ASMA

GRIEGO: EXHALAR CON LA BOCA

ABIERTA O JADEAR
ANTES DE 1600 LA PARABRA ERA SINONIMO DE DISNEA
 EVOLUCION de CONCEPTOS

The Emperor asked, "When a child in arms has a ‘wind within’ and
fever, when its breathing is troubled and it wheezes while resting its
shoulders, what is then the condition of the pulse?“

Ch'i Po answered: "When there is troubled breathing and wheezing

while resting the shoulders, the pulse is large and full. When it is
slow it means life; when it is rapid it means death.... Those who do
not rest and whose breathing is noisy have disorders in the region of
the Yang Ming (the ‘sunlight’)."

Huang Ti (2698–2598 BCE)

EVOLUCION de CONCEPTOS

The Chief commented

“Treat the inflammation”

Anonymous (2005 CE)

 Broncoconstriccion
Jean van Helmont 1662: “Los pulmones se contraen”

Brodie and Dixon 1900´s (inicios):

Estrechamiento bronquial por constriccion de musculo liso de vias aereas

Individuos con asma presentaban reaccion exagerada broncoconstrictora a

varios agentes, sin embargo tambien habia sujetos sin asma que la
presentaban

Actualmente:
Se propone que eventos extramusculares causan la hiperrespuesta en asma
y otras enfermedades obstructivas

Estudios recientes:
Indican diferencias en M. liso de pacientes con asma (niveles aumentados
de cinasa de cadena ligera de miosina y reducidos de CCAAT/enhancer BP)
 Ejemplo
Al comparar la bronquitis eosinofilica y el asma la unica
diferencia es que en el asma el M. liso tambien esta
infiltrado por mastocitos y en la B.E. solo la lamina
propia y el epitelio

Por lo tanto esto sugiere que la sobre respuesta y la

obstruccion aerea en el asma es debida a miositis del
musculo liso de vias aereas causado por los mastocitos

Por lo tanto la caracteristica del asma es una

anormalidad en la respuesta del musculo liso ya sea
intrinseca o adquirida
Pathophysiology of asthma
PETER J. BARNES
Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 3–10
 Hipotesis Neurogenica
1684, Thomas Willis en parte la causa era una
disfuncion de las fibras nerviosas y nervios que
controlaban las partes respiratorias

Henry Hyde Salter 1868 una accion nerviosa pervertida

causa la broncoconstriccion

Simonsson and Szentivanyi 1967,1968 disminucion de

accion adrenergica o sobreestimulacion parasimpatica

Modelos recientes: desequilibrio de neuropeptidos

inhibidores (NO, VIP ) y exitadores (taquicininas, Gastrin-RP)
de sistema NANC
 Paradigma Alergico

1906: se reproduce fiebre del Heno por alergenos

purificados (hipersensibilidad alergica)

1910 Meltzer reporta modelo de anafilaxis letal (vias

aereas edematosas y contraidas)

Como en asma la exposicion a alergenos potencia

crisis era una reaccion alergica anafilactica

Posteriormente se observo eosinofilia de pacientes

con asma
 Paradigma Alergico

Prueba de alergenos por intradermorreaccion -

(identificaccion de agentes y desensibilizacion)

El asma se desarrolla en sujetos sensibilizados pero

otros factores precipitantes son necesarios

En busqueda de factores precipitantes analizan 648

asmaticos y esto da como resultado dos grupos:
asma extrinseca y asma intrinseca (infeccion,
irritacion, neurosis, ansiedad)
 Teoria de los Mediadores
Mediadores celulares especificos son los responsables de los
procesos que producen el fenotipo asmatico

Avances en biotecnologia permite identificacion de muchos

mediadores y posibles blancos de manipulacion

El primer candidato fue la histamina

No podia explicar varios efectos y se propone la existencia de

Slow reacting substance of anaphylaxis *SRS-A* =
LEUCOTRIENOS

Actualmente, descubrimiento de cascadas de señalizacion con

participacion de proteinas, lipidos, nucleotidos y ac. nucleicos
 Paradigma inflamatorio
El mas aceptado

Inflamacion excesiva e inapropiada es el proceso

fisiopatologico principal

Casos de autopsias y exploracion por F. optica

demuestran inflamacion mucosa en pacientes con asma

El grado de inflamacion se correlaciona con la

importancia del padecimiento

Los glucocorticoides disminuyen sintomatologia

 Inflamaciòn tipo Th2
Coincidente con modelo anterior se observan varios
patrones de inflamacion de vias aereas (Th1, Th2)

La predominancia del desarrollo de inflamacion Th2 llevo

a la formulacion de hipotesis (1992)

En resumen la tendencia a desarrollar respuestas Th2

conduce a la produccion de citocinas que subyacen al
fenotipo observado en asma

La hipotesis de la higiene es una extension de esta teoria

para explicar el aumento en la incidencia un ambiente tan
limpio desvia respuesta hacia Th2 y evita su maduracion
hacia Th1
Inflamaciòn tipo Th2 (en contra)
La presencia de una respuesta dicotomica no se ha
documentado bien en humanos

Tanto las citocinas de la respuesta Th1 como Th2

pueden estar elevadas en individuos con asma

Los glucocorticoides desvian respuesta hacia Th2

Inhibir Th2 y aumentar Th1 disminuye eosinofilos pero

no cambia hiperreactividad o sintomas
Modelo del Sistema inmune innato
Celulas epiteliales pueden producir factores inflamatorios
quimiotacticos

Tambien glucoproteinas lipidos y citocinas inmunomoduladoras

(iCAMS, CCL5, IL12,) que regulan trafico y activacion de celulas
inmunes

Inflamacion asmatica es un intento de desarrollr un programa

antiviral mas robusto? (misma respuesta en infecciones virales,
produccion de IFN en epitelio de asmaticos)

Incluye componentes de la respuesta Th1 y Th2

Las infeccionesvirales pueden ser las inductoras de un fenotipo

asmatico (VSR, metaneumovirus)
 Paradigma genetico
Desde hace mas de 300 años se ha observado
pred. Genética

Al menos 64 genes asociados con asma

La mayoria poco conservados entre especie y

aun entre poblaciones

Sugerencias de que la susceptibilidad puede ser

definida genéticamente
Resumen
ASMA
 Fisiopatogenia
Los factores desencadenantes o los alergenos inhalados
inducen la activación de las células cebadas y
macrófagos, con la consecuente liberación de varios
mediadores pro-inflamatorios, incluyendo leucotrienos,
factores quimiotácticos y citocinas

Los antígenos procesados y presentados por los

macrófagos a los linfocitos Th0, bajo la influencia un
patrón adecuado de citocinas, estimula la diferenciación
a un patrón de citocinas Th2 lo que a su vez estimulan la
liberación de mayores cantidades de IL-4 e IL-5, los
cuales a su vez causan la síntesis de IgE por los
linfocitos B y eosinofilia, respectivamente
 Fisiopatología
Las citocinas derivadas de macrófagos tales como IL-1,
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), interferón-
gamma (INF-gamma), activan las células endoteliales,
aumentando la expresión de las moléculas de adhesión
tal como ICAM 120 y VCAM 1. Más aún la IL-4 derivada
de células T selectivamente aumentan la expresión de
VCAM 1

Salida de leucocitos de la vasculatura a la mucosa de

las vías aéreas
 Fisiopatología
Las consecuencias de este infiltrado de células
inflamatorias incluyen la esfacelación del epitelio
respiratorio, anormalidades en el control autonómico del
tono de las vías aéreas, cambios en la función
mucociliar y aumento de las respuestas bronquiales

Esta reacción inflamatoria autoperpetuable de esas

células efectoras (eosinófilos y células cebadas) es
capaz de sintetizar citocinas que posteriormente
promueven un incremento del proceso inflamatorio
 Fisiopatología
Prostaglandinas [Pg] E2, D2 y F2 alfa, tromboxanos,
leucotrienos [LT] B4, C4, D4 y E4, factor activador de
plaquetas [PAF], bradicininas y adenosina

Activación de peroxidasas, proteasas y proteoglicano de

heparina, que van a tener un papel fundamental en el
daño al epitelio bronquial

Cerca del 10% de las sustancias liberadas corresponde

a histamina, que induce broncoconstricción y
vasodilatación al igual que la PgD2 y la F2.
 Fisiopatología
Una vez que inicia la acción del PAF se atraen
neutrófilos, monocitos y plaquetas, es mil veces más
potente que la histamina, ocasiona degranulación
plaquetaria, induce la liberación de serotonina, aumenta
la permeabilidad vascular y produce un factor liberador
de histamina (HRF-P)

La bradicinina aumenta la permeabilidad vascular y

causa contracción del músculo liso
 Fisiopatología
La presencia de neutrófilos y eosinófilos activos liberan
sustancias químicas capaces de que estos grupos
celulares migren hacia los tejidos es necesario la
activación de las moléculas de adhesión (selectinas,
integrinas, cadherinas y superfamilia de
inmunoglobulinas), se expresan en la superficie
endotelial, interaccionan con las moléculas de adhesión
intracelulares (ICAM-1) y vasculares (VCAM-1) y
permiten su adherencia sobre el endotelio vascular

Condiciona mayor reclutamiento de eosinófilos a nivel

pulmonar
 Fisiopatología
Activación colinérgica o muscarínica que establece un
incremento en los niveles del guanosin monofosfato
cíclico (GMPc), causando broncoespasmo y alterando la
estabilidad de las células cebadas para favorecer la
liberación de mediadores químicos, esto puede ser
bloqueado por atropina

Al estimular las fibras excitatorias no colinérgicas se

produce la liberación de péptidos (sustancia P,
neurocininas A y B, y péptido relacionado al gen de
calcitonina), que inducen broncoconstricción, secreción
de moco e inflamación peribronquial
 Fisiopatología
Durante las crisis se han identificado tres tipos de
respuestas, una inmediata (de inicio rápido,
caracterizada por broncoconstricción, aumento de la
permeabilidad vascular, edema y extravasación), otra
lenta o tardía (predomina la inflamación) y la tercera
dual al presentar ambas fases
Severe 4 High-dose inhaled steroids and Short-acting inhaled beta2-
persistent long-acting inhaled beta2- agonist, as needed; oral
agonist; if needed, add oral steroids may be required.
steroids.
Moderate 3 Low- to medium-dose inhaled Short-acting inhaled beta2-
persistent steroids and long-acting beta2- agonist, as needed; oral
agonist (preferred) steroids may be required.
or

Medium-dose inhaled steroids

(another preferred option for
children younger than five
years) Practice Guidelines
NAEPP Updates
or Guidelines for the
Low- to medium-dose inhaled Diagnosis and
steroids and either leukotriene Management of
modifier or theophylline
Asthma
Mild 2 Low-dose inhaled steroids Short-acting inhaled beta2-
persistent (preferred) agonist, as needed; oral Genevieve W.
or steroids may be required Ressel
2003
Cromolyn, leukotriene modifier,
or (except for
children younger than five
years) nedocromil or
sustained-release theophylline
to serum
concentration of 5 to 15 mcg per
mL
Mild 1 No daily medicine needed Short-acting inhaled beta2-
intermittent agonist, as needed; oral
steroids may be required