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Metabolismo do Glicognio

Glicognio a forma de reserva de GLICOSE


Encontrado no citoplasma da clulas hepticas
(100 g) e musculares (400 g) sob forma de
grnulos.
Grnulos de glicognio tem tamanhos variveis e
contem as enzimas de sntese e degradao.
Uma cadeia principal
com unidades de glicose
em ligao - 1,4.
A cada dez resduos da
cadeia principal, ocorrem
ramificaes com ligao
glicosdica - 1,6.

H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
O
H
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
O
H H H
O
O
H
OH H
OH
CH
2
H
H H
O
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
OH
H H
O
O
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
O
H
O
1 4
6
H
O
H
OH
H
OH
CH
2
OH
H
H H
O
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
H
O
1
OH
3
4
5
2
glycogen
Dois tipos de ligaes:
14-alfa e 16-alfa glicosdica
Glicognio Fosforilase catalisa a fosforlise da ligao
(14) liberando glicose-1-fosfato.
glicognio
(n resduos)
+ P
i
glicognio
(n1 resduos)
+
glicose-1-fosfato

- Atua nas extremidades no-redutoras at que restem 4
unidades de glicose.
- Requer piridoxal fosfato.
- uma enzima regulatria.



glucose-1-phosphate
H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
OPO
3
2
H
Catabolismo do Glicognio :
produz glicose-1-P
Piridoxal Fosfato, um derivado da
vitamina B
6
, o grupo prosttico da
Glicognio Fosforilase
pyridoxal phosphate (PLP)
N
H
C
O
P
O
O
O
OH
CH
3
C
H O

H
2
A Glicognio
Fosforilase
uma enzima
homodimrica sujeita
a controle alostrico.
Sofre transformaes
entre as
conformaes
relaxada (ativa) e
tensa (inibida)

PLP
PLP
GlcNAc
GlcNAc
inhibitor
Human Liver
Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6
Pergunta: Por que um inibidor da Glicognio Fosforilase
adequado para o tratamento do diabetes?
Uma classe de drogas
desenvolvida para o
tratamento do diabetes
(cloroindol-
carboxamidas), inibe a
Glicognio Fosforilase
do fgado
alostericamente. Estes
inibidores ligam-se na
interface, estabilizando
a forma inativa (tensa).

PLP
PLP
GlcNAc
GlcNAc
inhibitor
Human Liver
Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6
Enzimas de desramificao :
a) oligo-glucantransferase, que remove um ramo com 3
unidades de glicose e transfere para um ramo adjacente.
B) amilo-alfa-1-6-glicosidase, que quebra as ligaes
glicosdicas a(16) nos pontos de ramificao,
liberando glicose.

H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
O
H
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
O
H H H
O
O
H
OH H
OH
CH
2
H
H H
O
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
OH
H H
O
O
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
O
H
O
1 4
6
H
O
H
OH
H
OH
CH
2
OH
H
H H
O
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
H
O
1
OH
3
4
5
2
glycogen
Transformao de Glicose-1-fosfato a Glicose-6-fosfato

glucose-1-phosphate glucose-6-phosphate
H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
OPO
3
2
H H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OPO
3
2
H
OH
H H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OPO
3
2
H
OPO
3
2
H
Enzyme-Ser-OPO
3
2
Enzyme-Ser-OPO
3
2
Enzyme-Ser-OH
Enzima Fosfoglicomutase
glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato
A Fosfoglicomutase tambm atua para que a glicose-6-P
originada na gliconeognese seja convertida em glicose-
1-P para a sntese de Glicognio
glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato
No Fgado a Glicose-6-fosfato pela ao da
glicose-6-fosfatase faz com que a Glicose seja
liberada para o sangue
glicose-6-fosfato + H
2
O glicose + P
i

A glicose-6-fosfatase essencial para o fgado
manter a taxa de glicose no sangue. Esta enzima
no existe na maior parte dos outros tecidos
No Msculo no h glicose-6-fosfatase
A Glicose-6-fosfato vai para a via glicoltica para
produzir piruvato, NADH e ATP
Degradao do Glicognio
GLICOGNIO
GLICOSE-1-P
GLICOSE-6-P
GLICOSE
(sangue)
GLICLISE
GLICOGNIO
FOSFORILASE
Sntese do Glicognio
A Fosfoglicomutase tambm atua para que a
glicose-6-P originada na gliconeognese seja
convertida em glicose-1-P para a sntese de
Glicognio
glicose-6-fosfato glicose-1-fosfato
glicose-1-fosfato + UTP UDP-glicose + PP
i

PP
i
+ H
2
O 2 P
i


glicose-1-fosfato + UTP UDP- glicose + 2 P
i

Glicose-1-fosfato uridil transferase

O
O
OH OH
H H
H
CH
2
H
HN
N
O
O
O P
O
O

P
O
O

H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
O
H
O

P
O
O

H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
O
H
O
O
OH OH
H H
H
CH
2
H
HN
N
O
O
O P
O
O

P
O
O

O P

O
O
O

PP
i
+
UDP-glucose
glucose-1-phosphate
UTP
UDP-Glucose Pyrophosphorylase Glicose-1-fosfato uridil transferase
A uridina difosfato glicose (UDP-glicose) o precursor
para a sntese de glicognio

O
O
OH OH
H H
H
CH
2
H
HN
N
O
O
O P
O
O

P
O
O

H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
O
H
UDP-glucose
A Glicognio Sintase catalisa a sntese das cadeias
de glicognio
UDP-glicose transferida para a hidroxila do C4 de um
resduo terminal de glicognio (pr-existente) para
formar uma ligao (1 4)

glicognio
(n resduos)
+ UDP-glicose
glicognio
(n +1 resduos)
+ UDP
Uma enzima de ramificao se encarrega de fazer
as ligaes alfa - (1 6)
Sntese do Glicognio
GLICOSE-6-P
GLICOSE-1-P
UDP-GLICOSE
GLICOGNIO
GLICOGNIO
SINTASE
REGULAO DO METABOLISMO DO GLICOGNIO
Se a sntese e degradao no fossem reguladas
haveria um gasto intil de Energia
(idem gliclise e neogligognese)
A Glicognio Fosforilase e a Glicognio Sintase so
reguladas de forma recproca por MODULADORES
ALOSTRICOS e por FOSFORILAO (hormonal)
A Glicognio Fosforilase no msculo tem como
moduladores alostricos:
POSITIVO AMP (ativa a enzima)
NEGATIVO - ATP e glicose-6-fosfato (inibem a enzima)
quando h muito ATP e G-6-P a degradao do
glicognio inibida
quando h muito AMP (e pouco ATP) a degradao do
glicognio ativada
Portanto
REGULAO ALOSTRICA
A Glicognio Sintase no msculo tem como modulador
alostrico
POSITIVO glicose-6-fosfato (ativa a enzima)
Portanto, quando h muito G-6-P
a sntese do glicognio ativada
a degradao do glicognio inibida
REGULAO HORMONAL DO METABOLISMO DO
GLICOGNIO
Regulao por modificao covalente da enzima
(fosforilao)
Os hormnios glucagon e epinefrina (adrenalina) ativam a
cascata do cAMP no fgado e msculo, respectivamente.
Glucagon (pncreas) epinefrina (supra-renal)
Ambos os hormnios so secretados em resposta
ao abaixamento da glicose no sangue.
Epinefrina tambm em resposta ao stress
CASCATA do cAMP
Hormnio liga-se ao seu
Receptor na membrana da
clula
glucagon fgado
epinefrina msculo

Adenilato Ciclase
passa da forma
Inativa para a forma
Ativa
Sntese de cAMP














catlise
ATP cAMP + PP
i
Adenilato ciclase
(inativa)

Glucagon ou epinefrina
(Receptor na membrana da clula-
alvo)
Adenilato ciclase
(ativa)
O HO P
O
AMP cclico (cAMP)
3, 5 AMP

Adenilato ciclase
cAMP ativa a Protena
Quinase (PK)
Resultado:
Glicognio degradado
A Protena Quinase (PK)
fosforila a Fosforilase
Quinase (que passa para
a forma ativa)

ATP


P
(



(
c AMP + PP
Ativao

roteina kinase Proteina kinase
inativa ) ( ativa)
ATP
ADP

Fosforilase quinase Fosforilase quinase (P)
( inativa ) (ativa)
ATP
ADP
Glicognio Fosforilase Glicognio Fosforilase
( inativa - ) (ativa)
(P)

Glucagon ou epinefrina
Quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue,
glucagon e epinefrina so secretados,
induzem degradao do GLICOGNIO,
Portanto:
AUMENTA o nvel de glicose no sangue (secretado
pelo fgado)
A cascata de cAMP induzida no fgado pelo glucagon tem
o efeito OPOSTO na sntese de glicognio
A Glicognio Sintase fosforilada pela Protena Quinase
(PK)
A fosforilao da Glicognio Sintase inibe a enzima
Sntese de Glicognio
Ento, quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue,
glucagon e epinefrina so secretados, e promovem a
Inibio da sntese do GLICOGNIO
A fosforilao da Glicognio
Sintase inibe a enzima
Glicognio no sintetizado

ATP


P
(



(
c AMP + PP
Ativao

roteina kinase Proteina kinase
inativa ) ( ativa)
ATP
ADP

Fosforilase quinase Fosforilase quinase (P)
( inativa ) (ativa)
ATP
ADP
Glicognio Fosforilase Glicognio Fosforilase
( inativa - ) (ativa)
(P)

Glicognio sintase Glicognio sintase (P)
( ativa ) ( inativa )

ATP
ADP
Hormnio (epinefrina ou glucagon)
Adenilato ciclase
( active )
Adenilato ciclase
(inativa)
REGULAO HORMONAL DO
METABOLISMO DO GLICOGNIO
Glucagon (fgado) e epinefrina (msculo)
Induzem cascata do cAMP
Resultado:
- Glicognio fosforilase ATIVADA (fosforilada)
degrada glicognio
- Glicognio sintase INATIVADA (fosforilada) no h
sntese de glicognio
Insulina, produzida pelas clulas beta do pncreas em
resposta a nveis elevados de glicose no sangue.
Insulina ativa uma outra cascata de sinais que
promovem a ativao de Fosfoprotenas Fosfatases
Estas enzimas catalisam a hidrlise de resduos de
fosfato das Enzimas: Fosforilase, Fosforilase quinase,
Glicognio sintase.
Desta forma, a insulina antagoniza os efeitos da cascata
de cAMP induzida por glucagon e epinefrina

ATP


P
(



(
c AMP + PP
Ativao

roteina kinase Proteina kinase
inativa ) ( ativa)
ATP
ADP

Fosforilase quinase Fosforilase quinase (P)
( inativa ) (ativa)
ATP
ADP
Glicognio Fosforilase Glicognio Fosforilase
( inativa - ) (ativa)
(P)

Glicognio sintase Glicognio sintase (P)
( ativa ) ( inativa )

ATP
ADP
Hormnio (Insulina)
Adenilato ciclase
( active )
Adenilato ciclase
(inativa)
Protenas Fosfatases
P
P
P
Alm disto, a insulina induz o aparecimento de
receptores de glicose na membrana das clulas,
fazendo com que glicose seja transportada para o
citoplasma
No diabetes, glicose acumula-se no sangue
Doenas genticas do armazenamento de
glicognio

So deficincias enzimticas que resultam no
acmulo de glicognio no fgado ou no msculo
Doena

Sintomas


von Gierke

, deficincia da
Glicose
-
6
-
fosfatase


, deficncia da
Enzima de ramificao
em vrios rgos incluindo o fgado
Andersen
Glicognio com cadeias muito longas
Difuno heptica e morte
precoce


deficincia muscular da
Glicognio Fosforilase
McArdle,
Cimbras musculares

.
---- deficincia muscular da
Fosfofrutoquinase
Incapacidade de fazer exerccio

hipoglicemia
em jejum,
fgado aumentado
Pompe, deficincia da 1,4
glicosidase (lisossoma)
Acmulo generalizado de glicognio,
insuficincia cardio-respiratria, morte
precoce
Interconexo das Vias do Metabolismo da Glicose
GLICOSE-6-P
Via das Pentoses
Ribose +NADPH
Glicognio
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Piruvato
Gliclise
Gliconeognese
Glicose
Aminocidos
GLICOSE-6-P
Via das Pentoses
Ribose +NADPH
Glicognio
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Piruvato
Gliclise
Gliconeognese
Glicose
Aminocidos
cidos
Graxos
Triacilgliceris
Glicerol
CONCLUSO
COMER CARBOIDRATO, ENGORDA !!!!
(infelizmente...)