Anda di halaman 1dari 64

By

dr. Maria Selvester Thadeus, M.Biomed



DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI
FK UPN VETERAN JAKARTA
2013
MEKANISME JEJAS
YANG DIPERANTARAI IMUN
10/8/2013
Aktivasi imun Ab & respon sel T
potensi sembuh / merusak.
Kelainan patologik sistem imun
digolongkan dalam 4 kategori :
1. Reaksi hipersensitivitas
2. Autoimunitas
3. Keadaan defisiensi, kongenital atau
akuisita
4. Amiloidosis (akumulasi protein ekstrasel)

10/8/2013 2
REAKSI HIPERSENSITIVITAS
10/8/2013 3
Definisi
Reaksi imunologik (humoral
atau diperantarai seluler)
terhadap antigen, baik yang
bersumber endogen maupun
eksogen, dapat menyebabkan
beberapa reaksi perusakan
jaringan.

10/8/2013 4
KLASIFIKASI
berdasarkan mekanisme imunologis
yang mendasari penyakit :
- Reaksi hipersensitivitas tipe I
- Reaksi hipersensitivitas tipe II
- Reaksi hipersensitivitas tipe III
- Reaksi hipersensitivitas tipe IV

10/8/2013 5
REAKSI HIPERSENSITIVITAS
TIPE I
10/8/2013 6
HIPERSENSITIVITAS TIPE I
Dimediasi oleh antibodi imunoglobulin E
(IgE) yang ditujukan pada antigen spesifik
(alergen)
induksi sel Th2 CD4+ Sintesis IgE
Sel Th2 menghasilkan sitokin (IL-4, IL-3,
IL-5, GM-CSF p produksi &
kelangsungan hidup eosinofil)
IgE terikat pada reseptor Fc permukaan
spesifik sel mast (memori mastosit) dan
basofil
10/8/2013 7
Rangkaian peristiwa timbulnya reaksi hipersensitivitas tipe I.
APC antigen presenting cell, CM-CSF granulocyte macrophage
colony stimulating factor, TCR T-cell receptor, Sel TH2 T helper CD 4+
10/8/2013 8
pajanan ulang, alergen berikatan silang
dengan IgE pada sel sel mast
mengakibatkan:
1. Degranulasi vesikel yang sudah terbentuk
sebelumnya (mediator primer: histamin,
protease, ECF, NCF)
2. Sintesis de novo dan pelepasan mediator
sekunder (metabolit asam arakhidonat dan
sitokin)

HIPERSENSITIVITAS TIPE I
10/8/2013 9
Aktivasi sel mast pada hipersensitivitas tipe I dan pelepasan
mediator ECF eosinophil chemotactic factor, NCF
neutrophil chemotactic factor, PAF platelet activating factor
10/8/2013 10
Mediator primer:
1. HISTAMIN
p permeabilitas vaskular, vasodilatasi,
bronkokonstriksi dan m sekresi mukus.
2. ADENOSIN
bronkokonstriksi dan menghambat agrregasi
trombosit, serta NCF, ECF
3. HEPARIN & PROTEASE NETRAL (triptase)
kinin dan memecah komponen komplemen
menghasilkan faktor kemotaksis dan
inflamasi tambahan


10/8/2013 11
Mediator sekunder:
1. Mediator lipid dihasilkan melalui aktivasi fosfolipase A2
(memecah fosfolipid membran sel mast asam arakhidonat
sintesis :
a. leukotrien C4, D4 & E4: agen vasoaktif dan spasmogenik
poten (aktif >1000 x d/p histamin. Leukotrien B4 sangat
kemotaktik u/ netrofil, eosinofil dan monosit
b. prostaglandin D2 mediator yang >>> dihasilkan jalur
siklooksigenase sel mast bronkospasme hebat, m sekresi
mukus, vasodilatasi.
2. Platelel activating factor (PAF) agregasi trombosit, pelepasan
histamin dan bronkospasme, vasodilatasi, p permeabilitas
vaskuler, kemotaktik u/ netrofil dan eosinofil
3. Sitokin o/ sel mast: TNF (adhesi, emigrasi dan aktivasi leukosit),
IL-1, IL-4 (faktor pertumbuhan sel mast mengendalikan
sintesis IgE o/ sel B), IL-5, IL-6, IL-3, GM-CSF
10/8/2013 12
KERJA MEDIATOR SEL MAST PADA
HIPERSENSITIVITAS TIPE I

10/8/2013 13
Degranulasi basofil dan
sel mast dipicu oleh:
1. Anafilatoksin (fragmen komplemen C3a
dan C5a
2. Obat-obatan tertentu (kodein, morfin,
adenosin)
3. Racun lebah (melitin)
4. Sinar matahari
5. Trauma
6. Panas atau dingin
10/8/2013 14
HIPERSENSITIVITAS TIPE I
Menimbulkan reaksi:
1. Lokal (ringan: rhinitis; berat: asma)
2. Sistemik (anafilaksis)
Tahapan reaksi tipe I:
1. Respon inisiasi (5-30 menit terpajan alergen)
vasodilatasi, p permeabilitas, dan spasme otot
(menghilang setelah 60 menit)
2. Reaksi fase lambat (2-24 jam kemudian s/d
beberapa hari) infiltrasi eosinofil serta sel radang
akut dan kronis dgn disertai penghancuran jaringan
(kerusakan sel epitel mukosa)
10/8/2013 15
Rx. Hipersensitivitas Lokal Segera
Contohnya : alergi atopik
Predisposisi herediter, 10% populasi
(pemetaan pada 5q81) tempat >>>
terdpt gen sitokin tipe Th2.
Respon lokal tipe I terhadap alergen
umum (inhalasi atau termakan)
G/: urtikaria, angioedema, rinitis dan
asma
10/8/2013 16
RESPON AWAL (INISIASI)
Rx. HIPERSENSITIVITAS TIPE I
10/8/2013 17
Hipersensitivitas
tipe I
Wheal (urtikaria / biduran.
Rx hipersensitivitas
tipe I menyebabkan
edema hebat di dermis
dan bula subepidermis.

Tampak sebukan sel
mononuklear di dermis


10/8/2013 18
INFEKSI PARASIT
Infeksi cacing Ab
IgE
Reaksi Peradangan
Fase Lambat
Rx.
HIPERSENSITIVITAS
TIPE I
10/8/2013 19
Rx. Lokal berat Triad asma
Hipertrofi muscularis bronchial (1)
spasme bronchial
Produksi mukus berlebihan (2)
obstruksi alveoli tertutup
emphysema
Edema membran mukus (3) infiltrasi
eosinofil mediator inflamasi
membran edema kristalisasi enzym
eosinofil diamond-shaped Charcot-
Leyden crystals (4)



10/8/2013 20
Anafilaksis sistemik
E/: pasca pemberian alergen parenteral /
oral (penisilin, kacang, seafood, dll)
Intensitas = tingkat sensitisasi dosis
<<< syok anafilaktik.
G/: pruritus, urtikaria, eritema timbul
bbrp menit pasca pajanan, diikuti:
bronkokonstriksi dan edema laring
obstruksi laring, syok hipotensi dan k
bbrp menit s/d bbrp jam.
10/8/2013 21
REAKSI HIPERSENSITIVITAS
TIPE II
10/8/2013 22
Diperantarai Ig u/ melawan Ag target (intrinsik
atau ekstrinsik = hapten) di permukaan sel atau
matriks ekstra sel penghancuran sel
Kelainan patologi sekunder lewat 3 jalur utama:
1. Opsonisasi dan fagositosis yg dimediasi
komplemen serta reseptor Fc sel-sel lisis atau
teropsonisasi (p fagositosis) akibat fiksasi Ig G/
Ig M atau fragmen C3b.
Contoh: reaksi transfusi, eritroblastosis fetalis,
anemia hemolitik, reaksi obat, pemfigus vulgaris.
REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE II
(hipersensitivitas sitotoksik)
10/8/2013 23
Reaksi yang diperantarai antibodi yang
bergantung komplemen. Reaksi ini
menyebabkan lisis sel atau membuatnya rentan
terhadap fagositosis (opsonisasi)
10/8/2013 24
Pemphigus Vulgaris
Penyakit autoimun langka
Ab di antar lapisan epitel mukosa
epidermis melonggar dan hancur
Lepuh superfisial yang mudahpecah
Usia pertengahan & tua
Lokasi: terutama mukosa, oral kulit
kepala, wajah, ketiak, selangkangan,
dll

10/8/2013 25
10/8/2013 26
Patogenesis: PV
E/: tidak diketahui
Patofisiologi:
Ab (IgG) keratosit
berikatan dengan sel-sel
epidermis perlekatan
antar sel terputus
ruang antar sel melebar
terisi cairan
penyatuan ruang2 tsb
vesikel & bula
intraepidermis
suprabasal

10/8/2013 27
Gambaran utama akantolisis (kerusakan
adhesi interselular)
Infiltrasi : limfosit, histiosit dan eosinofil.
Dengan immunoflurorescence
lesi menunjukkan pola deposit
IgG antar lokal ke bentuk
akantolisis
10/8/2013 28
REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE II
2. Sitotoksisitas selular
bergantung antibodi
(ADCC)
sel target yang
terbungkus Ig G dibunuh
oleh sel yang membawa
reseptor Fc IgG (sel NK)
melepaskan protease
jejas dan ROS
perubahan patologik
jaringan. (parasit IgE)




10/8/2013 29
3. Disfungsi sel yang
dimediasi-antibodi
tanpa kerusakan jaringan,
Ig tertentu secara tidak
tepat
mengaktifkan/menghambat
fungsi seluler/hormonal.
Contoh: Penyakit Grave,
miastenia gravis Ab
terhadap reseptor
asetilkolin dalam motor
end-plate otot rangka
mengganggu transmisi
neuromuskular, disertai
kelemahan otot

REAKSI
HIPERSENSITIVITAS
TIPE II
10/8/2013 30
- Pembesaran kelenjar difus, simetris
- Kelompok non endemik autoimun
- Stadium:
1. std. hiperplasia
2. std. involusi koloid
10/8/2013 31
10/8/2013 32
REAKSI HIPERSENSITIVITAS
TIPE III
(diperantarai kompleks imun)
10/8/2013 33
Rx. Hipersensitivitas tipe III
Dimediasi oleh kompleks antigen-antibodi (
kompleks imun) dalam sirkulasi yang mengendap
dalamjaringan atau daerah ekstravaskuler tempat
antigen tsb tertanam, diikuti aktivasi komplemen
dan akumulasi lekosit PMN
Antigen: eksogen (agen infeksius), atau endogen
Sifat jejas :
a. Sistemik mengendap dalam berbagai organ
b. terlokalisir ginjal, sendi atau kulit (t4 khusus)
Contoh:
SLE, glomerulonefritis membranosa, poliarteritis
nodosa, vaskulitis

10/8/2013 34
Rx. Hipersensitivitas
tipe III
3 Tahap patogenesis penyakit
kompleks imun:
1. Pembentukan kompleks
antigen-antibodi dalam
sirkulasi.
2. Pengendapan kompleks imun
di berbagai jaringan
3. Reaksi radang di berbagai
tempat di seluruh tubuh.
10/8/2013 35
PATOGENESIS JEJAS
JARINGAN
KOMPLEKS IMUN
MORFOLOGI:
Vaskulitis nekrotikans akut,
mikrotromnus dan nekrosis
iskemik disertai inflamasi
akut pada organ.
Dinding vaskuler yang nekrotik
eosinofilik berkabut
(nekrosis fibrinoid)
pengendapan protein
reda pada waktu tertentu
(Serum sick-ness akut,
glomerulonefritis
pascastreptokokus)
Peny. Kompleks imun kronis
antigenemia persisten
(SLE, Poliarteritis nodosa,
glomerulonefritis
membranosa, bbrp
vaskulitis.

10/8/2013 36
Vaskulitis kompleks imun
Dinding pembuluh darah nekrotik
diganti fibrinoid merah muda dan
kabur.
Deposisi kompleks imun dalam glomerulus.
A. Glomerulonefritis membranosa ME :
endapan padat elektron (panah) di
sepanjang sisi epitel membran basalis (B)
B. Mikroskop imunofluoresensi dengan
pewarnaan anti-IgG gluoresen (nefritis
lupus proliferatif difus) tampak salah
satu glomerulus lengkap dengan endapan
IgG pada dinding kapiler dan mesangial.
A
B 10/8/2013 37
10/8/2013 38
Rx. Hipersensitivitas
tipe III
A. Pada SLE, taut epidermis
atrofik (kabur), dan
terjadi hiperkeratosis ,
degenerasi mencair di
lapisan basal.
B. (Inset) Dengan mikroskop
imunoflouresens
endapan antibodi di
sepanjang taut
epidermodermis
C. Pada lupus diskoid
sebukan limfosit di
dermis, terutama sekitar
pembuluh darah dan
folikel rambut

Pada SLE terbentuk kompleks
antigen-antibodi terhadap
kolagen dan DNA sel
mengendap di berbagai tempat di
seluruh tubuh
10/8/2013 39
10/8/2013 40
10/8/2013 41
10/8/2013 42
Contoh penyakit yang
dimediasi oleh kompleks imun
10/8/2013 43
REAKSI HIPERSENSITIVITAS
TIPE IV
(seluler)
10/8/2013 44
Dimediasi oleh sel T tersensitisasi secara
khusus bukan antibodi
2 tipe dasar:
1. Hipersensitivitas tipe lambat diinisiasi oleh
sel T CD4+ (Th1) sekresi sitokin
rekrutmen sel makrofag (sel efektor utama)
2. Sitotoksisitas sel langsung diperantarai sel
T CD8+

REAKSI HIPERSENSITIVITAS
TIPE IV

10/8/2013 45
Hipersensitivitas tipe lambat
DTH: Delayed-type hypersensitivity
Pola utama respon terhadap Mycobacterium
tuberculosis, fungus, protozoa dan parasit, sensitivitas
kontak pada kulit dan rejeksi allograf.
Contoh klasik: reaksi tuberkulin.
Contoh lain: M.lepra, sarkoidosis dan penyakit
Crohn
8-12 jam setelah injeksi (ekstrak protein-
lipopolisakarida basil tuberkel) intrakutan muncul
area eritema dan indurasi setempat, mencapai
puncaknya ( 1-2 cm) dalam waktu 24-72 jam reda
perlahan.
Histologis: penumpukan sel Th CD4+ perivaskular dan
makrofag dalam jumlah lebih sedikit.
10/8/2013 46
Hipersensitivitas
lambat pada kulit
A. Akumulasi perivaskular
(pembentukan
manset) sel radang
monomuklear (limfosit
dan makrofag),
disertai edema kulit
dan penendapan fibrin.
B. Pewarnaan
imunoperoksidase
menunjukkan infiltrat
sel perivaskuler secara
menonjol adanya
antibodi anti-CD4+ (+)
10/8/2013 47
DHT
Respon dimediasi sel CD4+ (Th1) sekresi
sitokin spesifik setelah bertemu Ag yang
diekspresikan APC.
Respon Th1 digerakkan IL12 (makrofag aktif)
Sitokin Th1 (IFN-, IL-2 dan TNF-
memediasi jejas dengan merekrut dan
mengaktifkan monosit dan makrofag
nonspesifik-Ag antigen persisten / tak dapat
diurai inisiasi infiltrasi sel T dan makrofag
sel epiteloid granuloma
10/8/2013 48
HIPERSENSITIVITAS TIPE IV
10/8/2013 49
Dermatitis kontak

Limfosit T
tersensitisasi
invasi
dermis &
epidermis
edema
dermis,
spongiosis
epidermis
10/8/2013 50
Inflamasi granulomatosa
Granuloma bentuk khusus DTH antigen
bersifat persisten dan/atau tidak dapat didegradasi.
Infiltral awal sel T CD4+ perivascular progresif
digantikan makrofag (2-3 minggu)
Makrofag terakumulasi morfologis adanya
aktivasi semakin membesar, memipih dan
eosinifik sel epiteloid kadang-kadang
bergabung akbt pengaruh sitokin (IFN-) giant
cell berinti banyak.
Agregat mikroskopis sel epiteloid secara khusus
dikelilingi limfosit granuloma inflamasi
granulomatosa.
10/8/2013 51
Pembentukan
granuloma
A. Potongan KGB tampak
beberapa granuloma,
tersusun atas kumpulan sel
epiteloid dan dikelilingi
limfosit. Tampak beberapa sel
raksasa berinti banyak ()
B. Gambaran skematik
pembentukan granuloma
(reaksi hipersensitivitas tipe
IV)

A
B
10/8/2013 52
Sitotoksisitas yang dimediasi sel T
Produksi limfosit T sitotoksik CD8+
merupakan pola utama respon
terhadap infeksi virus dan sel tumor,
juga berkontribusi pada rejeksi allograf.
Jejas karena limfosit T sitotoksik
dimediasi oleh perforin-granzim dan
jalur Fas-Fas menginduksi apoptosis
10/8/2013 53
PENOLAKAN
TRANSPLAN ORGAN
Fenomena imunologi
kompleks melibatkan
respon hipersensitivitas
seluler (sel T) maupun
antibodi pejamu
diarahkan untuk
melawan molekul
histokompatibilitas
pada allograft donor

10/8/2013 54
Skematik
destruksi
graft
Ag kelas I dan II donor
bersama molekul B7 (CD80,
CD86) dikenali sel T
sitotoksik CD8+ dan Th CD4+
pejamu. Interaksi CD4+ -
peptida yang disajikan Ag
kelas II proliferasi CD4+sel
Th1, dan melepaskan IL-2 dari
sel proliferasi CD4+ juga
sinyal penolong deferensiasi
sel T sitotoksi CD8+ spesifik
kelas I.
Selain itu aktivasi sel T CD4+
tipe Th2 mediator sitokin
m diferensiasi sel B.
Sel Th1 berperan induksi rx
hipersensitivitas tipe lambat
lokal.
10/8/2013 55
Beberapa mekanisme bergabung
untuk menghancurkan graft :
1. Lisis sel yang membawa antigen kelas I oleh
sel T sitotoksik CD8+
2. Antibodi antigraft yang dihasilkan sel B
tersensitisasi
3. Kerusakan nonspesifik yang diakibatkan
oleh makrofag dan sel lain yang menumpuk
akibat reaksi hipersensitivitas lambat.

Contoh: Allograft ginjal
10/8/2013 56
Morfologi penolakan akut
A. Rejeksi sel akut pada allograft ginjal yang
ditunjukkan oleh infiltrat sel mononuklear difus dan
edema interstisial.
B. Kerusakandiperantarai Ab pada pembuluh darah
allograft ginjal. Pembuluh darah sangat menebal,dan
lumen tersumbat oleh fibroblas yang berproliferasi
dan makrofag.
A B 10/8/2013 57
Penolakan kronis
Secara klinis pasien menunjukkan G/ dalam waktu
lama pasca transplantasi (berbulan2-bertahun2) m
progresif kadar kreatinin serum (selama periode 4 bulan)
Didominasi oleh perubahan vaskular (arteri & arteriol
proliferasi sel otot polos tunika intima dan sintesis
matriks ekstraselular), fibrosis interstisial, serta
hilangnya parenkim ginjal
Secara khas hanya sedikit/tidak ditemukan adanya
infiltrat parenkim selular.
Lesi akhirnya mengganggu perfusi vaskular iskemia
ginjal (hialinisasi atau hilangnya glomerulus, fibrosis
interstisial dan atrofi tubulus)
penolakan tidak memberikan respon terhadap obat
imunosupresi standar.
10/8/2013 58
Diagram Hipersensitifitas
A. Reaksi Imun tipe I edema hebat pada epidermis dan
dermis. Dermis mengandung sebukan sel mast, yang
merupakan mediator utama pada reaksi ini.
Permukaan sel mast dipenuhi oleh IgE, yang bereaksi
dengan Ag dan mencetuskan pelepasan histamin dari
granula sel mast. IgE dihasilkan lokal oleh sel plasma.
Juga terdapat Eosinofil yang berinteraksi dengan sel
mast di dermis.
10/8/2013 59
Diagram Hipersensitifitas
B. Reaksi imun tipe II diperantarai Ab terhadap Ag yang
diekspresikan padda komponen jaringan antigen-
antigen mencakup permukaan sel keratinosit (pemfigus
vulgaris) atau lapisan basal (pemfigoid bulosa). Hal ini
menyebabkan terurainya sel-sel epidermis dan
pembentukan vesikel atau bula, yang dapat terletak
intraepidermis atau subepidermis.
10/8/2013 60
Diagram Hipersensitifitas
C. Reaksi imun tipe III pengendapan kompleks imun
di taut epidermodermis, khas pada lupus
eritematosus. Komplekx imun ini mengaktifkan
komplemen sehingga terjadi kerusakan sel-sel
epidermis (degenerasi cair pada lapisan sel basal).
Dermis mengandung sel-sel radang (sebagian besar
adalah limfosit, makrofag dan sel plasma), terutama
di sekitar pembuluh darah
10/8/2013 61
Diagram Hipersensitifitas
C. Reaksi imun tipe IV limfosit T dan makrofag.
Pada reaksi graft-versus-host, sel-sel mononuklear
ini menginvasi epidermis dari dermis cedera dan
edema sel. Sarkoidosis, reaksi tipe IV lainnya
pembentukan granuloma di dermis yang terdiri
dari makrofag, limfosit dan sel raksasa.
10/8/2013 62
MEKANISME BERBAGAI GANGGUAN YANG
DIPERANTARAI SECARA IMUNOLOGIS
10/8/2013 63

64