.

La biodisponibilidad oral del tenofovir es del 40%.

La CI50 es de <3 ng/ml (<0,01 mM).

Posologia
Precauciones
Enfermedad heptica, ya que incrementa el riesgo de aparicin de acidosis lctica y hepatomegalia
con esteatosis.
Insuficiencia renal, puesto que se elimina de forma inalterada, principalmente por los riones.
Combinacin con agentes nefrotxicos y/o con frmacos que inhiben o compiten por la secrecin
tubular activa, ya que puede que aumente la toxicidad de ambos por incremento de las
concentraciones plasmticas.
Osteopenia u osteoporosis, ya que el tenofovir puede producir un descenso de la densidad mineral
sea.
Cuando se administra en combinacin con atazanavir, debe realizarse con la
administracin conjunta de ritonavir, y los tres una vez al da, con alimentos y a
dosis de zidovudina 300 mg, ritonavir 100 mg y tenofovir 300 mg.

Categora de
la FDA en el
embarazo: B.
INHIBIDORES DE LA
TRANSCRIPTASA
INVERSA NO
ANALOGOS DE
NUCLEOSIDOS (ITINN)
Su mecanismo de accin es distinto al de los ITIAN: se unen de forma no competitiva
directamente a la enzima, sin necesitar una activacin celular previa, en una zona prxima al
punto cataltico, y alteran as la orientacin y movilidad de la TI, cuya actividad queda bloqueada y,
con ello, la sntesis del ADN provrico.

A diferencia de los ITIAN, no poseen una doble accin inhibidora, ya que stos no van a ser
incluidos en la cadena de ADN vrico y, por lo tanto, no van a poder actuar como terminadores de
la cadena.
Son activos contra el VIH-1 pero no frente al VIH-2.
Una ventaja que presentan con respeto a los ITIAN es que no son activos frente a la ADN
polimerasa gamma de los mamferos, por lo que no presentan toxicidad como lesin mitocondrial.
Todos los frmacos pertenecientes a este grupo pueden producir erupcin cutnea.
Delavirdina
Delavirdina (Rescriptor) fue el segundo inhibidor de la transcriptasa inversa no
anlogo de los nuclesidos (NNRTI) aprobado por la FDA, en abril de 1.997, para
uso en combinacin con otros agentes antirretrovirales en el tratamiento de la
infeccin VIH/SIDA. Al igual que otros NNRTI, no debe emplearse como droga
nica (monoterapia), ya que rpidamente aparecera resistencia al frmaco.

I
Caracteristicas Farmacologicas
In vitro, delavirdina inhibe selectivamente al VIH-1 (pero no al VIH-2) de manera no
competitiva, pero puede ser inactivo frente al grupo O del VIH-1; es inactivo frente a
otras polimerasas de ADN humano, por lo que, in vitro, presenta escasa toxicidad celular

Se absorbe rpidamente por va oral (biodisponibilidad del 85%) alcanzando un pico
srico de 19 mg/l tras la administracin de la dosis oral recomendada. En un 98% se une
a protenas plasmticas y su vida media es de 5-8 horas. Su metabolismo es
fundamentalmente heptico por la va del citocromo P450, fundamentalmente por la
familia de isoenzimas CYP3A a los que inhibe, aunque se ha demostrado que tras cesar
su administracin se recobra la actividad en una semana. Se elimina fundamentalmente
por orina (50%) en forma de metabolitos y en escasa proporcin sin modificar.
Dosis y Presentacion
Se presenta en tabletas de
100 mg.
La dosis recomendada es de
400 mg (cuatro tabletas de
100 mg) tres veces al da por
va oral para pacientes
adultos.
Tiene una buena absorcin
oral, con concentraciones
pico en plasma
aproximadamente una hora
despus de la ingestin.
La biodisponibilidad
aumenta en un 20% si
antes de la administracin
las tabletas de delavirdina
se disuelven en agua.
Puede tomarse en ayunas
o junto con las comidas.
Los componentes
anticidos afectan su
absorcin.
Reacciones Adversas

En general, delavirdina se considera segura y bien tolerada.
La reaccin adversa ms notoria es, como con nevirapina, la aparicin de erupcin cutnea
(salpullido de cualquier calidad) que en algunos estudios clnicos han presentado entre el 20 y el
40% de los pacientes. El salpullido es tpicamente difuso; puede aparecer una erupcin
eritematosa, maculopapular; el picor suele estar presente mientras que la urticaria es rara. La
mayora de casos severos ocurren durante el primer mes de tratamiento y sobre todo en pacientes
con SIDA avanzado. El uso de esta droga debe interrumpirse si se desarrolla un salpullido asociado
con sntomas constitucionales, hinchazn de la cara, afectacin de las mucosas, ulceracin,
descamacin o prpura.
Tambin se han descrito como reacciones adversas leves o moderados dolores de cabeza,
nuseas, diarrea y fatiga.
El uso de delavirdina tambin se ha asociado con aumentos de las transaminasas y se han
informado casos raros de anemia y neutropenia.
Contraindicaciones e Interacciones
Delavirdina est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente
de su formulacin.
No estn perfectamente establecidas las interacciones de delavirdina con otras drogas.
Puesto que inhibe la va del citocromo P4503A puede afectar el metabolismo de otras
medicaciones que utilicen la misma va metablica.
Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitona, carbamazepina y preparados anticido pueden
disminuir las concentraciones sricas de delavirdina por lo que su empleo conjunto debe evitarse en
la medida de lo posible. Las tomas de anticidos deben separarse de las tomas de delavirdina al
menos una hora ya que su administracin conjunta reduce la absorcin de delavirdina.
Cimetidina, famotidina,
nizatidina y ranitidina aumentan
el pH gstrico y podran reducir
la absorcin de delavirdina: No
se recomienda el uso por
largos periodos de estos
frmacos con delavirdina.
Puede aumentar el nivel en suero de ciertas
sustancias usadas como antihistamnicos
(terfenadina, astemizol) por lo que
potencialmente puede ocasionar arritmias
cardacas (similares efectos puede ocasionar
cisaprida, utilizada en el reflujo gstrico).
Tambin puede aumentar las
concentraciones sricas de algunos agentes
utilizados como sedantes (triazolam,
midazolam, alprazolam) por lo que stos
deben usarse con cautela. Su uso conjunto
con clindamicina, dapsona, quinidina,
derivados del cornezuelo del centeno,
warfarina, antagonistas del calcio, etc. puede
ocasionar elevacin de las concentraciones
plasmticas de todos ellos por lo que se debe
vigilar su toxicidad.
Resistencia
La resistencia
cruzada entre
delavirdina y otros
NNRTI es probable
y se ha observado
in vitro (nevirapina,
atervidina, loviride)
La resistencia a
delavirdina ocurre
rpidamente
cuando se usa
como monoterapia.
Efavirenz
El efavirenz es un tipo de medicamento contra el VIH llamado inhibidor de
la transcriptasa inversa no anlogo de los nuclesidos (ITINN). Este tipo
de medicamento se une a la transcriptasa inversa del VIH, una enzima
producida por el VIH, y la bloquea. Esto evita la multiplicacin del VIH y
reduce la concentracin de ese virus en la sangre.


Absorcin, Distribucin y Eliminacin
Se absorbe bien por va oral (biodisponibilidad superior al 66%) alcanzando un
pico srico de 1,4-3,9 mg/l tras la administracin de una dosis oral de 200-600 mg.
En ms del 99% se une a protenas plasmticas y en LCR alcanza
concentraciones que son aproximadamente un 1% de las plasmticas. Tras la
administracin de mltiples dosis su vida media es de 40-55 horas. Su
metabolismo es fundamentalmente heptico por la va del citocromo P450,
actuando como inhibidor o inductor de algunos de sus isoenzimas. Se elimina
fundamentalmente por heces y orina en forma de metabolitos inactivos.
Mecanismo
Los inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa reversa
inhiben el sitio activo de esta enzima. Estos agentes
bloquean la actividad de ADN polimerasa causando un
cambio conformacional y alterando el sitio activo de la
enzima. Este mecanismo de accin difiere de los INTRs,
en que los INNTRs no actan como finalizadores de la
cadena de ADN.

Posologa
Va oral: asociado con inhibidor
de transcriptasa inversa anlogo
de nuclesido con o sin un IP,
600 mg (formas slidas) o bien
720 mg (formas lquidas), 1
vez/da. Nios y adolescentes 3-
17 aos: con un IP y/o inhibidor
de transcriptasa inversa anlogo
de nuclesido
Interacciones farmacolgicas
Entre otros medicamentos que interactan con el metabolismo de efavirenz se
encuentran las estatinas:atorvastatina, pravastatina, simvastatina.

Sustancias empleadas en el tratamiento de pacientes con altos ndices de
colesterol en la sangre, cuyas dosis deben ser ajustadas al inicio de un
tratamiento basado en efavirenz.

En el caso de tratamiento con claritromicina, es recomendable sustituirlo por
otro antibitico cuando se ha comenzado el tratamiento con efavirenz.

Se desaconseja la combinacin de este medicamento con saquinavir, debido a
que el efavirenz reduce drsticamente el nivel de saquinavir en la sangre, y por
lo tanto, debilita la efectividad de ste ltimo

Algunos productos naturales presentan interacciones negativas con el efavirenz.
Entre stos se encuentra la hierba de San Juan
Contraindicaciones
Concomitante con: terfenadina, astemizol, cisaprida,
midazolam, triazolam, pimozida, bepridil, alcaloides
ergticos (posibles efectos secundarios graves); hiprico
(reduce efecto de efavirenz hasta mn. 2 sem tras
suspensin).
Insuficiencia heptica
Contraindicado en I.H. grave. No se recomienda en I.H.
moderada, precaucin en I.H. leve; monitorizar
reacciones adversas dosis-dependiente y funcin
heptica.
Insuficiencia renal
Precaucin. Sin experiencia en I.R. grave, monitorizar.


EFECTOS ADVERSOS
Erupcin cutnea, prurito, rubor, mareos, cefalea,
ansiedad, depresin, sueos anormales, trastorno de
concentracin, insomnio, somnolencia, dolor
abdominal, diarrea, nuseas, vmitos, fatiga,
elevacin de enzimas hepticas, amilasas, colesterol.

Efavirenz puede producir mareos, trastornos de la
concentracin y/o somnolencia. Se debe informar a los
pacientes que, si presentan estos sntomas, deben
evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir
o utilizar mquinas.
Nevirapina
La nevirapina es un tipo de medicamento contra el VIH llamado inhibidor de la
transcriptasa inversa no anlogo de los nuclesidos (ITINN). Obra al unirse a la
transcriptasa inversa, una enzima de ese virus, y bloquearla. Esto evita la
multiplicacin del virus y reduce su concentracin en la sangre.


Absorcin,Distribucin y Eliminacin
la nevirapina es rpidamente absorbida (>90%) luego de su administracin oral
tanto en voluntarios sanos como en pacientes adultos con infeccin HIV-1. La
Biodisponibilidad absoluta en 12 adultos luego de una sola dosis de
administracin fue de 93% (promedio SD), para una tableta de 50 mg y 91
8% para una solucin oral. La Cmax fue de 2 0,4 mcg/ml y su Tmax fue de 4
hs tras una dosis nica de 200 mg.

la nevirapina es altamente lipoflica y se mantiene en forma no ionizada a pH
fisiolgico. Su volumen aparente de distribucin (Vdss) arroj valores
(promedio SD) de 1,21 0,09 l/Kg, sugiriendo una amplia distribucin del
compuesto en compartimentos extravasculares.
la nevirapina se metaboliza principalmente en hgado mediante el sistema
citocromo P 450 a varios metabolitos hidroxilados que luego siguen
glucuronizacin. La principal familia de isoenzimas metabolizantes
corresponden a la citocromo CYP3A y CYP2B6,aunque otras isoenzimas
pueden tener un rol secundario.

Posologa
La dosis recomendada de nevirapina es de un comprimido diario de 200 mg
durante los primeros 14 das (es preciso observar este periodo inicial, ya que se
ha demostrado que reduce la frecuencia de exantema), seguido de un comprimido
de 200 mg dos veces al da, en asociacin con dos agentes antirretrovirales como
mnimo, a los cuales el paciente no haya sido expuesto previamente.
Los virus resistentes aparecen rpida y uniformemente cuando nevirapina se
administra como monoterapia; por lo tanto, nevirapina siempre debe administrarse
en tratamiento combinado.
La administracin de nevirapina debe interrumpirse en los pacientes que
presenten anomalas moderadas o graves de las pruebas funcionales hepticas
(excepto GGT), hasta que las mismas regresen a los valores basales. Entonces,
puede reiniciarse la administracin de nevirapina con 200 mg diarios.
Efectos Adversos
El efecto adverso ms comn es el exantema (rash), el cual puede ser leve hasta
en un 17% y severo en un 5%. En 1% aproximadamente condicionar cambio de
esquema teraputico.Las formas leves o moderadas, sin compromiso general
pueden ser manejadas con antihistamnicos.

El otro efecto adverso importante es la hepatotoxicidad con el desarrollo de
transaminasemia alta y en ciertos casos hepatotoxicidad fatal incluyendo hepatitis
colestsica y fulminante.

Se han reportado reacciones severas como sndrome de Stevens-Johnson,
necrlisis epidrmica txica y reacciones de hipersensibilidad, caracterizados por
exantema, hallazgos constitucionales y disfuncin orgnica que ha ocasionado
muerte.


Interacciones
Anlogos nuclesidos: No se requieren ajustes de dosis cuando la
nevirapina se toma en asociacin con zidovudina, didanosina o zalcitabina.
Inhibidores de la proteasa: La nevirapina es un inductor ligero a moderado
del enzima heptico CYP3A; por lo tanto, es posible que la administracin
conjunta con inhibidores de la proteasa (tambin metabolizados por CYP3A)
produzca una modificacin de las concentraciones plasmticas de cada uno
de ellos.
Ketoconazol: En un estudio, la administracin de 200 mg de nevirapina dos
veces al da, con ketoconazol 400 mg cuatro veces al da, produjo una
reduccin significativa (63% de reduccin media) de la AUC del ketoconazol
y un 40% de reduccin media de la C
mx
del ketoconazol.
Anticonceptivos orales: La nevirapina podra disminuir las concentraciones
plasmticas de los anticonceptivos orales (tambin las de otros
anticonceptivos hormonales)
Contraindicaciones:
Contraindicado en lactancia y embarazo
Exposicin aumentada por: fluconazol (precaucin y control).
Disminuye exposicin de: frmacos metabolizados por P450 (monitorizar
eficacia teraputica); lopinavir/ritonavir (en ads. se recomienda aumentar
dosis a 533/133 mg cps. o 500/125 mg compr. y en nios hasta 300/75
mg/m
2
, 2 veces/da con alimento); itraconazol (considerar aumento de
dosis); metadona (monitorizar s. abstinencia y ajustar dosis)
No se recomienda con: efavirenz, atazanavir/ritonavir, fosamprenavir (salvo
que se asocie a ritonavir), ketoconazol.
Considerar alternativas a: claritromicina (metabolito activo con menor
actividad frente a Mycobacterium avium-intracellulare complex) y
monitorizacin heptica
Precaucin con: rifabutina (riesgo de aumento de exposicin y toxicidad)
ANTIVIRALES QUE ACTUAN
SOBRE LA FASE DE
REPLICACIN DEL GENOMA
VIRAL

Aciclovir
Anlogo nucleosidico de guanina aciclico al que falta un 3 hidroxilo
en la cadena lateral

Mecanismo de accin
Farmacodinamia

Concentracin plasmtica 0.4 a 0.8 g/ml despus del consumo de
200ml,1.6 despus 800 g/ml .

Biodisponibilidad oral relativa de aciclovir aumenta tres a cinco
veces hasta cerca del 70% despus de administrar valaciclovir.

Semivida de eliminacin 4hr en recin nacidos
La filtracin glomerular y la secrecin tubular constituye el
mecanismo principal de eliminacin.


Distribucin lquidos corporales : vesicular,
humor acuoso LCR.

El aciclovir penetra leche materna ,liquido
amniotico, placenta.

En ancianos con herpes zoster localizado
aciclovir oral (800 mg cinco veces al dia por
siete dias )


Usos clnicos
Reacciones adversas
Irritacin de mucosas
Ardor
Nauseas
Diarrea
Exantema
Insuficiencia renal ***
Alucinaciones
Nefrotocixidad
Sntomas del sistema nervioso central
Ganciclovir
Es un anlogo nucleosdico guannico acclico semejante en su
estructura al aciclovir.
Muestra actividad inhibidora contra todos los virus herpticos (
CMV)
Las concentraciones que inhiben las clulas progenitoras de la
medula sea de humanos son similares a las que inhiben la
replicacin de CMV.

Mecanismo de accin
Antiviral, bloquea la sntesis de ADN viral e
inhibe la replicacin de virus herpes
USOS CLINICOS
Infeccin por CMV con riesgo vital o que afecte gravemente la visin de
inmunodeficientes: retinitis, colitis, esofagitis, neumona, afectacin visceral,
infeccin sistmica grave sin afectacin visceral comprobada.

Dosis: (inicial, 5 mg/kg/12 h)

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a ganciclovir o aciclovir. Embarazo y lactancia.



INTERACCIONES

Vida media plasmtica aumentada por: probenecid.

Neutropenia aumentada con: zidovudina.

Efecto txico auditivo con: dapsona, pentamidina, flucitosina,
vincristina, vinblastina, doxorubicina, amfotericina B,
combinaciones de trimetoprima y sulfamidas.
Convulsiones con: imipenem-cilastatina
TOXICIDAD
Neutropenia
Trombocitopenia
Anemia
Fiebre
Rash cutneo
Aumento de parmetros hepticos
VALGANCICLOVIR
Es un profrmaco ster L-vallico del ganciclovir.
Es oral, se absorbe por completo y es hidrolizado con rapidez hasta
la forma de ganciclovir
Los alimentos incrementa la indisponibilidad en cerca del 25%
MECANISMO DE ACCION
Inhibe la sntesis de ADN y la replicacin de virus herpticos.


USOS CLINICOS
Tratamiento de retinitis por CMV en pacientes con SIDA.

Tto. de induccin: 900 mg 2 veces/da, 21 das
Mantenimiento: 900 mg 1 vez/da.

- Prevencin de enf. por CMV en seronegativos a CMV que han recibido
trasplante de rgano slido de donante seropositivo: 900 mg 1 vez/da,
desde dentro de 10 das del trasplante hasta 100 das postrasplante.

CONTRAIDICACIONES
Hipersensibilidad a valganciclovir, ganciclovir, aciclovir o valaciclovir.
Lactancia
INTERACCIONES
Aumenta toxicidad de: probenecid, micofenolato mofetilo, ,
dapsona, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina,
adriamicina, amfotericina B, trimetoprima/derivados de
sulfamidas anlogos de nuclesidos e hidroxiurea.

Riesgo de neuropata perifrica con: zalcitabina,

Vigilar aclaramiento renal reducido por: cidofovir y foscanet,
anlogos de nuclesidos.

EFECTOS ADVERSOS
Disminucin de apetito
Prdida de peso, anorexia,
depresin, ansiedad, confusin
Cefalea, insomnio
Vmitos, dolor abdominal,
estreimiento, flatulencia
Mialgia
Espasmo muscular
Aumento de creatinina srica.
Neutropenia (grave)
Anemia
Disnea
Diarrea
Candidiasis oral
Pancitopenia graves
RIBAVIRINA
Anlogo nucleosdico de purina con una base modificada y un azcar
D-ribosa.



MECANISMO DE ACCION
Inhibicin del RNA mensajero viral.

El monofosfato de ribavirina inhibe la inosina-5-fosfato
deshidrogenasa celular e interfiere en la sntesis de trifofato
guanosina (GTP) y en la sntesis de cidos nucleicos.


FARMACODINAMIA
Va oral, IV y aerosol
Biodisponibilidad 50%
Alimentos incrementan niveles
plasmticos
Semivida 40 das
Eliminacin metabolismo heptico y
excrecin renal

USOS CLINICOS
Virus hepatitis C

pegIFN -2A y ribavirina oral 500-600 mg, 75
kg, 2 veces al da/24-48 semanas.

Neumona por Virus sincitial respiratorio
Ribavirina en aerosol 60 mg/ml 2 h/ 3 veces
al da

Virus influenza, adenovirus y parainfluenza
Ribavirina IV o aerosol



ADEFOVIR
Aspectos qumicos
Profrmaco dister de adefovir

Accin inhibidora in vitro contra virus DNA y
RNA

Uso clnico: infecciones por HBV

Mecanismo de accin y resistencia

Adefovir dipivoxilo
Penetra en las clulas
Es desesterificado hasta adefovir

Se transforma en difosfato

Acta como inhibidor competitivo de las DNA polimerasas virales y
las transcriptasas inversas.

Terminador de cadena de la sntesis del DNA viral.

Dosis: 10 mg, las concentraciones sricas mximas son de
cerca de 0.02 microgramos/ml

Absorcin: intestino y sangre Unin a protenas: menos del 5 %


Biodisponibilidad: 30 a 60 %


Volumen de distribucin: alrededor de 0.4 L/kg

Semivida intracelular del difosfato: 5 a 18 hs

Excrecin: renal (5 a 7.5 hs)

Se elimina con la hemodialisis


EFECTOS SECUNDARIOS
Nefrotoxicidad y disfuncin tubular:

Hiperazoemia e hipofosfatemia, acidosis, glucosuria y proteinuria.

Dosis de 10 mg/da, en infeccin crnica por HBV: cefalea,
molestias abdominales, diarrea y astenia; toxicidad renal
insignificante.

Despus de 2 aos: aumento de los niveles sricos de creatinina
srica, arriba de 0.5 mg/100ml

Grandes dosis intravenosas:
Toxicidad en embarazada y en embrin

Usos teraputicos:
Infecciones crnicas por HBV

Adenovir dipivoxilo (10 mg/da): disminuye los niveles de DNA de HBV
en suero.
Mejora la histologa del hgado y normaliza los niveles de
aminotransferasas a las 48 semanas.

Regresin de la cirrosis

Valaciclovir.
El valaciclovir es el ester del aciclovir con la valina, lo que
mejora considerablemente la biodisponibilidad del aciclovir
y, como consecuencia permite aumentar los intervalos entre
dosis.

El valaciclovir se utiliza en el tratamiento de la varicela,
herpes zoster, herpes labiales, herpes genital y como
profilctico de las infecciones por citomegalovirus en los
pacientes con SIDA, o en pacientes inmunodeprimidos
Mecanismo de accin.
El valaciclovir es transformado rpidamente a aciclovir,
el cual inhibe la sntesis del ADN viral .
La inhibicin de la sntesis del ADN viral impide la
replicacin del virus. El aciclovir es activo frente a
varios tipos de virus del herpes simple y frente al virus
de la varicela-zoster.
La actividad antivrica depende de varios factores, en
particular del tiempo transcurrido entre la infeccin y
el tratamiento. tesis del DNA vrico.
Biodisponibilidad oral: 54 a 70%.
LCR: 50% de las concentraciones sricas.
Vida media: 2.5 a 3.5 horas.
El valaciclovir se une en un 13.5-17.9% a las protenas
del plasma.
El valaciclovir es transformado a aciclovir + valina
mediante un metabolismo de primer paso y un
metabolismo heptico.
Usos clnicos.
Va Uso Esquema y dosis.






Oral.
1era crisis de herpes genital. 1g c/12hrs por 10 das.
Herpes genital recurrente. 500mg cada 12h por 3 das.
Supresin del herpes genital. 500 a 1000mg diarios.
Herpes oro labial. 2g c/12h por 2 dosis.
Herpes oro labial o genital en el Px inmudeprimido. 1g cada 12h por 7-10 das.
Supresin del herpes oro labial o genital. 500 a 1000mg diarios.
Herpes zoster. 1g cada 8h por 7 das.
Efectos adversos.
Bien tolerado.
En ocasiones se presenta: nauseas, vomito y exantema.
A dosis altas: alucinaciones, confusin y convulsiones.
Px con sida que recibieron dosis altas: intolerancia GI as
como de purpura trombocitopenica trombotica y Sd.
Urmico Hemoltico..
Famciclovir.
Es el pro-frmaco ester diacetilico del 6-
desoxipenciclovir, una anlogo de la guanosina acclico.
El famciclovir tiene el mismo espectro de actividad que
el aciclovir, pero tiene una mayor duracin de accin
debida una mayor permanencia en la clula, lo que
permite su administracin a intervalos mayores.
Mecanismo de accin.
El penciclovir es el compuesto antivrico activo que
se produce por la Biotransformacin del
famciclovir. El penciclovir es un sustrato para la
timidina kinasa, una enzima presente en los virus
HSV-1, HSV-2 y virus de la varicela-zoster.
La inhibicin de la sntesis del ADN vrico solo tiene lugar en
las clulas infectadas, mientras que la sntesis del ADN en
las clulas normales no es afectado.
La inhibicin de la sntesis del ADN viral impide la
replicacin del virus, por la inhibicin de la polimerasa de
DNA vrico.
El penciclovir es activo frente a varios tipos de virus del
herpes simple y frente al virus de la varicela-zoster.
Biodisponibilidad oral: 70%.
Vida media: 7 a 20 h.
Se excreta principalmente por la orina.
Va Uso Esquema y dosis.






Oral.
1era crisis de herpes genital. 250mg c/8h por 7-10 das.
Herpes genital recurrente. 125mg cada 12h por 3-5 das o 1000mg c/12h
por 2 dosis.
Supresin del herpes genital. 250mg c/12h.
Herpes oro labial. 500mg c/12h por 7 das(primario); 1500mg
una vez (recurrente).
Herpes oro labial o genital en el Px inmudeprimido. 500mg cada 12h por 7-10 das.
Supresin del herpes oro labial o genital. 250 a 500mg c/12h.
Herpes zoster. 500mg c/12h por 7 das.
Penciclovir.
Anlogo de guanosina, metabolito activo del
famciclovir.
Tpica (crema al 1%).
Cobertura de la lesin con una placa delgada
c/2h por 4 das.
El penciclovir se usa para tratar el herpes labial causado por el virus del
herpes simple en los labios y en la cara de pacientes adultos. El
penciclovir no cura las infecciones provocadas por el herpes pero si
reduce el dolor y la comezn si se aplica al aparecer los primeros
sntomas.
AJUSTE DE DOSIS EN INSUFICIENCIA RENAL
El penciclovir viene en forma de crema. Se
usa generalmente en forma externa cada
2 horas durante 4 das mientras usted
est despierto
250-500MG/12H 10 DIAS X v.o
Herpes zorter 500mg/8h x 7 das
Foscarnet.
Anlogo del pirofosfato inorgnico que inhibe a la
polimerasa del DNA vrico, la polimerasa del ARN y la
transcriptasa inversa del VIH en forma directa sin
requerir activacin por fosforilacin.
Tiene actividad in vitro contra HSV, VZV, CMV, EBV,
HHV-6, HHV-8 y VIH-1.
Presentacin IV nicamente.
Biodisponibilidad oral deficiente.
Intolerancia GI impiden su uso oral.
LCR: 43 a 67% de las concentraciones sricas.
Vida media de 3 a 6.8h.
Depuracin renal es directamente
proporcional a la depuracin de Creatinina.
Usos clnicos.
Eficaz en Tx de retinitis por CMV
Colitis
Esofagitis infecciones por HSV.
Infeccin por VZV resistente al aciclovir.

Va uso dosis
Intravenosa. Tx de la retinitis por CMV Induccion:60mg /kg c/8h o
90mg/kg c/12h.
Mantenimiento: 90 a
120mg/kg/da.
Efectos adversos.
Alteracin renal.
Hipocalcemia o hipercalcemia.
Hipo e hiperfosfatemia.
Hipopotasiemia e hipomagnesiemia.
La aplicacin con SSN ayuda a prevenir la
nefrotoxicidad.
Cefaleas, alucinaciones y convulsiones.
Cidofovir.
Anlogo acclico del nucletido, citosina, con actividad in
vitro contra CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8,
adenovirus, poliomavirus y VPH.
El cidofovir es transformado en cidofovir difosfato (su
metabolito activo) mediante enzimas de la clula
hospedadora. En consecuencia, la conversin a la forma
activa es independiente de la infeccin viral, por lo que
cidofovir puede permanecer activo ante cepas de herpes-
virus resistentes a diversos frmacos nuclesidos.
El cidofovir reduce la replicacin viral por
inhibicin competitiva de la ADN polimerasa del
CMV.

Vida media terminal: 2.6h. Su metabolito
activo, difosfato de cidofovir, tiene vida
media Intracelular prolongada: 17 a 65h.
LCR: Mala penetracin.
Eliminacin: secrecin tubular renal activa.
Usos clnicos.
Cidofovir IV es eficaz para el Tx de la rinitis por CMV y se
usa para tratar infecciones por adenovirus.
Debe administrarse con probenecid (2g, 3 h antes de la
administracin en SSN y 1 g, 2 y 8 despus) que bloque
la secrecin tubular activa y disminuye la
nefrotoxicidad
Va uso dosis
Intravenosa. Tx de la retinitis por CMV Induccion:5mg /kg c/7 das.
Mantenimiento:5mg/kg cada 14
das.
Efectos adversos.
Nefrotoxicidad tubular proximal dependiente
de la dosis.
Proteinuria, azoemia, acidosis metablica.
Sd. De Fanconi.
Uvetis, hipotona ocular y neutropenia.
Trifluridina
o Trifluorotimidina
Inhibe la sntesis de DNA viral

Actividad contra VHS 1 y 2 y algunos adenovirus
Se fosforila intracelularmente a su forma activa
No se usa por va sistmica
Usos clnicos
Queratoconjuntivitis primaria
Queratitis epitelial recurrente
Debidas a HSV -1 y HSV-2
En solucin al 1%
Vidarabina
Es un anlogo nuclesido de la adenosina. Posee actividad antiviral in vitro frente a VHS-1, VHS-
2, VVZ, VEB, virus vaccinia y viruela, rabdovirus y virus de la hepatitis B. Su actividad frente al
CMV es muy variable.

Tiene que ser fosforilada intracelularmente a partir de enzimas celulares hasta su forma
activa, el trifosfato de vidarabina, el cual inhibira de forma competitiva la ADN-polimerasa
viral. Su absorcin es mnima.

Tras infusin IV, la vidarabina es rpidamente desaminada por la adenosn-desaminasa. Este
compuesto tiene una vida media de 3,5 horas y se distribuye ampliamente por los tejidos,
alcanzando niveles en hgado, bazo y rin que duplican los plasmticos.

En LCR, las concentraciones son del 35 % de las plasmticas, aunque en lactantes pueden
alcanzar el 90 %.
Idoxuridina
Es tambin un anlogo halogenado de la timidina, activo frente a la mayor parte de Herpesvirus
y Poxvirus. Aunque fue el primer agente antiviral aprobado para uso clnico, es uno de los
frmacos con menor ndice teraputico (< 2) lo que, unido a su inaceptable toxicidad y a la
desventaja respecto a la trifluridina (menos soluble, menos eficaz y ms txica), ha relegado su
uso. Su mecanismo de accin es similar a la trifluridina.

La administracin parenteral es excesivamente txica para la mdula e hgado. Se emplea slo
tpicamente en solucin oftlmica al 0,1 % o al 2-40 % en piel. Como efectos adversos se han
descrito conjuntivitis, edema palpebral, dolor, fotofobia, oclusin del conducto lacrimal y lesin
corneal en uso prolongado.
INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)
DEL HIV

Son sustancias qumicas similares a los pptidos que inhiben
por competencia la accin de la proteasa de aspartilo
vrica.
El sitio preferente para la descomposicin de esta enzima es
el extremo terminal N de los residuos de prolina.
Estos frmacos inhiben la descomposicin proteoltica de las
protenas gag y pol de VIH que comprenden componentes
estructurales y enzimticos que son esenciales para el
virus.
De dicha forma impiden la metamorfosis de las partculas
vricas hasta alcanzar su forma infectante madura.
Se eliminan por mecanismo oxidativo
heptico.

La semivida de eliminacin es de 1.8 a 10h.
Casi todos pueden administrarse 1 o 2 veces
al da. La mayor parte de ellos penetran en
el semen.
Saquinavir.
Inhibe la reproduccin del VIH-1 y VIH-2.
inhibe de manera selectiva a la proteasa
codificada por VIH, pero no a las
proteasas de aspartilo codificadas por el
hospedador.
Dos presentaciones: una capsula de
gelatina solida y una capsula de gelatina
blanda. Tienen poca biodisponibilidad
oral (4%), debido a su metabolismo
extenso de 1er paso.
Su biodisponibilidad aumenta mas con un rgimen
alimentario con alto contenido de caloras y grasas.
Se elimina a travs del sistema biliar y las heces, con
una excrecin urinaria mnima.

Tiene una distribucin amplia, pero su penetracin al
LCR es mnima. Su unin a protenas es de 97%.
Efectos adversos: malestar GI, vomito, nausea, diarrea
y molestias abdominales.
Ritonavir.
Activo contra VIH-1 y VIH-2, aunque lo es
un poco menos contra el este ultimo.
Se fija de forma reversible al sitio activo
de la proteasa del VIH, impidiendo la
elaboracin de polipptidos y la
maduracin ulterior del virus.
Se absorbe muy pronto y los alimentos lo
modifican muy poco, segn la
presentacin.
Unin a protenas 98%. Vida media srica
de 3-5h. Se metaboliza por medio de
CYP3A4.
Se elimina principalmente por las heces y solo 3% se
elimina sin cambios en la orina.
Efectos adversos: malestar GI (nausea, vomito, diarrea,
anorexia, dolor abdominal), alteracin del sentido del
gusto.
Los efectos son directamente proporcionales a las dosis,
por lo que son menos frecuentes con dosis menores.

Se han observado parestesias perifricas y peribucales.
Se inicia con una dosis de 300mg c/12h para aumentar
hasta 600mg c/12h hacia el da 14 del Tx.
Precauciones:
Eleva las concentraciones plasmticas de
amiodarona, propafenona, derivados del
cornezuelo de centeno, pimozida, triazolam
y midazolam. Tambien prolonga su
eliminacin.
No se debe administrar con disulfiram o
metronidazol.

Indinavir.
Se comercializa en forma de sal sulfatada para mejorar
su solubilidad y su concentracin plasmtica,
comparada con la base libre.
Es toxico al inhibir de manera selectiva y potente a la
proteasa codificada por VIH, mas no a las proteasas de
aspartilo codificadas por el hospedador.
Se absorbe pronto despus de la administracin oral y
alcanza su concentracin mxima aproximadamente 1h
despus.

Los alimentos perjudican su
biodisponibilidad, los alimentos con
abundantes caloras y grasas reducen en un
75% su concentracin plasmtica.
Su vida media srica es de 1.5 a 2h. Su unin
a protenas es baja (60%) y tiene una
penetracin en el LCR muy alta (76%). Se
excreta por las heces.
EFECTOS ADVERSOS: cristaluria con
nefrolitiasis. Hiperbilirrubinemia indirecta.
Clico renal. Lipodistrofia.
Nelfinavir.
Inhibidor no pptido de la proteasa, activo
contra el VIH-1 y VIH-2, se comercializa en
forma de mesilato a amina bsica.
Se fija de manera reversible al sitio activo de
la proteasa del VIH, impidiendo la
elaboracin de polipptidos y la maduracin
ulterior del virus.
Se absorbe con mas lentitud que otros PI del
VIH-1 y alcanza su concentracin mxima en
2 a 4h.
El resultado es que la concentracin sigue
descendiendo durante 2 a 3h despus de
recibir la siguiente dosis.
La absorcin de nelfinavir es muy sensible a
los efectos de los alimentos; cualquier
comida moderada duplica o triplica el AUC y
la mayor concentracin se obtiene con los
alimentos abundantes en grasas.
Sufre metabolismo oxidativo en hgado
principalmente por medio CYP2C19 y posee
actividad antirretrovirica in vitro similar al
frmaco original.
Unin a protenas 98%. LCR:1%.
Efectos adversos: diarreas y evacuaciones
semilquidas, que desaparecen casi siempre
en las 1eras 4 semanas de Tx.
20% de Px manifiestan diarrea crnica
ocasional, que se prolonga durante mas de 3
meses.
Incrementa la respuesta de los canales
secretores de cloro sujetos al calcio
intestinal y el anlisis electroltico de las
heces concuerda con una diarrea de tipo
secretor in vitro.
Amprenavir y fosamprenavir.
Inhibidores no peptidicos de la proteasa del VIH
que consiste en aminosulfonamida.
Se absorben pronto despus de su
administracin oral. Su administracin con los
alimentos reduce 13% el UAC plasmtica, as
que se puede ingerir con las comidas.
El fosamprenavir se desfosforila pronto hasta
formar amprenavir en la mucosa intestinal
Unin a protenas plasmticas 90%.
Eliminados por va heptica y se excreta por va
biliar.
Efectos adversos: malestar GI, diarrea o
evacuaciones semilquidas.
Se han dado casos de hiperglucemia, fatiga,
parestesias y cefalalgia.
Erupciones cutneas.
Lopinavir.
Es toxico al inhibir con intensidad a la
proteasa codificada por VIH, pero no a las
proteasas de aspartilo codificadas por el
hospedador.
Se comercializa exclusivamente combinado
con dosis bajas de ritonavir.
Si se da por va oral sin ritonavir, la
concentracin plasmtica del lopinavir es
mucho menor, por su metabolismo de
primer paso.
Se absorbe pronto despus de su administracin
oral.
Los alimentos con contenido moderado o alto de
grasas aumenta la biodisponibilidad oral hasta
50%, as que se recomienda administrar con
alimentos.
Fijacin a protenas 80%. LCR: 10%. Se elimina
sin cambios en la orina.
Efectos adversos: malestar GI. Elevacin de
colesterol total y los TGC.
Atazanavir.
Se absorbe pronto en administracin oral y alcanza
concentracin mxima en aproximadamente 2h.
La absorcin es sensible a los alimentos; una comida
ligera aumenta el AUC en 70%, mientras que
abundantes grasas aumenta en un 35% el AUC.
Penetra en LCR y liquido seminal..
Vida media plasmtica es de 6-7h, que aumenta hasta
casi 11h cuando se administra de forma simultanea con
ritonavir.
Va de eliminacin primaria es biliar.
Efectos adversos: a menudo produce
hiperbilirrubinemia no conjugada.
Vmitos, dolor abdominal, cefalea,
neuropata perifrica y exantema. Aumento
de enzimas hepticas
Tipranavir
Nuevo inhibidor de proteasa
Biodisponibilidad oral pobre
Se incrementa con alimentos grasos
Metabolismo heptico
Combinarlo con ritonavir para tener concentraciones sricas
efectivas
Contraindicado en Insuficiencia heptica
Contraindicado en alergia a sulfas
Efectos adversos:
Toxicidad gastrointestinal
Erupciones cutneas
Toxicidad heptica
Hemorragia intracraneana

Familia de los Retrovirus, subfamilia de los Lentovirus.
v Es esfrico, dotado de una envoltura y con una cpside proteica

Su genoma en una cadena de ARN monocatenario que debe copiarse provisionalmente
a ADN para poder multiplicarse.

El proceso de conversin de ARN en ADN es una caracterstica principal de los retrovirus
y se lleva a cabo mediante acciones enzimticas de transcriptasa inversa.

Como todos los retrovirus, el genoma del VIH est compuesto por
tres genes mayores o principales conocidos como:
gag, pol y env
Recetores CD4, CCR5 O CXCR4
Protenas Env: GP120 y GP41
ADN provirico
Accion de la Proteasa
ARN mensajero
Son frmacos que actan en sitios especficos inhibiendo la multiplicacin o reproduccin del virus.
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa

Inhibidores de las Proteasas





Otros inhibidores en desarrollo
Analogos Nucleosidos




Analogos no Nucleosidos
Inhibidores de la integrasa viral
De la entrada al interior de la celula
De la ribonucleotido-reductasa
Agentes con accion de base inmunologica
ANTIVIRALES QUE INTERFIEREN CON
EL INGRESO DEL HIV A LA CELULA

Enfutirvida. Es el nico inhibidor de la
penetracin del VIH con que se cuenta en la
actualidad, aunque estn en investigacin
varios frmacos de este tipo.
Es un pptido sinttico derivado del VIH que
originalmente se estudio como posible
vacuna parcial, por la gran conservacin de
las secuencias dentro de las cepas de VIH in
vitro.
Mecanismo de accin: posee un peculiar
mecanismo de accin antirretrovirica. Este
pptido bloquea la interaccin entre las
secuencias de N36 y C34 de la glicoprotena
gp41.
Impide la infeccin de linfocitos CD4+ con
partculas de virus libres y la transmisin de
clula a clula de virus in vitro.
Es el nico antirretrovirico aprobado que
debe administrarse por va parenteral.
Biodisponibilidad en aplicacin subcutnea
es de 84% de la correspondiente a la dosis
IV.
Alcanza su concentracin mximas unas 4 h
despus de inyeccin s/c, con un volumen
de distribucin promedio de 5.5L.
Su vida de eliminacin es de 3.8h, por lo que
debe de administrarse cada 12h.
Cerca de 98% de la enfurtivida se encuentra
unida a las protenas plasmticas,
principalmente a la albumina.
Efectos adversos: dolor, eritema, e
induracin en el sitio de inyeccin; 80% de
los Px manifiestan ndulos o quistes