UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAIBA UEPB

CENTRO DE CIENCIAS BIOLGICAS E DA SADE CCBS

DEPARTAMENTO DE FARMCIA

Anti-inflamatrios
INTRODUO

PROCESSO INFLAMATRIO
o Resposta do tecido leso celular e caracteriza-se por um fenmeno
complexo, dinmico e multimediado (PENILDO,2006)
o Mediadores inflamatrios potencialmente hiperalgsicos e importantes na
produo da dor.
Derivados do c. Araquidnico
Prostaglandinas
Leucotrienos
PAF Fator de ativao plaquetria
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PROCESSO INFLAMATRIO










Fonte: Liga de neurocirurgia sistema nervoso.com

Leso tecidualfosfolipase A2degradao de fosfolipdio(membrana) C.
ARAQUIDONICO 2 vias
Via das cicloxigenases: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos;
Via das lipoxigenases: leucotrienos, lipoxinas
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ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS
(AINEs)
Compem um grupo heterogneo de compostos, que consiste
de um ou mais anis aromticos ligados a um grupamento cido
funcional.


Autacides 07
AINEs

Trs isoformas da COX so conhecidas:

A COX-1 constitutivamente expressa no estmago, rins e
plaquetas, e considerada importante na proteo da mucosa estomacal.

A COX-2, inicialmente tida como induzida pelo processo
inflamatrio, foi constatada como sendo constitutiva no endotlio
vascular, rins, pulmo e crebro.

A COX-3 uma isoforma encontrada principalmente no sistema
nervoso central e seu papel ainda desconhecido (Botting, 2006).





Autacides 09
CICLOXIGENASES
Enzimas ciclooxigenases 2 e 1, diferenciadas pelos aminocidos valina e
isoleucina, respectivamente





Esta mudana permite acesso regio hidrofbica prxima
entrada e adjacente ao canal central hidrofbico do stio ligante,
aumentando muitas vezes o volume do stio ativo ligante da COX-2,
o que resulta numa influncia do volume molecular do inibidor
sobre a seletividade isoforma da enzima (Garg et al., 2003).
Autacides 11
GRUPOS DE AINEs
Derivados do cido actico;
Derivados do cido saliclico;
Derivados do cido enlico (oxicans);
Derivados da pirazolona;
Derivados do cido propinico;
Inibidores seletivos da COX-2;
Derivados do para-aminofenol.
Autacides 12
DERIVADOS DO CIDO ACTICO
Derivados do cido indolactico;
Derivados do cido fenilactico;



cido actico

cido fenilactico

cido indolactico
Autacides 13
DERIVADOS DO CIDO ACTICO
Derivados do cido Indolactico:
- Indometacina
- Desacoplamento da fosforilao oxidativa celular;
- Atividade anti-inflamtria,
analgsica e antipirtica;
Tambm pode inibir a fosfolipase A2
e a fosfolipase C;


Autacides 14
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE
Grupo carboxilato:
Equivalncia ao carboxilato do cido araquidnico;
A atividade de derivados steres e amidas geralmente associada aos seus
produtos de hidrlise;

Anis aromticos:

Sistema correspondente aproximadamente s ligaes duplas do
cidoaraquidnico;

Espaador:

Normalmente um tomo de carbono que separa os anis do grupo carboxilato;
Aumento desta distncia abole a atividade;
Ramificao at metila tende a aumentar a atividade antiinflamatria;
Ramificao maior do que metila tende a reduzir a atividade.

Autacides 16
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE
Grupo carboxilato:
Acidez diretamente relacionada atividade;
Amidas so inativas;


Anis aromticos:
Substituio por grupos alifticos reduz a atividade; Indometacina
Grupos F, Cl, CF3, SCH3 aumentam a atividade;
Anel indlico:
Substituio flexvel, aumenta a atividade volume e polaridade varivel;
tomo de nitrognio no essencial atividade.



Autacides 17
DERIVADOS DO CIDO ACTICO
Derivados do cido fenilalctico:
- Diclofenaco Sdico (Voltaren)
- Atividade analgsica, antipirtica e
anti-inflamatria;
Cerca 40 a 50% do diclofenaco so biotransformadas na primeira
passagem pelo fgado (meia-vida curta) em 4-hidroxidiclofenaco;
Autacides 18
DERIVADOS DO CIDO SALICLICO
SALICILATO DE METILA
SALICILATO DE SDIO
ASPIRINA



cido salicilco
Autacides 20
DERIVADOS DO CIDO SALICLICO
Sntese do CIDO ACETILSALICLICO:
- Reao de acetilao do cido saliclico, fenol ou cido
carboxilco Ataque do nuclefilo do grupo funcional OH
fenlico sobre o carbono do anidrido actico Eliminao do
cido actico (uso de cido sulfrico como catalisador) ;



Autacides 17
MECANISMO DE AO - ASPIRINA
Atua na Cox-1 e Cox 2;
Efeito decorrente da acetilao do grupo hidroxila inibio irreversvel da
enzima (COX-1) resultando na diminuio da converso do cido
araquidnico em prostaglandina G2 e, consequentemente, reduo da
sntese de prostaglandinas e TXA2.
A aspirina atua sobre a COX-1 produzindo acetilao da serina 530,
impedindo consequentemente, a ligao do cido araquidnico no stio ativo
da enzima e assim bloqueando a atividade enzimtica na formao de
prostaglandinas.
Na estrutura da COX-2 a aspirina produz acetilao da serina na posio 516.

Autacides 23
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE DOS SALICILATOS
Grupo carboxilato:
Grupamento farmacofrico;
Modulao da acidez (substituio bioisostrica amida, gerando
asalicilamida) mantm a atividade analgsica mas reduz as
propriedades antiinflamatrias;
Orto -hidroxila:
Essencial para a atividade, uma vez que o cido benzico no
possui atividade;
Substituio nas posies meta e para abole a atividade;
Anel aromtico:
Adio de halognios aumenta tanto a potncia quanto a
toxicidade;
Substituies na posio 5 aumentam a atividade anti-
inflamatria.

Autacides 26
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE DA
ASPIRINA
A interao frmaco-receptor de natureza irreversvel em funo
da formao de uma ligao covalente resultante do ataque
nucleoflico da hidroxila do aminocido serina
530
ao grupamento
eletroflico acetila.
Autacides 27
DERIVADOS DO CIDO ENLICO
(OXICAMS - Tiazinas)






PIROXICAM (Feldene)
TENOXICAM (Tilatil)
MELOXICAM (Meloxil)
tenoxicam
Autacides 28
DERIVADOS DA PIRAZOLONA
DIPIRONA (Anador) (Novalgina)
FENILBUTAZONA (Butazolidina)

Dipirona
Fenilbutazona
Autacides 32
DERIVADOS DO CIDO PROPINICO
Ibuprofeno
Cetoprofeno
Naproxeno

Radical carboxila: farmacforo dos inibidores da
COX-1.




Autacides 37
IBUPROFENO


Estrutura qumica
Nome qumico: cido 2-(4isobutilfenil) propinico;
1 C assimtrico;
Substituies no grupamento - metil do cido
carboxlico melhora atividade anti-inflamatria e reduz
efeitos colaterais;
Baixa solubilidade aquosa e alta permeabilidade.
Solubilidade aumenta com o do pH.
SAR Espaador: Grupo metila aumenta a atividade
anti-inflamatria e reduz efeitos colaterais;



Autacides 39
IBUPROFENO

2 enantimeros
(R)-ibuprofeno (S)-ibuprofeno
(S)-(+) ibuprofeno (d-ibuprofeno) a forma ativa
do medicamento.
Melhora no processo produtivo Medicamento
apenas com o enantimero ativo.
NAPROXENO


Alto custo de produo!
Autacides 41
INIBIDORES NO SELETIVOS

Autacides 50
INIBIDORES SELETIVOS

Autacides 51
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Nimesulida
Celecoxib
Eterocoxib
Valdecoxib

No possuem radical carboxila (farmacforo dos
inibidores da COX-1)
Autacides 45
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Importncia da hidrofobicidade (medida pelo ClogP) e dos
fatores estricos (medido pelo CMR - calculated molar
refractivity): compostos com melhores seletividades COX-2
apresentam ClogP = 3,3 (3,2 -5,7) e CMR 9.
Autacides 46
INIBIDORES SELETIVOS DA COX -2
Modelo farmacofrico proposto para COX-2 e distncias entre regies ligantes.










Sendo que P1 e P2 so grupos doadores e receptores de ligaes de H, e P3 e P4 so
grupos que fazem interaes hidrofbicas (Figura 2) (Rodrigues et al.,2002).
Autacides 47
INIBIDORES SELETIVOS DA COX -2
Interao dos AINES celecoxibe e lumiracoxibe no modelo farmacofrico proposto.
Autacides 48
CELECOXIB
O primeiro inibidor seletivo da COX-2 lanado
no mundo e tambm no Brasil (1999). Porm,
assim, como outros coxibs teve vrios
questionamentos sobre sua segurana,
especialmente com relao a toxicidade
cardiovascular;
Reteno de receita;
Descoberto pela Pfizer.

Autacides 56
Celecoxib
Dup-697: anlogo da fenilbutazona SC-58612 (inibidor seletivo da COX)
SC-58612: meia-vida=12hs modificaes (modular pKa com troca do
bromo na posio para por um grupamento metila) posio benzlica
vulnervel ao do CYP450
tempo de meia-vida CELECOXIB



Autacides 57
ROFECOXIB

A retirada do mercado dos coxbeis, muito seletivos( contendo
grupamento metilsulfonas); A COX-2 mostrou-se numa forma
constitutiva do msculo cardaco;





Devido ao grande numero de interaes com o sitio ativo
maior seletividade e maior toxicidade por inibio da Cox-2.


Autacides 59
Cox-1 vs. Cox-2
Atualmente
Arachidonic acid
COX-2
Inducible
Prostaglandins
Pathological Physiological
Inflammation
Pain
Fever
COX-1
Constitutive
Prostaglandins
GI cytoprotection
Platelet activity
Renal function
Renal function
Vascular
Tissue repair
ACETAMINOFENO (PARACETAMOL)
Primariamente usado em Medicina por Von Mering em 1893;
Principal metablito tanto da acetanilida como da fenacetina.









Principais derivados do p-aminofenol e suas interrelaes
Autacides 63
PARACETAMOL
Quimicamente o paracetamol um amida
aromtica acetilada.



A reduo da hepatotoxidade do paracetamol
conseguida com a introduo de um grupamento
2- metila na posio meta em relao ao grupo
hidroxila, o que ocasiona tambm a reduo na
ao analgsica
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