Validasi dan Kualifikasi

2013
Validasi
Suatu tindakan pembuktian dengan cara
yang sesuai bahwa setiap bahan, proses,
prosedur kegiatan, sistem, perlengkapan
atau mekanisme yang digunakan dalam
produksi dan pengawasan akan
senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan (CPOB)

Validasi
Merupakan bagian penting dari program Pemastian
Mutu (Quality Assurance).
Sebagai upaya untuk memberikan jaminan terhadap
khasiat,kualitas dan keamanan produk-produk industri
farmasi
Validasi dan Kualifikasi (CPOB 12.1)
Perencanaan Validasi : Seluruh kegiatan validasi
harus direncanakan.
Dibuat RIV (Rencana Induk Validasi),;
Dokumentasi;
Kualifikasi : KD,KI,KO,KK;
Validasi Proses : Validasi Prospektif,Validasi
Konkuren,Validasi Retrospektif ;
Validasi Pembersihan;
Pengendalian Perubahan;
Validasi Ulang;
Validasi Metode Analisis


Validasi atau Kualifikasi
Suatu sistem harus dikualifikasi agar berfungsi
dalam proses yang tervalidasi
Suatu sistem dan / atau alat harus
dikualifikasi
Suatu proses harus divalidasi
Kualifikasi dan Validasi
Kualifikasi adalah bagian dari Validasi

Equip 1 Equip 2 Equip 3 Equip 4 Equip 5 Equip 6
System 1 System 2
Proses
k
u
a
l
i
f
i
k
a
s
i

V
a
l
i
d
a
s
i

KALIBRASI
Kualifikasi
Untuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang.
Ada 4 tingkatan :
1. Kualifikasi Rancang Bangun ( Design Qualification/DQ)
2. Kualifikasi Instalasi (Installation Qualification/IQ)
3. Kualifikasi Operasional (Operational Qualification/OQ)
4. Kualifikasi Kinerja (Performance Qualification/PQ)
Masing-masing Kualifikasi harus dilakukan secara
berturutan.
Kualifikasi Rancang Bangun
Ditujukan untuk menjamin dan mendokumentasikan
bahwa sistem atau peralatan atau bangunan yang akan
dipasang atau dibangun sesuai dengan ketentuan atau
spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB dan
peraturan/persyaratan lain yang berlaku.

Kualifikasi Rancang Bangun
(target /sasaran)

DQ
Kebutuhan Pemakai
Kebutuhan Operasional
Pemahaman Operator
Persyaratan CPOB
HAZOPs
RIP
Gambar Teknis,Rencana desain
Spec.Produk, dsb.
HAZOPs :hazard and
Operation Studies

Kualifikasi Instalasi
Tujuan : untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang diinstalasi sesuai dengan
spesifikasi yang tertera pada dokumen
pembelian ,manual alat ybs dan
pemasangannya dilakukan memenuhi
spesifikasi yang telah ditetapkan
Kualifikasi Instalasi
(target/sasaran)

IQ
Spesifikasi Order (Verifikasi
order, check list,sertifikat
garansi)
Pemasangan kedalam
sistem mutu (kalibrasi)
Pemasangan Fisik/Instalasi
(manual,gambar teknik,asesoris
pengaman,sarana penunjang,daftar
kalibrasi instrumen,daftar
sertifikasi, inspeksi (kondisi
alat/sistem)
Kualifikasi Operasional
Tujuan : untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang telah diinstalasi beroperasi
sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan
Kualifikasi Operasional
(target/sasaran)

OQ
Kesesuaian dengan
renc.desain dan spesifikasi
Kebutuhan Operasional
Limitasi Operasional
Protap Operasional
Pelatihan Operator
Kalibrasi
Pembersihan/perawatan
Kualifikasi Kinerja
Tujuan : untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang telah diinstalasi
beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang
diinginkan dengan cara menjalankan
sistem sesuai dengan tujuan
penggunaannya.
Kualifikasi Kinerja
(sasaran/target)

PQ
Fasilitas
Lingkungan
Sarana Penunjang
Peralatan/mesin
Personalia
Protap
Kondisi Operasional
Validasi proses
FDA : Guidelines on General Principles of Process Validation:
Establishing documented evidence which provides a high
degree of assurance that a specific process will consistently
produce a product meeting its predetermined specifications and
quality characteristics
CPOB : Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa
proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan
dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat
terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi
spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya

Validasi Proses
(CPOB )

Sebelum Prosedur Pengolahan Induk diterapkan,
dilakukan langkah untuk membuktikan bahwa
prosedur tsb. cocok utk pelaksanaan produksi
rutin,dan bahwa proses yang telah ditetapkan
dengan menggunakan bahan dan peralatan yang
telah ditentukan akan senantiasa menghasilkan
produk yang memenuhi persyaratan mutu.


Validasi Proses


Perubahan yang berarti dalam proses,peralatan dan
bahan hendaklah disertai dengan tindakan validasi
ulang, untuk menjamin bahwa perubahan tsb.akan tetap
menghasilkan produk yg memenuhi persyaratan mutu
(CPOB).
Proses dan prosedur produksi secara rutin divalidasi
kembali dan atau peninjauan ulang secara kritis untuk
memastikan bahwa proses dan prosedur tsb. tetap
mampu memberikan hasil yang diinginkan (CPOB)


Validasi Proses
COPB : prinsip validasi proses berlaku untuk
pembuatan obat :
1. Validasi proses baru,
2. Validasi jika terjadi perubahan proses,
3. Validasi ulang
a. Validasi Prospektif;
b. Validasi Konkuren;
c. Validasi Retrospektif.

Validasi Proses
Fasilitas,sistem dan peralatan : terkualifikasi
Metode analisis : divalidasi
Personil yang melakukan validasi: mendapat pelatihan
yang sesuai.
Fasilitas,sistem,peralatan,proses : dievaluasi secara
berkala

Validasi Prospektif
Digunakan jika tidak ada data historis atau data yang tersedia tidak
memadai untuk menjamin reproducibility, atau data yg ada tidak
dapat menjamin standar mutu yang tinggi.
Dalam beberapa kasus,diperlukan sebelum dilakukan produksi
masal.
Dilakukan jika menggunakan mesin baru atau jika menggunakan
bahan awal baru.
Validasi Konkuren
Metode ini digunakan jika dilakukan pengujian dan pemantauan
ekstensif merupakan bagian dari proses pembuatan.
Validasi Konkuren (Concurrent Validation) dalam hal tertentu dapat
dimulai tanpa terlebih dahulu menyelesaikan program
validasi.(CPOB ).
Keputusan Validasi Konkuren harus dijustifikasi,didokumentasikan
dan disetujui oleh kepala bagian QA (CPOB).
Persyaratan Dokumentasi : sama dengan Validasi Prospektif
Validasi Retrospektif
Dilakukan jika data historis lengkap tersedia.
Sumber data : catatan bets,rekaman in process control,logbook
perawatan alat,catatan pergantian personil,studi kapabilitas
proses,data produk jadi dsb.
Dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan,
Tidak berlaku jika terjadi perubahan formula induk,prosedur
pembuatan,perubahan peralatan. ##
Validasi Pembersihan
Tindakan pembuktian bahwa suatu Prosedur
Pembersihan yang ditetapkan ( Protap pembersihan) :
- Mampu digunakan untuk pembersihan secara terus
menerus (Konsisten) dan
- Meyakinkan sehingga tingkat residu yang telah
ditetapkan.
Validasi Pembersihan
Validasi Pembersihan dilakukan untuk konfirmasi efektivitas
prosedur pembersihan.
Ditentukan batas kandungan residu suatu produk,bahan
pembersih,pencemaran mikroba secara rasional didasarkan pada
bahan yang terkait dengan proses pembersihan.
Batas kandungan tersebut harus dapat dicapai dan diverifikasi.
Untuk mendeteksi residu atau cemaran : gunakan metode analisis
yang sudah tervalidasi.
Batas deteksi masing-masing metode analisis harus cukup peka
untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.
Validasi Pembersihan
Biasanya digunakan untuk permukaan alat yang
langsung bersentuhan dengan produk.
Lakukan validasi untuk :
- Interval waktu antara penggunaan alat dengan
pembersihan.
- Pembersihan dengan penggunaan kembali alat.
Tentukan metode dan interval pembersihan
Validasi Pembersihan
Terutama ditujukan untuk bahan-bahan dengan kriteria
sbb :
1. Bahan yang sulit dibersihkan.
2. Produk-produk yang memiliki tingkat kelarutan yang
jelek.
3. Produk-produk yang mengandung bahan yang
sangat toksik,karsinogenik,mutagenik,teratogenik dsb.
Risiko kontaminasi multi produk
Contoh-contoh:
Produk low risk ( misal vitamin) terkontaminasi zat aktif
obat jadi yang poten (dosis/satuan kecil). Misal: vitamin
B compleks dengan CTM
Sisa bahan untuk tablet suplemen yang mengandung
protein, mempengaruhi stabilitas tablet obat

Validasi Pembersihan
Dilakukan Validasi dan Evaluasi Prosedur Pembersihan secara
berkala untuk memastikan efektivitas prosedur memenuhi
persyaratan.
Tujuan :
1. Hasil pembersihan peralatan produksi secara visual : bersih.
2. Residu bahan aktif dari produk sebelumnya tidak melampaui
batas yang telah ditetapkan.
3. Residu bahan pembersih : tidak melampaui batas yang
ditetapkan.
4. Indikator biologi (USP/Ph.Eur., Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella) harus tidak
terdeteksi.
5. Batas maksimum mikroba yang telah ditentukan untuk
permukaan kontak dengan produk tidak terlampaui
Validasi Pembersihan
Urutan Kerja :
1. Pembuatan Protokol Validasi Pembersihan,
2. Metode Pengambilan sampel :
a.swab sampling method,
b.rinse sampling method,
c.placebo method
3. Penentuan total residu
4. Interpretasi Hasil dan Kriteria Penerimaan
5. Laporan Validasi
Swab method
Swab method (Cuplikan permukaan langsung = penyekaan)
Kelebihan :
1.Area yang sukar dibersihkan dapat dicuplik secara langsung.
2. memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap jumlah residu per-
permukaan langsung.
Kekurangan :
1. Ada bagian permukaan yang tidak dapat diseka
2. Bahan penyeka yang dapat mempengaruhi permukaan residu
3. Residu harus diektraksi dari bahan penyeka,sehingga jumlah/angka
penemuan kembali (recovery rates) merupakan aspek yang kritis.
4. Upaya untuk melakukan analisis : besar ( penyiapan prosedur
ekstraksi,penetapan recovery,sensitivitas terbatas karena keterbatasan
area pengambilan cuplikan
Rinse Sampling Method
(Pembilasan)
Kelebihan :
1.Pengambilan cuplikan dimungkinkan terhadap permukaan yang luas.
2.Sistem yang tidak dapat dijangkau atau dibongkar dapat dicuplik atau
dievaluasi.
3.Larutan pembilas dapat dianalisis dengan mudah (sensitivitas tertinggi)
Kekurangan :
1. Tidak cocok buat alat-alat seperti Fluid bed dryer (FBD),alat pengisi
serbuk,mesin tablet,mesin pengisi kapsul, alat granulasi dsb.

Placebo Method
Kelebihan :
1. Merupakan simulasi yang baik terhadap proses nyata dari bets
berikutnya (yang akan dilindungi)
2. Memberikan kemungkinan penilaian langsung terhadap efek dari
rangkaian langkah proses bila dilakukan pada suatu deretan
peralatan.
Kekurangan :
1. Residu biasanya terdistribusi tidak merata pada peralatan yang
dibersihkan maupun pada bets plasebo (karena misalnya sifat fisika
yang tidak sama,ukuran partikel tidak sama)
2. Tingkat sensitivitas dari penemuan residu terlalu rendah,karena
faktor pengenceran

Cleaning Validation Process
1. Establish cleaning validation strategy
(Validation Master Plan)
2. Develop analytical method and validation
3. Determine sampling method for residue
4. Recovery study for chosen sampling method
5. Prepare Cleaning Validation protocol
6. Cleaning validation execution
7. Prepare cleaning Validation report
8. Periodic monitoring/Change control . ##









Validasi Metode Analisis
Tujuan : untuk membuktikan bahwa semua metode
analisa ( cara/prosedur pengujian) yang digunakan
dalam pengujian maupun pengawasan mutu,senantiasa
mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten ( terus
menerus)
Tujuan validasi metode analisis adalah untuk
menunjukkan bahwa metode analisis sesuai tujuan
penggunaannya (CPOB)

Cakupan Validasi Metode Analisis
Untuk semua metode analisa yang digunakan pada
pengawasan kegiatan produksi
Dilakukan dengan menggunakan semua peralatan yang
telah dikalibrasi dan diuji kesesuaian sistemnya
alat dan sistem telah dikualifikasi
Menggunakan Bahan Baku Pembanding yang sudah
dibakukan dan disimpan di tempat yang telah sesuai.
Validasi Metode Analisis
Dilakukan terhadap :
a. Uji identifikasi,
b. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity),
c. Uji batas impuritas,
d. Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat
atau komponen tertentu dalam obat.
Metode analisis lain :
- uji disolusi untuk obat,
- penentuan ukuran partikel untuk bahan awal aktif
Uji Aktivitas Biologi & Potensi,
- Uji Sterilitas
- Endotoksin dll

Karakteristik Validasi Metode
Analisis yang perlu diperhatikan
- Specificity/selectivity,
- Linearity
- Accuracy (ketepatan),
- Precision (presisi/ketelitian),terdapat 3 kategori
pengujian presisi :
a.repeatability (keterulangan),
b.intermediate precision (presisi antara),
c.reproducibility (reprodusibilitas)
- Detection limit (LOD)
- Quantitation limit (LOQ)
- Robustness (ketegaran)


Validasi Ulang
Perlu dilakukan evaluasi secara berkala untuk
konfirmasi bahwa validasi masih absah.
Validasi ulang dilakukan terhadap validasi :
- fasilitas,
- sistem,
- peralatan,
- proses pembuatan,
- proses pembersihan
Validasi Metode Analisis ulang
Perubahan sintesis bahan aktif,
Perubahan komposisi produk jadi,
Perubahan Metode Analisis.

Tingkat Validasi Ulang yang diperlukan tergantung pada sifat
perubahan

Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi
Membentuk Komite Validasi
Menyusun Rencana Induk Validasi (Validation Master
Plan).
Membuat Dokumen Validasi (Catatan pengolahan
Induk,Catatan pengemasan induk, Protap, Protokol,
Laporan Validasi)
Pelaksanaan Validasi
Melaksanakan Peninjauan Periodik, Pengendalian
Perubahan (Change control),
Validasi Ulang
Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi
Rencana Induk Validasi : a.l berisi
1. Kebijakan Validasi
2. Struktur Organisasi kegiatan Validasi
3. Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, proses yang
akan divalidasi.
4. Format Dokumen, format protokol , laporan
validasi,perencanaan,jadual validasi
5. Pengendalian Perubahan,
6. Acuan Dokumen yang digunakan
Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi

Protokol Validasi :
1. Tujuan dan cakupan
2. Penanggung Jawab
3. Deskripsi produk
4. Deskripsi
Proses,termasuk alur
produksi
5. Bets validasi
6. Alat,fasilitas,utilitas
terkait
7. Formula

8. Spesifikasi produk
9. Parameter kritis
10.Rencana sampling
11. Kriteria penerimaan
12.Penanganan penyimpangan
13. Program stabilitas
14.Kesimpulan dan Pelulusan
bets validasi
15.Lampiran (formulir
pencatatan data)

Pengendalian Perubahan
Tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang
diambil jika ada usul perubahan terhadap :
- bahan awal,
- komponen produk,
- peralatan proses,
- lingkungan kerja,
- metode pembuatan,
- metode pengujian,
- perubahan lain yang berpengaruh terhadap mutu atau
reprodusibilitas proses.

Pengendalian Perubahan
Prosedur Pengendalian Perubahan : harus memastikan
bahwa data pendukung cukup untuk menunjukkan
bahwa :
- proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu
produk sesuai dengan mutu yang diinginkan,
- konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan
Studi Kasus
Sirup obat batuk : Bhargoy
Pada pembuatannya akan :
1. Menggunakan zat aktif buatan vendor lain,
2. Meningkatkan kapasitas produksi dari 250L/bets menjadi
1000L/bets dengan mengganti mixing tank baru berikut alat
pengaduk baru.
3. Pengisian ke dalam botol dilakukan dengan menggunakan
mesin baru, isi bersih per botol 60mL.
4. Pengisian direncanakan dilakukan di ruang syrup filling yang
baru direnovasi dengan sistem AHU baru.
Pertanyaan :
1. Perlukah dilakukan validasi ?
2. Jika ya, validasi apakah yang harus dilakukan ?