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Los frmacos

anticonvulsivos como
ESTABILIZADORES DEL ANIMO
ACIDO VALPROICO
CARBAMAZEPINA
OXCARBAZEPINA
TOPIRAMATO
Amparo Gonzlez Yago
MIR-4 Psiquiatra
Desde el desarrollo de la EEG a principios del
siglo XX se estableci el origen neuronal de las
crisis epilpticas, comenzando a partir de
entonces la creacin de frmacos llamados
indistintamente anticomiciales,
anticonvulsionantes o antiepilpticos.

El primero, el fenobarbital en 1922.

El cido Valproico se desarroll en Europa en
1963.
1964, 1 indicacin en Francia.
Se aprob como antiepilptico en los EEUU en
1978.


Basndose en las teoras que defienden que la mana
puede suscitar episodios ulteriores de mana, se
percibi que haba un paralelismo lgico con los
trastornos convulsivos. En consecuencia se llevaron a
cabo ensayos con varios agentes anticonvulsivos,
empezando por la carbamazepina, y varios de ellos han
mostrado indicios de eficacia en el tratamiento de la fase
maniaca del trastorno bipolar.

Aunque la carbamazepina fue, en realidad, el primero
que mostr ser efectivo en la fase maniaca del TBP,
algunas autoridades reguladoras, como la FDA, no lo
han aprobado para dicho uso.

Actualmente slo el cido Valproico est aprobado para
esta indicacin.
FARMACODINAMIA
El mecanismo de accin de la carbamazepina y del cido Valproico
sigue estando poco claro, tanto en relacin a sus efectos
anticonvulsivos como en lo relativo a sus efectos antimaniacos y
estabilizadores del estado de nimo. Incluso es posible que tengan
mltiples mecanismos de accin.
En la membrana celular, parecen actuar en los canales inicos,
incluyendo los canales de sodio, potasio y calcio. Al interferir con
estos canales, esto puede producir cambios en la neurotrasmisin
excitadora como en la inhibidora.
El glutamato es el neurotrasmisor excitador universal.
El acido gamma aminobutrico (GABA) es el neurotrasmisor inhibidor
universal.
Los anticonvulsionantes pueden potenciar la neurotrasmisin
inhibidora debida al GABA y reducir la neurotrasmisin excitadora
debida al glutamato
Se estima que el Valproico lo hace interfiriendo en los canales de
calcio y sodio y la Carbamazepina a travs de los canales de sodio y
potasio.
Absorcin rpida y completa por va digestiva. Soluble en H2O.

Alrededor del 95% se une a protenas plasmticas a
concentraciones de 50 mg/L.

Cintica dosis-dependiente de tipo decreciente; la porcin libre
aumenta con las concentraciones sricas a partir de llegar al rango
teraputico. A concentraciones de 100 mg/L, la fijacin a protenas
disminuye al 85%. El frmaco libre atraviesa la BHE mediante un
proceso de difusin pasiva y tal vez a travs de portadores.

Semivida; 8-17 horas.

Metabolizacin rpida a nivel heptico.

Eliminacin va renal y a travs de la leche materna.


Respaldo firme

Respaldo moderado Respaldo dbil o
preliminar
Tratamiento agudo de la
mana.
Tratamiento agudo de
la fase maniaca del
trastorno
esquizoafectivo de tipo
bipolar.
Tratamiento agudo del
trastorno depresivo
mayor.
Profilaxis del t.
depresivo mayor
recurrente.
T. de pnico.
TEPT

Profilaxis de los
trastornos bipolares
Menos eficaz en el
tratamiento
profilctico de los
episodios
depresivos que
maniacos.
Eficaz en
cicladores rpidos,
mana disfrica y
mana debida a un
trastorno mdico
general


T. alimentarios (cuando
se acompaan de
sntomas de trastornos
bipolares).
Abstinencia de alcohol
y sedantes-hipnticos.
Descontrol conductual
episdico.
Alteraciones de la
conducta en la
demencia.

TRATAMIENTO AGUDO DE LA MANIA
Controla los sntomas maniacos en 2/3 de los pacientes
con mana aguda.

Suelen responder entre 1-4 das despus de que las
concentraciones sricas superen los 50 ng/mL. Con la
administracin gradual del frmaco, la concentracin
srica puede alcanzarse en el plazo de 1 semana tras
iniciar el tratamiento Por tanto, los efectos
estabilizadores suelen aparecer entre 5-15 das despus
de iniciado el tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS DEL VALPROATO
Comunes
GI; Naseas, vmitos, dispepsia y diarrea
(s/t 1 mes)
Sedacin *Dar por la noche preferentemente
Aumento de peso
* Si ganancia >5% peso al inicio; valorar la presencia de prediabetes,
diabetes o dislipemia.
Temblor

Poco
comunes
Vmitos, diarreas.
Ataxia.
Disartria.
Alopecia transitoria (5-10%) *Complejos vitaminicos (ZN+Sn).
Elevacin persistente de las transaminasas hepticas (5-40%)
* Asintomtica, sin trascendencia clnica y se resuelve al
suspender el frmaco.
Si dosis >1000 mg/da, hiponatremia leve.
Hepatitis; ms frecuente en nios< 2 y en los 6 primeros meses
de tto. Hiperbilirrubinemia, hiperamoniemia.
Galactorrea, metrorragia, amenorrea, hiperandrogenismo,
pseudosindrome de Reye.
Raros
HEPATOTOXICIDAD MORTAL (sobre todo en
nios) (I;0,85/100000 personas).
Alertarnos si; letargia, malestar, anorexia,
nauseas, vmitos, edema y dolor abdominal.
Trombocipopenia reversible
Disfuncin plaquetaria
Alteraciones de la coagulacin
Prolongacin del tiempo de hemorragia.
* Considerar estudios de coagulacin antes de
plantear una ciruga.
Edema
PANCREATITIS HEMORRGICA
AGRANULOCITOSIS.

ESTUDIOS DE LABORATORIO RECOMENDADOS
DURANTE LA TERAPIA CON VALPROATO
Antes de iniciar el
tratamiento:
HGM completo (con
recuento plaquetario).
BQ general,
prestando especial
inters a la funcin
heptica, renal y
amilasemia.
EKG.

Durante el
tratamiento:
HGM completo con recuento
de plaquetas mensual durante
3 meses. Luego cada 3-6
meses si los valores son
normales.
Si trombopenia < 70000-
80000/mm3, retirar
frmaco.
Funcin heptica mensual los 3
primeros meses. Luego cada 3-
6 meses si no se detectan
anomalas.
EKG > 40 aos y en caso de
cardiopata subyacente.

Si los estudios de funcin heptica son
anormales:

Elevacin leve de las transaminasas (menos
de 3 veces por encima de los valores
normales); monitoreo cada 1 o 2 semanas; si
los valores se mantienen estables y el
paciente responde al valproato hacer
monitoreo mensual.
Elevacin pronunciada; interrumpir el
valproato; reanudar el tratamiento si las
transaminasas se normalizan y el paciente
responde al valproato.
POSOLOGA Y ADMINISTRACIN
Iniciar el tratamiento de forma gradual.
Rango teraputico; 50-100 mg/mL.
Dosis recomendada en mana; 1200-1500 mg.
Sobredosis e intoxicacin:
Con 2000 mg/L no se han descrito casos de intoxicacin.
Sntomas y signos de sobredosis; Somnolencia, coma y bloqueo
cardiaco.
Evitar la suspensin brusca (riesgo de crisis convulsivas)
y la ingesta de bebidas alcohlicas.
Formas de presentacin;

Depakine comprimidos; 200 y 500 mg.
Depakine Crono comprimidos; 300 y 500 mg.
Depakine solucin; 200mg/mL.
Depakine vial; 400 mg/unidad.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS
Valproato + Lamotrigina
Riesgo de toxicidad por lamotrigina; la dosis debe reducirse
aproximadamente al 50% riesgo de rash cutneo.
No son frecuentes las interacciones farmacocinticas del
valproato con litio o con antipsicticos atpicos.
El uso de Valproato con clonazepan puede producir crisis
de ausencia.
Notificados casos de hiperamoniemia con o sin
encefalopata en pacientes que toman
topiramato+valproato, aunque no por causa de
interaccin farmacocintica sino por afectacin en el
ciclo de la urea.
En pacientes que presentan letargia, vmitos o cambios del
estado mental, medir niveles de amonio.

Amitriptilina
Bupropion
Riesgo de toxicidad por estas.
Anticidos orales
Aspirina
Clorpromazina
Eritromicina
Felbamato
Fluoxetina
Metrotexato
Salicilatos

Riesgo de toxicidad por Valproato
Carbamazepina Riesgo de toxicidad por Valproico y
CBZ.
Diazepam Riesgo de toxicidad de diazepam I.V.
Midazolam
Lorazepam
Riesgo de toxicidad por estas.
POBLACIONES ESPECIALES
Insuficiencia Renal y Cardiaca; No es
necesario ajuste de dosis.
Insuficiencia Heptica; Contraindicado.
Ancianos;
Reducir dosis inicial y aumentarla
paulatinamente.
Nios y adolescentes;
No recomendado en < 10 a con TBP, excepto
tras haber considerado otras opciones.
En <2 a, riesgo mayor de hepatotoxicidad.

EMBARAZO
Categora D (FDA)
Evidencia de riesgo. Estudios de investigacin o post-marketing en humanos han
mostrado riesgo fetal. Sin embargo, los beneficios potenciales para su uso
durante el embarazo pueden hacerlos aceptables a pesar del riesgo que
comporta.
TERATOGNICO.
Primer trimestre; Anomalas del tubo neural (efecto dosis dependiente)
Espina bfida (1-5%).
Malformaciones digitales y de los miembros.
Malformaciones del tracto urogenital.
Disfuncin cerebral y cardiaca.

Segundo y tercer trimestre; se han reportado casos de hemorragias maternas
intrauterinas por disminucin y alteracin de la funcin plaquetaria, adems de
una merma de los factores K dependientes.

LACTANCIA; Dentro de la toxicidad neonatal se han reportado
hepatotoxicidad, coagulopatas, hiperbilirrubinemia e hipoglucemia. En la leche
materna se detectan niveles de valproato del 1-10% de las concentraciones
sricas. No se dispone de datos sobre el riesgo para los lactantes. No est
contraindicada aunque se debe monitorear al nio por los riesgos descritos.


CARBAMAZEPINA
FARMACOCINTICA
Absorcin lenta y errtica en el tubo digestivo. Se
potencia con las comidas.
Unin a la albmina en un 75%.
[Plasmtica pico] se alcanza de 2-8 horas tras la toma
de dosis nica.
Vida media promedio de una dosis, 26 h. Con la
administracin prolongada se reduce a 12h.
Se llega a la [equilibrio] tras la administracin mantenida
durante 2-4 das.
Metabolismo heptico. El metabolito 10,11-epxido es
activo como anticonvulsionante y bloqueante del dolor.
No se conoce su actividad en el TBP.
Excrecin renal (slo el 1% por va biliar) y a travs de
la leche materna.
INDICACIONES TERAPUTICAS
Epilepsia
Neurlgia esencial del trigmino y glosofarngeo.
Mana aguda.
Tratamiento profilctico del TBP.
Frmaco de 2 linea tras el ltio y el cido Valproico.
Depresin endgena.
Depresin orgnica (efecto antidepresivo mejor).
Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo
Como coadyudante con antipsicticos puede ser eficaz sobre
todo si sntomas positivos floridos o problemas de agresin o
descontrol.
Trastorno del control de los impulsos
Eficaz en estas afecciones acompaadas por trastorno lmite y
otras alteraciones de la personalidad, trastornos anmicos y
esquizofrenia
Sndrome de abstinencia a BZD y alcohol.
Se requieren ms estudios para determinar su papel preciso.
EFECTOS ADVERSOS
Hasta un 50% presentan efectos 2 y el
frmaco se asocia a reacciones adversas
que pueden ser graves.
Los + frecuentes sntomas NRL
Diplopa, nuseas, visin borrosa, fatiga y
ataxia.
Dosis dependientes.
Transitorios y reversibles al reducir la dosis.

Aumento de peso frecuente.

Otros efectos menos frecuentes

Erupciones cutneas
Leucopenia leve
Trombocitopenia leve
No relacionadas con discrasias graves.
Generalmente se resuelve al reducir dosis o de
forma espontnea.
Si es grave suspender el tratamiento.
Elevacin leve de las
enzimas hepticas
Reducir dosis.
Si es grave suspender el tratamiento.


Hiponatremia
Hipoosmolaridad
Efecto antidiurtico de la CBZ
A veces obliga a suspender el tratamiento.
Disminucin niveles de
tiroxina total y libre y
aumento cortisol libre
Raros, idiosincrsicos pero graves
Ms frecuentes los primeros 3 a 6 meses de
tratamiento aunque tambin en cualquier
momento.

Agranulocitosis.
Anemia aplsica. Suspensin tratamiento
Insuficiencia heptica.
Dermatitis exfoliativa
Sd. Stevens Johnson
Pancreatitis.

Excepcionales

Reacciones de hipersensibilidad
sistmicas.
Trastornos de conduccin cardiaca.
Sntomas psqiuitricos (incluyendo casos
espordicos de psicosis).
Efectos renales; IR, oliguria, hematuria y
proteinuria.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
Evaluacin basal;
HGM completo.
Bioquimica completa con perfiles heptico,
renal y electrlitos sricos.
ECG>40 aos
Seguimiento;
Realizar anlisis de sangre completos cada 2
semanas los 3 primeros meses. Si son
normales, se seguirn determinando cada 3
meses.
Suspender si;
Leucocitos<3000/mm3.
Hemates< 4,10/mm3.
Neutrfilos<1500/mm3.
Hematocrito<32%.
Hemoglobina<11g/100mL.
Plaquetas<100000/mm3.

Las reacciones graves, con peligro para la
vida del paciente, no siempre se detectan
mediante esta vigilancia sistemtica.



TOXICIDAD Y SOBREDOSIS
Mortal en sobredosis>6g.
Signos de toxicidad;
Mareo, ataxia, sedacin, diplopa
Hiperirritacin, estupor o coma
Nistagmo, signos cerebelosos o extrapiramidales
Deterioro del nivel de conciencia, convulsiones,
disfuncin respiratoria
Arritmias, taquicardia, hipotensin
Tratamiento;
Medidas sintomticas.
Lavado gstrico.
Hemoperfusin.
DOSIFICACIN
Dosis de inicio; 200 mg v.o/12 horas.
Aumentar a intervalos de 200 mg/da cada
3-7 das.
Dosis de mantenimiento; 800-1200
mg/da.
No se recomienda el empleo de dosis
superiores a 1600 mg/da.
Debe tomarse con las comidas.
Medir rango teraputico: 6-12mcg/ml.


INTERACCIONES
FARMACOLGICAS
Capaz de inducir su propio
metabolismo heptico y el de
otras sustancias a travs del
citocromo P-450 por oxidacin
y conjugacin. As es capaz de
disminuir niveles de

Valproato
* Induccin e
inhibicin
metablica.

Lamotrigina

Inhibidores
proteasa
ATD:
Bupropion,
Citalopram,
Trazodona.
Anticonceptivos
orales

BZD

Corticoides Hormonas
tiroideas
AP
Clozapina
(agranulocitosis
por causa
desconocida.
EVITAR).
Haloperidol
Quetiapina
Anticoagulantes
orales
Oxcarbacepina Paracetamol
(adems riesgo
de toxicidad por
sus metabolitos)
La CBZ tiene metabolito
epxido activo y es
metabolizada
principalmente mediante
la isoenzima 3 A3/4 del
citocromo P-450.
Los niveles de
CBZ pueden aumentarse
por medicamentos que
inhiben esta isoenzima

Fluoxetina Fluvoxamina
Cimetidina Antibiticos
Eritromicina
Metronidazol
Omeprazol Vacuna antigripal
Antagonistas del
Calcio
Litio; Suma de
efectos. Riesgo de
neurotoxicidad.
POBLACIONES ESPECIALES
Insuficiencia heptica y cardiaca; emplear
con cautela.
Insuficiencia renal; La dosis puede
requerir ser reducida.
Ancianos; ms sensibles a efectos
adversos.
Embarazo:
Categora D.
Se excreta en la leche materna.

RECOMENDACIONES respecto al uso de cido valproico o
carbamazepina durante el embarazo


Etapa inicial del embarazo;
Deseable evitarlos durante el primer trimestre.
Si no es posible, se debern mantener dosis inferiores a 1000 mg/da,
en forma crono y en tomas divididas y suplementar el tratamiento con
la administracin de cido flico en una dosis de 5 mg/da, desde los
tres meses anteriores a la concepcin hasta la semana 14 de la misma.
Ecocardiografa fetal entre la semana 10 y 20.
Dosaje de alfa fetoproteina y amniocentesis si fuera necesario.

Etapa final del embarazo;
Suplemento de vitamina K (10-20 mg/da, va oral) a la madre durante
el ltimo mes del embarazo.
Administrar vitamina K (1mg, va intramuscular) al recin nacido en
forma inmediata tras el parto.



OXCARBAZEPINA
Compuesto congnere de la CBZ.
Se metaboliza mnimamente mediante
CYP450 3 A4, de modo que la
autoinduccin y heteroinduccin es menos
problemtica; su degradacin produce el
derivado monohidroxilado inactivo
(conocido tambin como licarbazepina) en
lugar del metabolito activo 10,11-epxido.
FARMACOCINTICA
Absorcin uniforme, rpida y completa en el
tubo digestivo.
Metabolismo heptico.
Excrecin renal.
Vida media del frmaco original; 2 horas.
Vida media de la licarbazepina; 9 horas.
Por tanto, la oxcarbazepina es en esencia un
profrmaco rpidamente trasformado en su
metabolito
Inhibe al CYP 450 2C19.
Inductor ligero del CYP 450 3 A4.

Efectos secundarios
Los efectos 2 en el SNC son debidos
tericamente a una accin excesiva en su punto
de accin; los canales de sodio voltaje-
dependientes.
Sedacin, mareo, cefalea, ataxia, nistagmo,
marcha anormal, confusin, nerviosismo, fatiga.
Nauseas, vmitos dolor abdominal, dispepsia.
Diplopia, vertigo, visin anormal.
Rash
Aumento de peso
Sedacin (menor que con CBZ).Relacin con
dosis.
Especficamente el riesgo de leucopenia, anemia
aplsica, agranulocitosis, Sd. De Stevens-
Johnson, elevacin de las enzimas hepticas y
rash severo asociado a CBZ no parece asociarse
a oxcarbazepina.
Peligrosos!
Hiponatremia asintomtica o clnicamente significativa
(Na<125 mmol/L). Puede requerirse
monitorizacin de sodio, especialmente los 3
primeros meses. Ocurre en el 2-3% de los
pacientes.
Vigilar sobre todo si tratamiento concominante con ISRS,
diurticos natriurticos, desmopresina o AINES.
Raramente activacin y conducta suicida

Dosificacin
Formas de presentacin; Epilexter y
Trileptal.
Comprimidos de 300 y 600 mg y en
suspensin 300mg/5 mL.
Dosis recomendada; 1200-2400 mg/da.
Inicialmente 600 mg/da en 2 dosis.
Aumentar cada 3 das 300 mg/da.
Las dosis de oxcarbazepina deben ser en
torno a un tercio ms altas que aquellas
de CBZ para resultados similares.
indicaciones
Evidencia de efectividad en el tratamiento de la
mana aguda; includa entre las pautas de
tratamiento del TBP de la Asociacin de
Psiquiatra Americana como una opcin para el
tratamiento agudo y de mantenimiento.

Frmaco de segunda lnea. Generalmente se usa
como coadyudante de otros anticonvulsionantes, litio
o antipsicticos atpicos.

Evidencia de efectividad como tratamiento
adyudante en esquizofrenia y trastornos
esquizoafectivos; agente potenciador de 2 o 3
lnea de los antipsicticos.

Interacciones farmacolgicas
Los efectos depresores pueden incrementarse en
presencia de otros depresores del SNC (alcohol, IMAOS,
otros anticonvulsionantes).
Pueden disminuir los niveles del metabolito activo;
Inductores del CYP450; CBZ, fenobarbital, fenitona, primidona.
Verapamilo.
La oxcarbazepina puede disminuir los niveles
plasmticos de los anticonceptivos hormonales y los
antagonistas del calcio dihidropiridnicos.
Oxcarbazepina asociado a litio; riesgo terico de
toxicidad. Evitar.
Otras precauciones;
Puede exacerbar el glaucoma de ngulo cerrado.
Puede requerir restriccin de lquidos y/o monitorizar sodio
debido al riesgo de hiponatremia.
POBLACIONES ESPECIALES
Insuficiencia renal; Puede requerir una titulacin
ms lenta.
Insuficiencia heptica y cardiaca; No es
necesaria ajuste de dosis.
Embarazo;
Riesgo de categora C (algunos estudios en animales
muestran efectos adversos. No se dispone de
estudios controlados en humanos).
Es estructuralmente similar a la CBZ, por lo que se
piensa puede ser teratognica en humanos.
Se excreta en la leche materna.


TOPIRAMATO
FARMACOCINTICA
Inhibidor de los canales de Na+ dependientes.
Potencia la accin del GABA.
Dbil antagonismo de receptores de glutamato.
Inhibicin de la anhidrasa carbnica.
No metabolitos activos.
Absorcin rpida y completa en el tubo
digestivo.
Excrecin inalterado por la orina en un 70%.
Unin a protenas plasmticas en un 15%.
INDICACIONES TERAPUTICAS
Aprobado por la FDA;
Epilepsia.
Profilaxis de la migraa.

Trastorno bipolar (adyudante). No est claro que
tenga funciones como estabilizador del nimo.
Disminucin del apetito. Tratamiento de la
obesidad. Ganancia de peso producida por los
frmacos psicotrpicos.
Trastorno por atracn.

PRECAUCIONES Y REACCIONES
ADVERSAS
En combinacin con otros antiepilpticos;
retardo psicomotor, problemas del habla y del
lenguaje.
No dosis dependiente; somnolencia, mareo,
ataxia, nistagmo, parestesias.
Dosis dependiente; fatiga, nerviosismo, falta de
concentracin, confusin, depresin, anorexia,
problemas visuales, prdida de peso y temblor.
Clculos renales en un 1,5 % (por su efecto
inhibidor de la anhidrasa carbnica).
Pruebas clnicas; niveles sricos basales y
peridicos de bicarbonato para controlar la
hiperclormia y acidosis metablica.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS
Aumenta concentracin de fenitona (un 25%) y de
cido valproico (un 11%).
Reduce la concentracin de topiramato en un 40-48%, la
administracin simultnea con CBZ o fenitoina y en un
14% con valproico.
No afecta las concentraciones de CBZ ni fenobarbital ni
primidona.
Disminuye ligeramente la biodisponibilidad de la digoxina
y la eficacia de los anticonceptivos orales estrognicos.
La adiccin de topiramato a otros inhibidores de la
anhidrasa carbnica (acetazolamida o diclorfenamina)
puede fomentar la formacin de clculos renales.
POSOLOGA
Para reducir el riesgo de efectos adversos
cognitivos y sedantes, la dosis se ajusta
de manera gradual en 8 semanas, hasta
un mximo de 200mg/12 horas.
Presentacin; Epilmax, Topamax,
Topibrain, comprimidos 25, 50, 100 y 200.
El Topamax tambin en cpsulas de 15,
25 y 50 mg.
POBLACIONES ESPECIALES
Insuficiencia renal; puede requerir
reduccin de dosis.
Insuficiencia heptica; utilizar con
precaucin.
Embarazo; riesgo de categora C.
Se excreta en la leche materna.
Esto es
todo
GRACIAS!!!