Elisabet M Muoz Caracuel

Diego Delcn Snchez

Csar Vzquez Garca
HOMEOSTASIS ENERGTICA
La homeostasis energtica es un proceso
clave para el funcionamiento celular,
mantiene la estabilidad de la cantidad de
energa almacenada en forma de grasa
corporal

La relativa constancia del almacn de energa
es el resultado de la actividad coordinada de
sistemas que involucran desde altos centros
corticales hasta al adipocito.


PAPEL DEL HIPOTLAMO
ESTMULOS
METABOLICOS
HIPOTLAMO
LIBERACION DE
PEPTIDOS
HIPOTALAMICOS
(REGULAN LA
INGESTA)
PRINCIPALES AREAS REGULADORAS
DEL HIPOTLAMO
EL NCLEO
HIPOTALMI
CO
VENTROMEDI
AL (VMN)
lesin voracidad
y obesidad
AREA
HIPOTALMI
CA LATERAL
(LHA)
lesindisminucin
en la ingesta y
anorexia
EL NCLEO
PARAVENTRICU
LAR recibe
informacin aferente de
otros nucleos cerebrales
relacionadas con la
ingesta-.
EL
NCLEO
ARCUATO
NPY/AGRP Y
POMC /CART.
PEPTIDOS QUE REGULAN LA
INGESTA

PEPTIDOS OREXGENOS:
NEUROPEPTIDO Y (NPY)
AGRP, hipocretina o MCH

PEPTIDOS ANOREXGENOS
Proopiomelanocortina (POMC)
El transcrito regulado por cocana y anfetamina.
PEPTIDOS QUE REGUN LA INGESTA: ORINEXGENOS
PEPTIDOS QUE REGUN LA INGESTA: ORINEXGENOS
PEPTIDOS QUE REGUN LA INGESTA: ANOREXGENOS
El transcrito regulado por cocana y
anfetamina (CART):
-Promueve un balance negativo de
energa.

SNTESIS NEURONAL en respuesta a

SEALES DEL ADIPOCITO en
el cerebro principalmente en ncleo
arcuato.

Las neuronas de este ncleo que
producen CART proyectan a otros
ncleos hipotalmicos como: PVN LHA y
rea perifornical
PEPTIDOS QUE REGUN LA INGESTA: ANOREXGENOS
OREXINA
Hormonas neuropptidas excitantes descubiertas en cerebros de rata.
Son producidas por clulas del hipotlamo lateral y posterior.
Se ligan a receptores(protenas G, OX1 y OX2). La orexina-A se liga en
ambos receptores OX1 y OX2 con aproximadamente la misma afinidad,
mientras que la orexina-B se liga principalmente con la OX2, siendo 5
veces menos potente el enlace con OX1.

Las neuronas de orexina ejercen sus efectos a travs de proyecciones por
todo el cerebro, para PVN, ARC, NTS y el ncleo motor dorsal del vago. El
receptor de la orexina1 est altamente expresado en el VMH, mientras que
el de orexina2 est ms expresado en el PVN.

El nivel de RNAm de preproorexina aumenta en estado de ayuno y su
administracin central tiene como consecuencia la excitacin generalizada.
La administracin de orexinaA tiene un efecto potente sobre la
alimentacin mediante la secrecin de cido mientras que la B no lo hace.
Sin embargo en general en 24 horas no hay cambios y su uso crnico no
aumenta el peso corporal.

En ratones knockout, estos neuropptidos parecen estar implicados en
iniciar la bsqueda de alimento (e incluso con la narcolepsia). Adems
tambin tiene efectos en la homeostasis energtica (a nivel perifrico).
Las neuronas de orexina, tambin identificadas en el tracto
gastrointestinal, parece ser que acta junto con la leptina en estados de
hambruna. Tambin la encontramos en clulas endocrinas de la mucosa
gstrica, intestino y pncreas.

En el LHA, encontramos adems sensores de glucosa, lo cual indica
que se detectan estos niveles, y en caso de hipoglucemia se induce la
expresin de c-Fos, que a su vez aumenta los niveles de orexina
(ARNm). (tambin sealizamos la glucosa en otros puntos como VMH y
ARC).

No se sabe muy bien la relacin entre la homeostasis energtica y la
funcin ms conocida de la orexina pero es evidente que los objetivos
principales son el endocrino y el SN Autnomo.

OREXINA (cont.)
OREXINA (funciones)
La orexina parece promover el estado de vigilia. Integrando las influencias
metablicas, del ritmo circadiano y de la deuda de sueo para determinar si un
animal debe estar dormido o despierto y activo.

Est relacionada con el Alzheimer.

La orexina incrementa el ansia por la comida, e interacta con sustancias que
promueven su produccin.

LEPTINA
La leptina (protena OB), es producida por los adipocitos (tambin en el
hipotlamo, el ovario y la placenta).

Se cree que la leptina acta como un lipostato: cuando la cantidad de grasa
almacenada en los adipocitos aumenta, se libera leptina en el flujo sanguneo,
lo que constituye una seal hacia el hipotlamo. Cuando aumenta la masa de
tejido adiposo ms all del punto de equilibrio, aumenta la sntesis y secrecin
de leptina por lo que se estimulan varios efectos compensadores en el
hipotlamo: la disminucin del apetito por estimulacin de pptidos
anorexignicos (que producen perdida de apetito) y supresin de la produccin
de los pptidos orexignicos (del griego orexis que significa apetito); aumento
el gasto energtico aumentando la tasa de metabolismo basal y la temperatura
corporal adems de la modificacin del punto de equilibrio hormonal para
reducir la lipognesis (produccin de grasas) y aumentar la liplisis (uso de
grasa acumulada para producir energa) en el tejido adiposo.

La regulacin de la secrecin de leptina es a largo plazo, principalmente por
variacin del nivel de masa corporal y efectos estimulantes de la insulina.
Su administracin crnica en roedores supone una reduccin en la ingesta,
prdida de peso corporal y masa magra. Adems influye en los niveles de gasto
de energa, el control hipotalmico de las gnadas y ejes gonadales,
suprarrenales, tiroides y respuesta inmunolgica.
Una mutacin del gen ob (ausencia de leptina circulante) conduce a hiperfgicos
que puede ser normalizado por la administracin de leptina. Estas mutaciones en
humanos causan adems de obesidad severa, hipogonadismo, mejorable con
terapia recombinante en adultos y nios.
El receptor, que un dominio transmembrana, miembro de la familia de las
citoquinas, tiene mltiples formas resultantes del empalme alternativo de rnam y
mecanismos posttraduccionales.
La leptina circulante es transportada a travs de la barrera hematoenceflica por
un proceso saturable. El hambre reduce este transporte mientras que la
realimentacin lo incrementa.
A pesar de que un pequeo grupo de humanos obesos tienen disminuidas las
cantidades de leptina, lo normal es que sea alta la proporcin de leptina
circulante, lo que sugiere resistencia a la leptina.
LEPTINA (regulacin y relacin)

Estudios en roedores muestran que la leptina de los obesos tarda ms en
cruzar la barrera hematoenceflica que en los normales. Y adems, la
resistencia a la leptina puede deberse a defectos en la sealizacin o en el
transporte. La resistencia a la leptina parece ocurrir como resultado de la
obesidad, pero la falta de sensibilidad parece inducirla. Y puede que la dieta
alta en grasas induzca a la resistencia de la leptina.

Existe una relacin lgica entre leptina y hormonas tiroideas: la leptina
aumenta la actividad simptica sistmica y en el tejido adiposo y el msculo
produciendo un aumento de la termognesis. Las hormonas tiroideas
constituyen un factor principal en la regulacin del metabolismo basal, de la
termognesis y de la actividad simptica.

LEPTINA (regulacin y relacin)
INSULINA
La insulina interviene en el aprovechamiento metablico de los nutrientes, sobre
todo con el anabolismo de carbohidratos. Su dficit provoca diabetes mellitus y su
exceso provoca hiperinsulinismo con hipoglucemia.
La insulina es una hormona "anablica" por excelencia: permite disponer a las
clulas del aporte necesario de glucosa para los procesos de sntesis con gasto de
energa. De esta glucosa, mediante gluclisis y respiracin celular se obtendr la
energa necesaria en forma de ATP.
Su funcin es la de favorecer la incorporacin de glucosa de la sangre hacia las
clulas: acta siendo la insulina liberada por las clulas beta del pncreas cuando
el nivel de glucosa en sangre es alto. El glucagn, al contrario, acta cuando el
nivel de glucosa disminuye y es entonces liberado a la sangre. Por su parte, la SS,
es la hormona encargada de regular la produccin y liberacin tanto de glucagn
como de insulina.
Al igual que la leptina los niveles de insulina variarn en plasma directamente con
los cambios de adiposidad, de modo que aumenta en momentos de balance
energtico positivo y disminuye en negativo. Sin embargo, a diferencia de la leptina,
los niveles de insulina aumentan drsticamente tras una comida.
La insulina penetra en la barrera hematoenceflica de forma saturable, a niveles
proporcionales a la insulina circulante.
Una administracin en el cuarto ventrculo de primates o tercero de roedores
supone una disminucin de la dependencia a la comida, y a la larga disminucin
del peso corporal. Tambin provoca estos efectos inyecciones de insulina sobre
el PVN hipotalmico, y consecuentemente la administracin de anticuerpos a la
insulina en el VMH aumenta la ingesta de alimentos y peso, por lo que PVN y
VMH parecer estar involucrados en estos puntos.
Los ratones con deleciones en los receptores de insulina son obesos, con
aumentos de niveles perifricos de insulina. La administracin de insulina i.c.v. o
va oral (mtodos mimticos) disminuyen estos efectos frente a una dieta rica en
grasas.
La insulina provoca por tanto cambios en la conducta alimentaria a nivel del
hipotlamo, aunque los estudios se han complicado ya que la administracin de
insulina sistmica produce aumento de insulina circulante e hipoglucemia que es
un potente estimulador de ingesta alimenticia (estudios en roedores y babuinos);
por lo que la insulina acta como un potente controlador endgeno del apetito.
El receptor, con actividad tirosn quinasa, existe como dos variedades. El
subtipo A, que tiene mayor afinidad para la insulina y cuya expresin es ms
generalizada. Y el subtipo B, con menor afinidad y presente en grasa, msculo o
hgado.
INSULINA
ADIPONECTINA
Es una hormona sintetizada exclusivamente por el tejido adiposo que participa en
el metabolismo de la glucosa y cidos grasos. Diversos estudios han comprobado
que la adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina en diversos tejidos como
hgado, msculo esqueltico y tejido adiposo. Los niveles circulantes de
adiponectina son inversamente proporcionales al (IMC) y el porcentaje de grasa
corporal. Las concentraciones de adiponectina se encuentran reducidas en la
obesidad, diabetes mellitus de tipo 2 y la enfermedad arterial coronaria.
Existen 2 receptores conocidos de la adiponectina, llamados AdipoR1 y AdipoR2,
que se expresan en tejidos sensibles a la insulina, como el msculo esqueltico,
hgado, pncreas o tejido adiposo.
La unin de la adiponectina a sus receptores aumenta la actividad de la
proteinquinasa dependiente de AMP (AMPK) y el receptor alpha activado por
proliferador de peroxisoma (PPAR-alpha), favoreciendo la oxidacin de cidos
grasos y la entrada de glucosa en los tejidos.
Su papel es elemental en la homeostasis de la energa. La administracin
perifrica en roedores de adiponectina atenua el aumento de peso corporal sin
afectar a la ingesta de alimentos. El efecto sobre el gasto energtico parece estar
mediado por el hipotlamo. A pesar de ello parece que una concentracin de
adiponectina reducida podra contribuir tal vez a la patognesis de la obesidad.


GRELINA
Hormona sintetizada fundamentalmente por el estmago que estimula la
secrecin de GH hipofisaria y favorece la regulacin del metabolismo
energtico.
La administracin de ghrelina en roedores da lugar a un aumento del
peso corporal y la adiposidad, ya que esta hormona estimula ciertas
neuronas hipotalmicas provocando un aumento del apetito. Tambin ha
demostrado tener un efecto antiinflamatorio y antifibrtico en modelos
murinos con fibrosis pulmonar inducida.


GHS-R es el receptor de la ghrelina y los secretagogos de la hormona
GH (ej. hexarelina). Existen dos isoformas de este receptor: GHS-R 1a,
que consta de 366 aminocidos y siete dominios transmembrana, y
GHS-R 1b, que consta de 289 aminocidos y 5 dominios
transmembrana. GHS-R pertenece a la familia de receptores acoplados
a protena-G.
Marca las pautas normales de alimentacin siendo por tanto sus niveles
son elevados en ayuno, caen despus de comer. Est regulada por la
ingesta calrica ya que tras la ingestin de agua no aumentan sus
valores, lo que sugiere que la distensin gstrica no supone un estmulo.
Un incremento de grelina puede producirse como consecuencia a la
anticipacin de la ingesta de alimento (papel fisiolgico en la ingesta de
alimento). Su administracin, central o perifrica, incrementa la ingesta de
comida y peso corporal y disminuye la utilizacin de grasas en roedores.
La hiperfagia severa en el sndrome de Prader-Willi est asociada con niveles
altos de grelina, y la cada en la concentracin plasmtica tras una ciruga
baritrica se piensa que est relacionada con la prdida de apetito y peso
observadas tras este tipo de operaciones.
Por lo tanto su secrecin podra ser una respuesta para preparar el
metabolismo ante una ingesta de caloras; pero no regulando la ingesta ya que
en animales sin grelina no se han observado notables diferencias en la talla o la
ingesta respecto a animales con valores de grelina normales.
Las personas anorxicas tienen elevados niveles plasmticos de grelina que
caen a normales al recuperar el peso. Mientras que los obesos tienen suprimida
la grelina en el plasma que se normaliza tras seguir una dieta de prdida de
peso. A diferencia de individuos delgados, los obesos no muestran la misma
velocidad en el descenso de grelina postprandial, siendo ms lento este
descenso.

GRELINA
ESQUEMA GENERAL DE ACCIONES HORMONALES
Vas importantes en la
ingesta y la regulacin
del apetito
El VMH ha sido durante mucho tiempo conocido por jugar un papel
esencial en la homeostasis. Lesiones bilaterales producen hiperfagia y la
obesidad. El VMH recibe proyecciones del ncleo arqueado, entre otros, y,
a su vez proyecta neuronas a otros ncleos hipotalmicos (por ejemplo
DMH) y en las regiones del tronco cerebral tales como el NTS.
La expresin de NPY (neuropptido Y) se altera en el VMH de los ratones
obesos y la expresin MC4R es incrementada. (Un aumento en el nmero
de receptores en la superficie de las clulas diana, haciendo que las
clulas ms sensibles a una hormona u otro agente.)
En el VMH de ratas con dietas que las inducen a la obesidad, trabajos
recientes han demostrado que el factor neurotrfico derivado del cerebro
(BDNF) es altamente expresado en el VMH, donde su expresin supone
una marcada reduccin de la privacin de alimentos.
Los ratones con reducida expresin del receptor de BDNF o reducida la
sealizacin de BDNF han incrementado significativamente la ingesta de
alimentos y peso corporal. Por lo tanto, las neuronas del VMH que
producen BDNF (factor neurotrfico derivado del cerebro) pueden formar
vas a travs de las cuales regular el apetito y el peso corporal.

VMH (hipotlamo ventromedial).

Hay extensas conexiones recprocas entre el hipotlamo y el tronco cerebral,
en particular el NTS. Adems de la interaccin con el hipotlamo, el tronco del
encfalo tambin juega un papel principal en la regulacin de la homeostasis
energtica. Al igual que el ARC, el NTS est en estrecha proximidad
anatmica con la barrera hematoenceflica y por lo tanto en una posicin
ideal para responder a las seales de la circulacin perifrica, adems de
recibir aferentes vagales del tracto gastrointestinal.
Tambin existe evidencia de un sistema de melanocortina en el NTS,
separadas de la de la ARC. Los pptidos derivados de POMC sintetizan en el
NTS de la rata, y en el bulbo raqudeo caudal de los seres humanos, y estas
neuronas POMC se activan por la alimentacin y por la administracin
perifrica CCK. El MC4R est presente en el NTS.
La ingesta de alimentos se reduce por la administracin de un agonista
MC3R/MC4R al cuarto ventrculo o al ncleo dorsal motor del nervio vago,
mientras que antagonistas de MC3R/MC4R aumentan la ingesta.

Las vas del tronco cerebral

Las vas de recompensa
El circuito de recompensa es complejo e involucra interacciones entre varios
sistemas de sealizacin. Los opioides desempean un papel importante,
como la falta de cualquiera de las encefalinas o beta-endorfinas en ratones
suprime la propiedad de refuerzo de los alimentos, independientemente de la
palatabilidad de los alimentos probados.

Este efecto de refuerzo se pierde en el estado de ayuno, lo que indica que los
mecanismos homeostticos pueden anular estos mecanismos fisiolgicos.
Los antagonistas de los opiceos en el hombre se encuentran para reducir la
palatabilidad de alimentos sin reducir el hambre subjetiva.

El sistema dopaminrgico es parte integral para inducir el comportamiento de
recompensa hacia los alimentos. Ratones a los que la dopamina les falta,
debido a la ausencia de la tirosina gen hidroxilasa, tienen una hipofagia fatal.
La sustitucin de dopamina, por la terapia gnica, en el putamen caudado,
restablece la alimentacin, mientras que el reemplazo en el ncleo caudado
putamen y ncleo accumbens restaura su preferencia por un sabrosa dieta.

Las vas de recompensa (cont.)
El ncleo accumbens es un componente importante de los circuitos de
recompensa. Las inyecciones de agonistas opiceos y agonistas de la dopamina
en esta regin preferentemente estimulan la ingestin de alimentos muy palatales
tales como sacarosa y grasa.
A la inversa, los antagonistas de los receptores opioides inyectados en el ncleo
accumbens reducen la ingestin de sacarosa en lugar de menos sustancias
palatales. Las conexiones gabargicas recprocas entre el ncleo accumbens y
LHA puede mediar en la alimentacin hedonista (bsqueda de placer) por la
desinhibicin de las neuronas LHA. Las neuronas del LHA recprocamente
pueden influir en todos estos circuitos de recompensa as como en el ncleo
accumbens en un sitio que expresa receptores MCH.
Otros sistemas, incluidos los que estn mediados por endocannabioides y la
serotonina, tambin puede ser capaces de modular tanto los circuitos de
recompensa como los mecanismos homeostticos que controlan la alimentacin.
Los endocannabioides en el hipotlamo podrn mantener la ingesta de alimentos
a travs de los receptores CB1.
La sealizacin defectuosa de la leptina se asocia con altos niveles de
endocannabioides hipotalmicos en modelos animales.
PYY o Pptido Tirosina Tirosina
- Tracto gastrointestinal y regulada por la ingesta calrica.

- Niveles (^ tras 1-2 horas) y = 6 h.

- Liberacin por reflejo neural o contacto directo con nutrientes.

- EFECTOS: Retrasa el vaciado gstrico, secreciones del pncreas y estmago, y
aumenta la absorcin de lquidos y electrolitos en leon.

- PYY3-36 inhibe la ingesta de alimentos, reduce la ganancia de peso y mejora el
control glucmico. (anorexgeno)

- Niveles PYY bajan en la maana y ^ en la noche.

- PYY = tto eficaz Sd de Prader- Willi.

- Enva seales anorxicas a travs de las vas del tronco cerebral, neuropptidos
hipotalmicos y modula la expresin de la grelina.
Seales perifricas t. gastrointestinal
Productos Proglucagn
- Glucagn, OXM, GLP-1 y GLP-2 = anorexgenos
- GLP reduce ingesta de caloras 15%
- GLP normaliza glucemia.
- OXM (cl. L i. delgado segn ingestin de nutrientes)
- Nivel OXM bajo en maana y alto noche.
- OXM aumenta el gasto energtico.
Seales perifricas t. gastrointestinal
CCK (colecistoquinina)
- Duodeno y yeyuno. Rpido a nivel local.
- En respuesta a los nutrientes a nivel general
- Se mantiene elevada durante ms de 5 horas.
CCK coordina la digestin (estimula la
liberacin de enzimas de la vescula biliar y
pncreas, aumentando la motilidad intestinal
y el vaciado gstrico)
Seales perifricas t. gastrointestinal
Orientacin FUTURA
- Seales perifricas, factores ambientales y
genticos CEREBRO Peso Corporal ESTABLE
- Agentes farmacolgicos tto obesidad:
sibutramina (anorexgeno) y el orlistat (evita
la absorcin de grasas)
- Las terapias basadas en estas hormonas eficaces a
largo plazo (no bypass) reducen el riesgo de la
diabetes, el cncer y enfermedades
cardiovasculares.