Nem 1 y 2 Jash

NEOPLASIAS ENDROCRINAS
MULTIPLES 1 Y 2
DEFINICION:

Es una enfermedad hereditaria por la cual una o ms de
las glndulas endocrinas son hiperactivas o forman un
tumor

Enfermedades de origen gentico e incidencia familiar
(herencia autosmica dominante), caracterizados por la
presencia de tumores funcionantes y no funcionantes,
benignos y malignos en varias glndulas endocrinas.

Surg Oncol Clin N Am 17 (2008) 439459 Multiple Endocrine Neoplasia Matthew L. White, MDa,b, Gerard M.
Doherty,

Multiple Endocrine Neoplasia STEPHEN J. MARX SAMUEL A. WELLS, JR. Pag 1728-1756

NEM 1 y 2 son los ms frecuentes de todos los sndromes de neoplasia endocrina, cada uno con
una frecuencia estimada de 1 en 30.000

Se han descrito tres sndromes:
NEM I o sndrome de Wermer
NEM II -A sndrome de Sipple
-B sndrome de los neuromas dsmucosos.

Doherty,


GENETICA
Los tipos celulares implicados en estos tumores tienen un
precursor embriolgico comn en el neuroectoderma, con
capacidad para captar y decarboxilar precursores amnicos, las
clulas APUD (del ingls "Amine Precursor Uptake and
Decarboxylation")
Multiple endocrine neoplasia: a clinical model for testing molecular genetic techniques. Nelson Wohllk
G, Pedro Becker C, Jess Vliz L y Gustavo Pineda V

Para que se produzca el desarrollo tumoral en NEM 1 es necesario
que ocurran dos mutaciones en el mismo gen; la primera se
hereda a travs de la lnea germinal y por lo tanto estar presente
en todas las clulas del organismo.

Esta mutacin recesiva no se expresar hasta que la segunda
mutacin ocurra a nivel somtico en el otro alelo

NEM 1
Regla de las 3 P :

Pancreas , Pituitaria ( Hipofisis) , Paratiroides

Tambien se ha descrito la asociacin de tumores corticales
adrenales, carcinoides, angiofibromas faciales, colagenomas y
lipomas
Doherty,

Tumores hipofisiarios
La manifestacin ms frecuente es el hiperparatiroidismo (95%)

Pueden presentar hipercalcemia e hipercalciuria, a veces litiasis
urinaria y dao seo caracterizado por osteoporosis y ostetis
fibrosa qustica

Doherty,

Anatomopatolgicamente la enfermedad afecta generalmente las
4 paratiroides, encontrndose adenomas mltiples o hiperplasia

Bioquimicamente cursan con hipercalcemia y PTH srica elevada.
Doherty,

Alrededor de un 25% de estos tumores secretan hormona de
crecimiento o bien esta hormona y prolactina.

Las personas afectadas tienen una acromegalia, que es
clnicamente indistinguible de la forma espordica de la
enfermedad. Los informes sealan que del 25 al 90% de los
tumores secretan prolactina

3% secreta ACTH
Doherty,

Los tumores pancreticos comprenden la segunda manifestacin ms
frecuente.

Se han descrito tumores de clulas de los islotes pancreticos en el 30 al
75% de los pacientes afectados. Alrededor de un 40% de estos tumores se
originan en la clula b, secretan insulina y se asocian con hipoglucemia
en ayunas

Los ms comunes son los gastrinomas (50%) e insulinomas (33%) y, menos
frecuentes, el glucagonoma, tumores productores de PIV (pptido
intestinal vasoactivo) o de PP (polipptido pancretico)
Doherty,


Los tumores de clulas b son ms frecuentes en pacientes menores
de 40 aos, y los de clulas no b en los mayores de 40 aos.

La gastrina es la hormona secretada con mayor frecuencia por los
tumores de clulas no b y se asocia con ulceraciones ppticas
complicadas y resistentes al tratamiento
Doherty,

Los gastrinomas son la principal causa de morbi-mortalidad.

Ms del 50% de los pacientes afectados por un NEM-I tienen enfermedad
ulcerosa pptica; en la mayora de los casos las lceras son mltiples o
de localizacin atpica y, consecuentemente, la incidencia de
hemorragia, perforacin y obstruccin es alta

Casi 60 % de ellos son malignos y la mitad de los pacientes ya tienen
metstasis en el momento del diagnstico.

Doherty,


La presencia de este tumor, junto con la asociacin de hipersecrecin
gstrica de cido clorhdrico, con lceras ppticas nicas o mltiples
recurrentes, diarrea secretora e hipergastrinemia, se denomina
"sndrome de Zollinger- Ellison", pero slo un tercio de ellos tienen un
cuadro de NEM 1

El diagnstico de gastrinoma se establece por una hipergastrinemia en
ayunas, generalmente sobre los 300 pg/ml, junto con un aumento de la
secrecin cida gstrica basal.
Doherty,

Los tumores de clulas de islotes no b se han asociado con una
diarrea secretora grave que conduce a deplecin de lquidos y
electrlitos.

Este complejo, que se designa como sndrome de diarrea acuosa,
hipopotasemia y aclorhidria se conoce como clera pancreatico
Doherty,

Insulinomas: su principal manifestacin son las hipoglicemias.

Bioquimicamente se evidencia hiperinsulinemia, hipoglicemia y
pptido C elevados
Doherty,


Tanto los tumores de clulas b como los de clulas no b suelen ser
de origen multicntrico, y con frecuencia existen adenomas
mltiples o hiperplasia difusa de las clulas de los islotes.

Doherty,

MANIFESTACIONES CUTANEAS
Angiofibromas

Son mas pequeos y menos numerosos que en la esclerosis tuberosa.

Su edad de presentacin (2 dcada de la vida) es mas tarda en la NEM-
1 que en la esclerosis tuberosa (1 dcada).

Los pacientes con NEM-1 no muestran los hallazgos de la esclerosis
tuberosa como afeccin de la frente, mltiples fibromas periungueales y
picadura de los dientes.
J Child Neurol. Sep 2004; 19(9):643-9
Colagenomas

Son ppulas del color de la piel, ligeramente hipopigmentadas,
firmes, redondeadas a ovales, de 0.2-2 cms de dimetro, pudiendo
ser muchas pequeas o pocas y grandes.

Se localizan en la parte superior del tronco y en el cuello
principalmente. Su incidencia en pacientes con NEM-1 varia del 0-
72%, siendo lesiones mltiples en 83-91% de los casos.
J Clin Endocrinol Metab. Nov 2004;89(11):5328-36
Colagenoma en el hombro de un
masculino de 65 aos con
Hiperparatiroidismo y sndrome de
Zollinger-Ellison.
Lipomas

Son ndulos subcutneos suaves, compresibles, que son
generalmente de 0.5-5 cms de dimetro, solitarios o mltiples,
que se presentan en el tronco, las extremidades o cuero
cabelludo.

Su incidencia en pacientes con NEM-1 varia del 3-34%.
J Clin Endocrinol Metab. Nov 2004;89(11):5328-36
Diagnostico

Un paciente con un familiar afectado que manifieste cualquiera de
los rasgos tpicos del sndrome corre el riesgo de presentar los
dems tumores asociados

En algunas familias el anlisis del polimorfismo de longitud de los
fragmentos de restriccin del ADN puede confirmar actualmente el
estado de portador con una exactitud del 99,5%
Doherty,

Revision peridica anual : (empezando desde los 15 aos )

Revisin de la historia clnica del paciente para detectar sntomas
sugerentes de enfermedad ulcerosa pptica, diarrea, nefrolitiasis,
hipoglucemia e hipopituitarismo
Doherty,


Exploracin fsica para identificar defectos del campo visual y rasgos de
acromegalia y lipomas subcutneos

Determinacion de Calcio serico, hormona paratiroidea, gastrina,
prolactina

El diagnstico de un tumor pancretico de clulas b secretor de insulina
se establece demostrando la presencia de hipoglucemia en ayunas junto
con un nivel plasmtico de insulina elevado
Doherty,


El diagnstico de un tumor pancretico de clulas no b secretor de
gastrina se establece demostrando niveles basales elevados de
gastrina plasmtica, una respuesta exagerada de gastrina a la
infusin de Ca y una elevacin paradjica del nivel de gastrina
tras la infusin de secretina
Doherty,


Acromegalia : niveles elevados de hormona de crecimiento que no se
inhiben con la administracin de glucosa o por niveles elevados de
somatomedina C
Doherty,

Tratamiento
El tratamiento de la lesiones paratiroideas e hipofisarias es
principalmente quirrgico.

Los tumores de clulas de los islotes son ms difciles de tratar,
por lesiones habitualmente pequeas y difciles de localizar y son
frecuentes las lesiones mltiples, por lo que es sugerente la
pranceatectomia
Doherty,

Gastrinoma :
Ubicar zona de tumoracin y
resecar
Uso de IBP o H2

Doherty,

NEM 2 / Sx de Sipple/
Adenomatosis endocrina multiple tipo 2

Sndrome caracterizado por la presencia
de carcinoma medular del tiroides,
feocromocitoma e hiperparatiroidismo
Doherty,

Genetica :
Dado proto-oncogen Ret (c-Ret) como causante de las NEM 2

Este gen se ubica en el cromosoma 10q11.2

Se ha encontrado correlacin entre el hallazgo de mutaciones codn
Cys634Arg y la probabilidad de desarrollar hiperparatiroidismo como
parte del sndrome.

Cualquier mutacin en el codn 634 hace ms probable la presencia de
feocromocitoma

Sntomas y signos
Los rasgos clnicos de la MEN-IIA dependen del tipo de tumor
presente. Casi todos los pacientes con el sndrome MEN-IIA tienen
un carcinoma medular de tiroides

El feocromocitoma est presente aproximadamente en el 50% de
los pacientes de familias con MEN-IIA, y en algunas familias el
feocromocitoma es responsable del 30% de los fallecimientos
Doherty,


La variedad familiar incluida en el sndrome MEN-IIA se inicia con
hiperplasia de la mdula suprarrenal y es multicntrica y bilateral
en 50% de los casos; los feocromocitomas de localizacin
extrasuprarrenal son raros en el sndrome MEN-IIA.
Doherty,

Feocromocitoma produce adrenalina siendo la nica anomala
inicial.

Presentan crisis hipertensiva como presentacin frecuentemente,
siendo la hipertensin del tipo mas paroxstico que sostenida.
Doherty,

El hiperparatiroidismo es menos frecuente que el carcinoma
medular de tiroides o el feocromocitoma. Aproximadamente el
25% de los pacientes afectados en familias con MEN-IIA tienen
signos clnicos de hiperparatiroidismo

En otro 25%, sin signos clnicos o bioqumicos de
hiperparatiroidismo, la hiperplasia paratiroidea se observa
accidentalmente durante el tratamiento quirrgico de un
carcinoma medular de tiroides
Doherty,

Aunque los tumores de clulas de los islotes pancreticos no
forman parte del sndrome MEN-IIA, se ha descrito una asociacin
de tumores de clulas de los islotes con feocromocitomas
bilaterales

Se ha descrito tambin un aumento de incidencia de la
enfermedad de Hirschsprung, en nios de al menos una familia con
MEN-IIA.
Doherty,


Caractersticas clnicas tpicas del sndrome MEN-I, como el
sndrome de Zollinger-Ellison, pueden presentarse en raras
ocasiones con el sndrome MEN-IIA
Doherty,

Diagnostico:
Dado que el feocromocitoma puede ser asintomtico en pacientes
con el sndrome MEN-IIA, puede ser difcil excluirlo con certeza.

La determinacin de las catecolaminas libres en una muestra de
orina de 24 h con anlisis especfico de la adrenalina es el mtodo
ms sensible para establecer el diagnstico de MEN-IIA.
Doherty,

La TC o la RMN son tiles para localizar el feocromocitoma o
establecer la presencia de lesiones bilaterales

El carcinoma medular de tiroides se diagnostica mediante la
determinacin de la calcitonina plasmtica despus de una
infusin estimulante de pentagastrina y Ca
Doherty,

En la mayora de los pacientes con lesiones tiroideas palpables, los
niveles basales de calcitonina estn elevados

Los niveles basales pueden ser normales al principio de la
enfermedad, y en el carcinoma medular slo puede diagnosticarse
por una respuesta exagerada al Ca y la pentagastrina
Doherty,

La deteccin selectiva gentica del sndrome MEN-IIA puede
llevarse a cabo actualmente con un alto grado de exactitud.

En los portadores de genes identificados se recomienda la
tiroidectoma profilctica en la lactancia o la primera infancia
porque el carcinoma medular de tiroides es finalmente mortal si
se deja sin tratar.
Doherty,


Tratamiento

En un paciente que presenta un feocromocitoma y un carcinoma
medular de tiroides o un hiperparatiroidismo, el feocromocitoma
debe ser extirpado en primer lugar, puesto que, incluso si es
asintomtico, aumenta considerablemente el riesgo del
tratamiento quirrgico para el tratamiento del carcinoma medular
de tiroides o del hiperparatiroidismo.
Doherty,


La quimioterapia no ha sido eficaz para tratar el carcinoma
medular de tiroides residual o metastsico, pero la radioterapia
puede prolongar la supervivencia
Doherty,

*Neoplasia endocrina multiple tipo 2b
*Adenomatosis endocrina mltiple tipo IIB
*Sndrome de los neuromas de mucosas

Sndrome caracterizado por neuromas mltiples de las mucosas,
carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma, que se asocia a
menudo con un hbito corporal marfanoide.
Doherty,

Alrededor de un 50% de los casos descritos eran ms bien
espordicos que familiares

Se desconoce la verdadera incidencia del sndrome MEN-IIB
espordico.

A diferencia de MEN-I y MEN-IIA, el hiperparatiroidismo se
presenta rara vez en el sndrome MEN-IIB
Doherty,

Genetica :

Los estudios genticos han identificado mutaciones en el oncogn
ret del cromosoma 10 en los pacientes con MEN-IIB.
Doherty,

Sntomas y signos
El rasgo distintivo del sndrome MEN-IIB es la presencia
de neuromas de las mucosas en todos los pacientes afectados

Los neuromas aparecen como pequeos abultamientos brillantes
dispersos en los labios, la lengua y la mucosa interna de las
mejillas
Doherty,

Tambin se afectan frecuentemente los prpados, las conjuntivas
y las crneas.

Son caractersticos los prpados engrosados e hipertrofiados de
forma difusa.
Doherty,


Las anomalas GI relacionadas con la alteracin de la motilidad son
frecuentes y se cree que son la consecuencia de una
ganglioneuromatosis intestinal difusa
Doherty,


El sndrome no se suele identificar hasta que aparece el carcinoma
medular de tiroides o el feocromocitoma en una poca ms tarda
de la vida

Adems del hbito corporal marfanoide, son frecuentes las
anomalas esquelticas de la columna vertebral.
Doherty,

Alrededor de la mitad de los casos descritos presentan el sndrome
completo con neuromas de las mucosas,feocromocitomas y
carcinoma medular de tiroides.

Menos de un 10% tienen slo neuromas y feocromocitomas,
mientras que los restantes tienen neuromas y un carcinoma
medular de tiroides sin feocromocitoma.
Doherty,

En comparacin con NEM IIA, el carcinoma medular de tiroides
tiende a ser especialmente agresivo en el sndrome MEN-IIB y
puede presentarse en nios muy pequeos.
Doherty,

Diagnstico y tratamiento
La deteccin selectiva en la familia y el tratamiento son las
mismas que las descritas antes para el sndrome MEN-IIA.

La deteccin gentica del sndrome MEN-IIB puede realizarse
actualmente con un alto grado de exactitud.

Si se presentase un feocromocitoma, debe ser extirpado antes de
la tiroidectoma.
Doherty,


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