Dengue

Fisiopatologa y clnicas
Dr. ALFREDO RODRGUEZ CUADRAD
Medico Epidemiologo
ESPECIALISTA EN MEDICINA INTEGRAL Y GESTION EN SALUD
Coordinador de la Estrategia Sanitaria de Enfermedades Metaxenicas y
Zoonosis.
I. Virus, vector y
transmisin
Replicacin y transmisin
del virus del dengue (Parte
1)
1. El virus se transmite a
un ser humano por medio
de la saliva del mosquito
2. El virus se replica
en los rganos diana
3. El virus infecta los
leucocitos y los
tejidos linfticos
4. El virus se libera y
circula en la sangre
1
2
3
4
Replicacin y transmisin
del virus del dengue (Parte 2)
5. Un segundo mosquito
ingiere el virus junto
con la sangre
6. El virus se replica en la
zona embrionaria del
tubo digestivo del
mosquito y en otros
rganos, e infecta las
glndulas salivares
7. El virus se replica
en las glndulas salivares
6
7
5
Transmisin del virus del dengue
por Aedes aegypti
Viremia
Viremia
Perodo de
incubacin
extrnseca
Das
0 5 8 12 16 20 24 28
Humano 1
Humano 2
El mosquito se alimenta /
adquiere el virus
El mosquito se realimenta /
transmite el virus
Perodo de
incubacin
intrnseca
Enfermedad
Enfermedad
FISIOPATOLOGIA
DEL DENGUE
El virus se adhiere a las clulas eucariotas, ingresa a ellas
por viropexis, se replica en el citoplasma y se ensambla en
el retculo endoplsmico. Su genoma codifica una
poliprotena que es luego procesada en 10 polipptidos:
3 estructurales (una protena de nucleocpside C, una
membranosa prM y una glicoprotena de envoltura E:
hemaglutinante y de adherencia) y
7 no estructurales: NS1 (que puede inducir, como E, una
respuesta inmune protectora), NS2A, NS2B, NS3, NS4A,
NS4B, NS5.
Se reconocen por variacin de la protena E, 4 tipos
antignicos (llamados DEN-1, DEN-2, Den-3 y DEN-4)
sobre la base de ensayos de neutralizacin del efecto
citoptico
VIRUS DENGUE
Fisiopatologa del dengue. La glicoprotena E de la envoltura
interacta con molculas de heparan sulfato en la superficie del
monocito, lo cual le asegura el ingreso al interior de la clula
COMPLEJO DENGUE
Flavivirus
Cuatro serotipos,
Subtipos o variantes
genticas
Envoltura lipdica
ARN+, cadena simple

Envoltura
Antgenos de tipo, subtipo, grupo, complejo


Para que stos puedan sostenerse a si mismos, la clula husped debe sobrevivir
hasta que el virus complete su ciclo de vida. La habilidad de las clulas infectadas
para experimentar apoptosis en respuesta a una perturbacin metablica provee
a los organismos multicelulares una primera lnea de defensa que limita la
expansin del virus.

Debido a que la apoptosis implica la destruccin ordenada del contenido
intracelular, invariablemente resultara en la destruccin del genoma y partculas
virales, pero los virus contienen en sus genomas, genes cuyos productos inhiben
la apoptosis de la clula husped.
VIRUS
PIEL: CELULA DENDRITICA:
CEL.LANGERHANS: DIANA
SE ACTIVA Y
PRESENTA AL VIRUS
ANTE EL LINFOCITO
T
Identificados por los
Monocitos y cel. Endoteliales
Macrfago
Recubre el Interior de los
vasos sanguneos
FAGOCITAN
(AG POR MEDIO DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD)
ACTIVA A CD4 Y CD8
LIBERA CITOQUINAS
SE CURA
PATOGENIA
PATOGENIA: desregulacin =
produccin excesiva de citoquinas-
Cambio de la Rpta TH1 a TH2 e Inversin
de CD4/CD8-



EXCESO DE CITOQUINAS




Aumento de Permeabilidad Vascular
Extravasacin de Plasma ( H20 y
Protena)
Hemoconcentracin
CHOQUE
1
Ingreso VIRUS
APOPTOSIS DE
LINFOCITOS T
DESAPARICIN
DEL VIRUS
LISIS DE GRANDES
CANTIDADES DE CELULAS
DISMINUCIN TRANSITORIA
DE LA COMPETENCIA
INMUNOLOGICA
DAO DE TEJIDOS
Y CELULAS

Teora secuencial: una segunda infeccin por otro serotipo
produce una amplificacin de la infeccin mediada por
anticuerpos o inmunoamplificacin (Cummings et al., 2005).

Otras teoras consideran: diferencias en la patogenicidad de las
cepas virales explican las formas graves del dengue
(Anantapreecha et al., 2005).

Los primeros linfocitos en activarse son los CD4 y posteriormente
los CD8, con liberacin de citoquinas (Cardier et al., 2005),
generando una respuesta inmunolgica que puede ser protectora
(y conducir a la curacin) o patognica con una desregulacin
que se caracteriza por una produccin excesiva de citoquinas;
cambio de la respuesta tipo TH1 a TH2 (Mabalirajan et al., 2005) e
inversin del ndice CD4 / CD8.

El exceso de citoquinas produce aumento de la permeabilidad
vascular con extravasacin de plasma hacia el espacio
extravascular, que es la alteracin fisiopatolgica fundamental del
dengue (Basu, 2008).


Hiptesis de Halstead o Teora Secuencial.

Cuando un individuo se infecta por un serotipo, desarrolla inmunidad
homloga durante toda su vida y heterloga slo unos meses. Si es
infectado por otro serotipo, desarrolla anticuerpos neutralizantes (contra
este) con los que forma complejos inmunes. Los monocitos- macrfagos
constituyen las clulas diana del virus del dengue y el mayor nmero de
clulas infectadas en el dengue secundario se explica por el fenmeno de
inmunoamplificacin
En el interior de la clula ocurre la multiplicacin viral hasta la destruccin
de la misma; los CD4 producen interfern gamma que activa los
monocitos, los cuales son destruidos por la accin de CD4 y CD8
citotxicos, liberndose FNT- alfa, IL-1 y PAF en altas concentraciones.
Estos mediadores qumicos aumentan la permeabilidad vascular,
desarrollan el sndrome de fuga capilar capaz de llevar al shock, trastornos
de la coagulacin y por ende, manifestaciones hemorrgicas. Otro factor
capaz de contribuir al shock lo constituyen los niveles elevados de xido
ntrico encontrados en pacientes con FHD/ SCD. (8)
Entre los factores virales se ha dado importancia a la secuencia viral; as,
el riesgo de sufrir FHD/SCD es mayor durante la segunda infeccin
producida por el virus de una cepa de origen asitico o de los serotipos 2 y
3, que cuando lo es del serotipo 4, y casi nunca cuando el segundo virus
es DEN- 1. (8)

INMUNOPATOGENIA
Posibles factores que influyen en la permeabilidad vascular
Fuente: Teora de Skot Healstead
Deplecin de volumen secundaria a incremento de la permeabilidad vascular sistmica
INDUCCIN DE LA APOPTOSIS
La apoptosis es un
modo de muerte
celular activo y
fisiolgico en el que
la clula ejecuta el
programa de su
propia muerte.

Entre la inoculacin del virus por la hembra
del Aedes y la aparicin de los sntomas hay
un lapso de 3 14 das, en promedio 7 das. Es
el perodo de incubacin de la enfermedad

Cuando el virus Dengue ingresa a la sangre
del receptor, es captado slo por el 0.01 al 1%
de los macrfagos, mientras que en presencia
de anticuerpos antivirus Dengue no
neutralizantes el 100% de los macrfagos
fagocitan al virus
Patogenia
Patologa
El blanco favorito del virus Dengue son los
monocitos, el virus se ha encontrado en clulas
endoteliales, encfalo, miocardio, hgado, intestino,
bazo y piel aunque otras clulas son potenciales
hospederos del virus: los linfocitos T, las clulas
dendrticas, las clulas epiteliales y los fibroblastos

En la mayora de los rganos se observan petequias
difusas, y efusiones serosas en pericardio, cavidad
pleural y peritoneo. En hgado hay necrosis
mediozonal similar a las lesiones producidas por el
virus de la fiebre amarilla. En encfalo hay edema y
lesiones hemorrgicas, pero no lesiones de
encefalitis
Presentacin clnica de los pacientes
REV CUBANA MED TROP 2001;53(1):28-31
Presentacin clnica de los pacientes
Presentacin clnica de los pacientes
DENGUE SEVERO
Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1
Virus Dengue 1
Los anticuerpos homlogos forman
complejos no infecciosos
Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus
LOS COMPLEJOS HETERLOGOS INGRESAN A
LOS MONOCITOS, DONDE EL VIRUS SE REPLICA
Anticuerpo no neutralizante
Virus Dengue 2
Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2
Los mecanismos responsables
del dengue severo muestran
claras diferencias con
respecto a los de las formas
clsicas, e involucra ciertos
procesos de potenciacin
inmunolgica, con liberacin
masiva de mediadores
inflamatorios y el inicio de
coagulacin intravascular
diseminada
Los anticuerpos heterlogos tienen la capacidad de
capturar al virus, pero no lo inactivan, y los
macrfagos fagocitan a este complejo virus vivos-
anticuerpos.

Los virus se replican dentro de los macrfagos y
liberan sustancias reactivas de la fase aguda de la
infeccin (Interleucinas) y Factor de Necrosis
Tumoral alfa (FNT-) y gran cantidad de virus

La infeccin por el Virus Dengue parece inducir a
una activacin aberrante transitoria del sistema
inmune donde la tasa de CD4/CD8 se invierte y
ocurre una sobreproduccin de citoquinas
La lesin de las esclusas de la Zonula
Occludens provoca un escape de lquidos del
espacio intravascular al espacio extravascular.

La hipovolemia desencadena una serie de
respuestas homeostticas que tienen como fin
mantener una mejor perfusin de los rganos
ms nobles
Clinically and therapeutically, DHF/DSS most
nearly resembles an acute diarrheal syndrome
with the important difference that fluid loss
is internal rather than external, which greatly
complicates recognition and management
como un sndrome diarreico hacia
el interior del organismo
Halstead SB, 1981
Fisiopatologa
La gravedad de la enfermedad depende de la
carga de la viremia y de la magnitud de las
sustancias reactivas de la fase aguda, dando una
gama de cuadros clnicos que van desde
infecciones inaparentes, cuadro febril
inespecfico, Dengue y Dengue Severo

El da de la defervescencia, cuando desaparece la
fiebre, da cero (0), es el da crucial para el
paciente: evoluciona hacia la curacin evoluciona
hacia cualquiera de las formas de Dengue.
Los monocitos y las clulas endoteliales infectadas
por virus Dengue son blanco del FNT- y de
anticuerpos auto-inmunes que lesionan y/o inducen
apoptosis de dichas clulas

Por otra parte, entre las sustancias reactivas de la
fase aguda, la interleucina 8 (IL-8) y el FNT- han
sido las ms estudiadas para explicar la fisiopatologa
del Dengue Severo, cuyo evento esencial es el
aumento en la permeabilidad vascular, lo que causa
escape de plasma del espacio intravascular hacia el
espacio intersticial con los consiguientes derrames en
las serosas y el edema
Fisiopatologa
La IL-8 y el FNT- lesionan a las protenas de la
Zonula Occludens y su Unin Estrecha ( el espacio
intercelular entre las clulas del organismo, incluyendo
a las clulas endoteliales de los vasos sanguneos, que
regulan el flujo de lquidos entre los espacios
intravascular y el intersticial) como son las
claudinas, la ocludina y la e-caderina, as como al
citoesqueleto al que estn unidas

En el sistema nervioso central se liberan
catecolaminas, las cuales van a producir
vasoconstriccin de las venas y arterias tanto
perifricas como pulmonares.
Fisiopatologa
Plaquetas
Anticuerpos
Complemento
Monocitos
Macrfagos
Linfocitos T
Clulas
Endoteliales
PAF C3a C5a
TNFa IL-1 PAF
IL -6 IL-8 Histamina
IL-2 TNFa IL- 6
IL-8
TNFa IL-1 PAF
IL-6 IL-8
Sndrome de fuga capilar DENGUE SEVERO
Clulas del endotelio
vascular
Mo
Fc R
Clase I
Clase II
Mo
Mo
T
CD4
T
CD8
Clula
Endotelial
VD VD
VD VD
VD
VD
VD
VD
Activacin de
Plaquetas Activacin de
Complemento
Infeccin
Lisis
IFN
Tambin se secreta vasopresina (AVP) (hormona
antidiurtica, HAD). La AVP va a actuar sobre los
receptores V2 de los tbulos renales y clulas
epiteliales promoviendo una mayor absorcin de agua.

En los receptores V1 de los vasos sanguneos la AVP
estimula los canales de Calcio VOCC ( Voltaje Operated
Calcium Channels), NSCC (Non Selective Calcium Channels) y SOCC
( Stored Operated Calcium Channels) con lo que ingresa el
Calcio extracelular y se libera el Calcio intracelular del
retculo endoplsmico y de la calmodulina, lo que produce
vasoconstriccin
Fisiopatologa
La hipoxia, producto de hipoperfusin de los tejidos
menos nobles, va a producir vasoconstriccin en vasos de
resistencia pulmonares y vasodilatacin en los vasos de
resistencia perifricos. La hipoxia y la acidemia
disminuyen la produccin de sustancias reactivas de
oxgeno (SRO) en vasos pulmonares

El aumento de la concentracin de hidrogeniones ms la
disminucin de SRO abren los canales de Potasio
rectificadores ( Kir), lo que permite el ingreso de K+ a
los miocitos de los vasos pulmonares; a su vez se cierran
los Kv ( canales de K+ sensibles al voltaje) y se impide la
salida del K+.
Fisiopatologa
El Virus Dengue puede inducir a una supresin de
la mdula sea deprimiendo la sntesis de
plaquetas adems se ha observado que las
plaquetas pueden ser ligadas por los anticuerpos
especficos en presencia del virus y esto
originara una depuracin de plaquetas por
mecanismos inmunes . Los ttulos de Anticuerpos
Antiplaquetas IgM son ms elevados en los casos
de DH/SCD con respecto al DC
Fisiopatologa
El virus dengue induce vasculopata y coagulopata,
alterando los mecanismos de la coagulacin y la
fibrinolisis, ambos mecanismos se encuentran
simultneamente activados y esta activacin es mucho
mas severa en los pacientes con Dengue Severo que
en los pacientes con Dengue no complicado

La prolongacin de tiempo parcial de tromboplastina
activada (TPTA), la elevacin de la proporcin del
activador del plasmingeno dependiente del tejido
(tPA)/inhibidor del plasmingeno (PAI-1) y niveles
elevados de trombomodulina correlacionan con la
severidad clnica de la enfermedad por el virus
dengue
Fisiopatologa
a)El producto de las lesiones en el endotelio
vascular,

b)Trombocitopenia,

c)Disfuncin de las plaquetas y

d)Alteracin de los factores de coagulacin.
Las hemorragias que se producen en el Dengue son
Por qu hay sangrado en el Dengue Severo?
PATOGNESIS DEL DENGUE SEVERO
SUBCLINICA

FIEBRE
INDIFERENCIADA
LEVE
*SIN signos
de alarma
COMPLICADO
*DG /SCGD
Dengue es una sola enfermedad
M
O
D
E
R
A
D
O

G
R
A
V
E

M
U
Y

G
R
A
V
E

F
U
G
A

C
A
P
I
L
A
R
Infeccin primaria Infeccin secundaria
Virus Virus
Sntomas clnicos,
fiebre
Sntomas clnicos,
Fiebre
Anticuerpos IgG
Anticuerpos IgM
NS1 Ag NS1 Ag
EVOLUCION DE LOS MARCADORES
SEROLOGICOS EN LAS INFECCIONES POR
DENGUE
NUEVA CLASIFICACIN DEL DENGUE
Seales de alerta para el choque del dengue
Cundo los pacientes
desarrollan SCD:
3 a 6 das despus de la
aparicin de los Sntomas
Seales iniciales de
alerta:
Desaparicin de la fiebre
Disminucin del nmero
de plaquetas
Aumento de hematcrito
Cuatro criterios para el DS:
Fiebre
Manifestaciones
hemorrgicas
Excesiva permeabilidad capilar
100.000/mm
3
plaquetas
Seales de alarma:
Dolor abdominal
intenso y mantenido
Vmitos persistentes
Cambio abrupto de
fiebre a hipotermia
Cambio en el nivel de
conciencia (agitacin o
somnolencia)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
40
Viremia
Curso de la enfermedad : Febril Crtica Recuperacin Fases
Choque/
Sangrado
Reabsorcin
Sobrecarga de
lquidos
Deshidratacin
Falla Organica
Dias de
Enfermedad

Temperatura



Etapas Clnicas
potenciales



Cambios de
Laboratorio



Serologia y
virologia

Plaquetas
Hematocrito
IgM/IgG
Categorizacin de los pacientes
El dolor abdominal intenso y mantenido u
otro signo de alarma significa el comienzo
del deterioro clnico del enfermo con
dengue. Es el momento para comenzar la
rehidratacin enrgica por va I.V. y
salvarle la vida.
Criterios de alta

Frente a caso probable: Todo paciente que presenta fiebre (38 C o
ms) de menos de siete (7) das de duracin, mialgias y cefalea, sin
afeccin de vas vas areas superiores y sin etiologa definida.

Categorizacin del paciente segn flujograma
Confeccionar ficha de sndrome febril
Tomar muestra si corresponde
Realizar la Denuncia epidemiolgica
Comunicar al rea correspondiente el caso para las
acciones de control de foco
Algorritmo de acciones frente a caso PROBABLE
Lesin Petequial Dengue

Exantema Dengue
Edema en miembros en paciente con dengue
COLECISTITIS AGUDA ALITIASICA
CONCLUSIONES
1. El Dengue es una sola enfermedad que tiene
un proceso con varias formas de expresin
clnica y de evolucin poco predecible.
Identificar la defervescencia de la fiebre y los
signos de alarma son esenciales para
reconocer el progreso a la fase crtica.