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UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA "JÚLIO DE MESQUITA FILHO “ Campu s de Botucatu Instituto de Biociências de

UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA "JÚLIO DE MESQUITA

FILHO

Campu

UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA "JÚLIO DE MESQUITA FILHO “ Campu s de Botucatu Instituto de Biociências de

s de Botucatu

Instituto de Biociências de Botucatu IBB

Departamento de Farmacologia

Analgésicos opióides

Dr. Rafael Augusto Satrapa

• Objetivo: Entender como os Analgésicos Opióides (utilizados para aliviar a dor) produzem os seus efeitos

Objetivo:

Entender como os Analgésicos Opióides

(utilizados para aliviar a dor) produzem os seus efeitos farmacológicos.

 

Introdução

Introdução Sumário :

Sumário :

Definição de Analgesia e Breve Histórico

Revisão da Fisiologia da Nocicepção (Transmissão Neural e Modulação da Sensação da Dor)

Mecanismo de Ação dos Analgésicos Opióides

Metabolização e excreção

Classificação, Vantagens e Desvantagens

Principais Usos Clínicos dos Analgésicos Opióides

Introdução

Introdução  Analgesia ► An + algesia Sem + dor Analgésico: Substância que alivia ou previne

Analgesia An

+ algesia

Sem

+

dor

Analgésico:

Substância que alivia ou previne a dor.

Introdução:

Classes de Fármacos que privam a dor

Analgésicos

Introdução: Classes de Fármacos que privam a dor • Analgésicos Central Periférico • Anestésicos Locais Gerais

Central

Periférico

Anestésicos

Introdução: Classes de Fármacos que privam a dor • Analgésicos Central Periférico • Anestésicos Locais Gerais

Locais

Gerais

Anticonvulsivantes

Antidepressivos triciclícos (imipramina, amitriptilina, clomipramina)

Introdução: conceitos

Introdução: conceitos Laocoonte e seus filhos e duas serpentes para calar sua voz enviadas por Poseidon.

Laocoonte e seus filhos e duas serpentes para calar sua voz enviadas por Poseidon.

Escultura em Mármore da Grécia Antiga 200 a.C., Museus Vaticanos

Dorexperiência sensorial e emocional desagradável associada a uma lesão tecidual real ou potencial.

Nocicepçãomecanismo pelo

qual

os estímulos

periféricos

nocivos

são

transmitidos nervoso central.

ao

sistema

Fisiologia da Nocicepção

Fisiologia da Nocicepção Dor: Sensação de alerta e proteção do organismo contra dano físico. Nocicepção: ativação

Dor:

Sensação de alerta e proteção do organismo contra dano físico.

Nocicepção: ativação das fibras nervosas

sensoriais (nociceptores)

Estímulos nocivos:

-Temperatura elevada; -Pertubações mecânicas; -Substâncias Químicas adstringentes

Fisiologia da Nocicepção Dor: Sensação de alerta e proteção do organismo contra dano físico. Nocicepção: ativação

Ativação de fibras nervosas Aferentes

Fisiologia da Nocicepção

Visão geral do circuito nociceptivo

Fisiologia da Nocicepção Visão geral do circuito nociceptivo Esse circuito também está sujeito a controle modulador

Esse circuito também está sujeito a controle modulador descendente.

A neurotransmissão no corno dorsal transmite o sinal a neurônios do

SNC, que enviam o sinal ao

cérebro. A ativação da terminação nervosa periférica por um estímulo nocivo leva à geração de potenciais de ação que são conduzidos até o corno dorsal

da medula espinal.

Fisiologia da Nocicepção

Nociceptores

possuem terminações nervosas livres ( Pele, Tecidos

Profundos e Vísceras)

Neurônios aferentes = transmitem informações da periferia para o cérebro
Neurônios aferentes =
transmitem informações
da periferia para o
cérebro

Adaptado de: Golan DE, Princípios de Farmacologia, p. 132, 2009.

- Um evento sensorial térmico, químico ou mecânico ativa um receptor periférico específico 1 2 –

- Um evento sensorial térmico, químico ou mecânico ativa um receptor periférico específico

1

2 Influxo de íons e despolarização da terminação nervosa periférica.

3 potencial gerador induzido pelo sinal nociceptivo leva à produção de potencial de ação se for alcançado o limiar para a ativação do canal de sódio sensível à

voltagem.

Neurotransmissão medula espinal. no corno dorsal da 1- Um potencial de ação que se inicia da

Neurotransmissão

medula espinal.

no

corno

dorsal

da

1- Um potencial de ação que se inicia da

periferia ativa os canais

de cálcio pré-

sinápticos,

resultando

em

influxo

de

cálcio e liberação subseqüente das

vesículas sinápticas.

2- Liberação dos neurotransmissores glutamato e neuropeptídios (peptídio relacionado com o gene da calcitonina [CGRP] e a substância P) que atuam sobre receptores pós- sinápticos.

3- A estimulação dos receptores de glutamato - despolarização pós-sináptica

rápida;

a

ativação

de

receptores

moduladores despolarização lenta. A

despolarização

pós-

sináptica,

leva

à

produção

de

potencial

de

ação

no

neurônio transmissor secundário.

Neurônio Nociceptor: (Fibras A e C)

Neurônio Nociceptor: (Fibras A e C)

Transmissão da Sensação da Dor

Córtex Sistema Límbico Formação Reticular Tálamo Espinha Cordão Espinhal Trato Espino- talâmico Sinapse Substância Gelatinosa Gânglio
Córtex
Sistema Límbico
Formação
Reticular
Tálamo
Espinha
Cordão Espinhal
Trato Espino-
talâmico
Sinapse
Substância
Gelatinosa
Gânglio
Dorsal
Fibra
Fibras C
Fibras A
Nervosa
Aferente
  • 5 Córtex

Transmissão da Sensação da Dor Córtex Sistema Límbico Formação Reticular Tálamo Espinha Cordão Espinhal Trato Espino-
  • 4 Tálamo e

Sistema Límbico

Transmissão da Sensação da Dor Córtex Sistema Límbico Formação Reticular Tálamo Espinha Cordão Espinhal Trato Espino-
  • 3 Formação

Reticular Espinhal

Transmissão da Sensação da Dor Córtex Sistema Límbico Formação Reticular Tálamo Espinha Cordão Espinhal Trato Espino-

2 Fibras Nervosas

(A e C) Aferentes

Transmissão da Sensação da Dor Córtex Sistema Límbico Formação Reticular Tálamo Espinha Cordão Espinhal Trato Espino-
  • 1 Ferimento na pele

Transmissão da Sensação da 1ª e da 2ª Dor

Transmissão da Sensação da 1ª e da 2ª Dor 2ª Dor ► Fibra C mielinizadas não-

2ª Dor Fibra C mielinizadas

não-

é mais lenta, indistinta e maior duração

1ª Dor Fibra A Delta (δ) mielinizadas

é aguda e localizável

alfinetada

Adaptado de: Golan DE, Princípios de Farmacologia, p. 134, 2009.

Tipos de Fibras Nervosas Periféricas

Tipos de Fibras Nervosas Periféricas Ex: Nociceptores das Fibras A δ e Fibras C da raiz

Ex: Nociceptores das Fibras Aδ e Fibras C da raiz dorsal

transmitem as sensações de dor e de temperatura não são ativadas por pressão, toque leve ou mudança de posição

Vias Ascendentes da dor:

Neurônios aferentes = transmitem informações da periferia para o cérebro

Os nociceptores primários (1o) possuem corpos celulares no gânglio da raiz dorsal e fazem sinapse com neurônios aferentes secundários (2o) no corno dorsal da medula espinal.

Os aferentes secundários seguem o seu trajeto nas áreas laterais da medula

espinal, alcançando finalmente o tálamo,

onde fazem sinapse com neurônios

aferentes terciários (3o).

O processamento da dor é complexo, e

os aferentes 3o têm muitos destinos,

incluindo o córtex somatossensorial (localização da dor) e o sistema límbico

(aspectos emocionais da dor).

Vias Ascendentes da dor: Neurônios aferentes = transmitem informações da periferia para o cérebro Os nociceptores

Vias Inibitória Descendentes:

Controla a transmissão do impulso no

corno dorsal da medula espinhal

Vias Inibitória Descendentes: Controla a transmissão do impulso no corno dorsal da medula espinhal
Regulação inibitória da neurotransmissão. A norepinefrina, o GABA e os opióides liberados por neurônios inibitórios descendentes

Regulação inibitória da

neurotransmissão.

A norepinefrina, o GABA e os opióides liberados por neurônios

inibitórios descendentes atuam tanto na pré quanto pós-sinápse, inibindo a neurotransmissão.

A inibição pré-sináptica é mediada através da atividade reduzida dos canais de cálcio sensíveis à voltagem

A inibição pós-sináptica é mediada primariamente pelo aumento do influxo de cloreto e efluxo de

potássio.

Controle Farmacológico da Dor

Analgésicos Opióides

Histórico: descoberta

Histórico: descoberta Papaver sominiferum Papola Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) Berlin, Alemanha Isolou a morfina em 1805
Histórico: descoberta Papaver sominiferum Papola Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) Berlin, Alemanha Isolou a morfina em 1805

Papaver sominiferum

Papola

Friedrich Wilhelm Sertürner

(1783-1841) Berlin, Alemanha

Isolou a morfina em 1805

foi

usado

para

médicos

como

fins

sociais

e

agente

produtor

de:

Euforia, Analgesia, Sono e impedir a diarréia

Histórico: descoberta Papaver sominiferum Papola Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) Berlin, Alemanha Isolou a morfina em 1805

Definição de conceitos

Definição de conceitos OPIÁCEOS = substâncias naturais contidas no ópio. Ex: Morfina, Codeína, Papaverina e Tebaína

OPIÁCEOS = substâncias naturais contidas no ópio. Ex: Morfina, Codeína, Papaverina e Tebaína

OPIÓIDES = mais abrangente, inclui qualquer substância com atividade semelhante à da Morfina, seja endógena (endorfina), natural (morfina) e

sintética (fentanila).

Os principais fármacos analgésicos opióides

Análogos da morfina: estrutura química similar da morfina:

Agonistas (Morfina, Diamorfina (Heroína) e Codeína)

Agonistas Parciais (Nalorfina e Levalorfan) Antagonistas (Naloxana, Nalorfina e Naltrexona)

Derivados semi-sintéticos com estrutura não-relacionada a

da morfina:

Série da Fenilpiperidina (Petidina e Fentanil) Série do Benzomorfan (Pentazocina e Ciclazocina)

Derivados semi-sintéticos da tebaína

Etorfina e Buprenofrina

Onde atuam os analgésicos opióides ?

Cérebro: alteram o humor, produzem sedação e diminuem a reação emocional da dor Tronco Encefálico: aumentam

Cérebro: alteram o humor, produzem sedação e diminuem a reação emocional da dor

Tronco Encefálico: aumentam a atividade das células que fornecem inervação inibitória descendente à medula espinhal

Medula: inibem a liberação das

vesículas sinápticas dos aferentes primários

e hiperpolarizam os neurônios pós-sinápticos

Principais Receptores dos Analgésicos Opióides

(mu) analgesia supra-espinhal, depressão respiratória, euforia e dependência física

(capa) analgesia espinhal, miose, sedação e disforia

(delta) alterações no comportamento afetivo

(sigma) disforia, alucinações, estimulação vasomotora.

Localização:

Neurônios Aferentes Primários

Vias Ascendentes Vias Inibitórias Descendentes

Mecanismo de Ação dos Analgésicos Opióides

Mecanismo de Ação dos Analgésicos Opióides Morfina  (um)  (capa)  (delta  (sigma) Morfina

Morfina

 (um)  (capa)  (delta
 (um)
 (capa)
 (delta

(sigma)

 

Morfina

liga-se

ao

receptor

opióide acoplado a

proteína G i (inibitória) e inibem a adenilato ciclase, assim reduzindo a formação de AMPc e diminuindo o influxo de

Ca ++

resultando

na

redução

da

liberação

do

NT

(neurotransmissor).

Pharmacol Rev, 48: 567-592, 1996.

Mecanismo de Ação dos Analgésicos Opióides

Mecanismo de Ação dos Analgésicos Opióides  (um)  (capa)  (delta  (sigma) Morfina Morfina

(um)

(capa)

(delta

(sigma)

Mecanismo de Ação dos Analgésicos Opióides  (um)  (capa)  (delta  (sigma) Morfina Morfina

Morfina

Morfina

Mecanismo de Ação dos Analgésicos Opióides  (um)  (capa)  (delta  (sigma) Morfina Morfina
Morfina liga-se a receptores opióides tipo canal iônico diretamente regulados por ligante. Excitabilidade Opióides promovem a
Morfina liga-se a receptores opióides tipo
canal iônico diretamente regulados por ligante.
Excitabilidade
Opióides promovem a abertura dos canais de K +
(hiperpolarização da membrana) e
Neuronal
inibem a abertura dos canais de Ca ++ dependentes
de voltagem (inibindo a liberação do NT).
Pharmacol Rev, 48: 567-592, 1996.
Mecanismo de açã o dos agonistas dos receptores opió ides na medula espinal. A ativaçã o

Mecanismo de ação dos agonistas dos receptores opióides na medula espinal.

A ativação dos receptores opióides tanto pré-sinápticos quando pós-sinápticos por neurônios inibitórios de circuito local e descendentes inibe a transmissão central de estímulos nociceptivos.

Na terminação pré- sináptica, a ativação do receptor opióide diminui o influxo de Ca2+ em resposta a um potencial de ação.

A ativação dos receptores opioídes pós- sinápticos aumenta a condutância do K+ e, portanto, diminui a resposta pós- sináptica à neurotransmissão excitatória.

Metabolização e Excreção

  • - Fígado (metabolismo de primeira passagem diminui a sua disponibilidade

  • - Metabólitos: M3G e o M6G (metabólito ativo)

  • - Excreção renal

Principais Efeitos dos Opióides: SNC

Miose

Estimulação do centro do vômito

Principais Efeitos dos Opióides: SNC Miose Estimulação do centro do vômito Analgesia Depressão respiratória Euforia Supressão

Analgesia

Depressão

respiratória

Euforia

Supressão da tosse

Disforia

Sedação

Principais Efeitos dos Opióides: TGI

Constipação - motilidade com tônus Diminuição na secreção de ácido Clorídrico

Principais Efeitos dos Opióides: TGI Constipação -  motilidade com  tônus Diminuição na secreção de

demora no esvaziamento gástrico pode

retardar a absorção de medicamentos

Diminuição das secreções biliares, pancreáticas e

intestinais.

Outras Ações dos Analgésicos Opióides

Útero

- pode haver prolongamento do trabalho de parto (relaxamento da parede uterina)

Neuroendócrino

-estimulação da liberação do hormônio antidiurético, prolactina e somatotropina, diminui a

liberação de hormônios sexuais e de crescimento

Efeitos imunossupressivos susceptibilidade à infecções

Usos Clínicos dos Fármacos Analgésicos Opióides

Principal Tratamento da Dor Aguda

(ANALGESIA)

Usos Clínicos dos Fármacos Analgésicos Opióides

Tosse

- Em desuso devido ao desenvolvimento de antitussígenos sintéticos que não causam dependência.

Codeína, dextrometorfano, levopropoxifeno

Usos Clínicos dos Fármacos Analgésicos Opióides • Tosse - Em desuso devido ao desenvolvimento de antitussígenos

Pacientes

apreensivos

preferem

a

injeção intravenosa

por não

ter

um

aspecto

ameaçador

associado

à

máscara facial.

Auxiliam a indução da Anestesia

Usos Clínicos dos Fármacos Analgésicos Opióides

Medicação pré-anestésica

propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas

podem ser usados com drogas anestésicas (tiopental, haloxano) (fentanil, sulfetanil, alfentanil 80 vezes mais potente que a morfina.

Efeito analgésico intenso, porém menos duradouro que o da morfina

Principais Reações Adversas Fármacos Analgésicos Opióides

Comportamento agitado, tremor, reações disfóricas Depressão respiratória Hipotensão Sedação Náuses e vômitos Aumento da pressão intracraniana Constipação Retenção urinária Urticária (mais freqüente com adm parenteral) Potencial de abuso

Toxicidade Aguda aos Fármacos

Analgésicos Opióides

Dose tóxica/letal ≥ 120 mg no adulto Sintomas:

diminuição da frequência respiratória e pressão arterial, pupilas puntiformes inicialmente, cianose, na hipóxia pupilas dilatadas, retenção urinária, hipotermia, coma e morte por parada respiratória.

Tratamento: respiração artificial, naloxona

Fármacos Antagonistas Opióides

Protótipo = Naloxona

  • - Antagonista competitivo de todos os receptores

opióides

  • - Reverte a ação ou bloqueia a ação de agonistas

  • - Útil na superdosagem por opióides

  • - Sedação e hipotensão revertidas rapidamente

Fármacos Analgésicos Opióides podem desenvolver Tolerância e Dependência

Tolerância

(necessidade de aumento na dose para produzir determinado efeito farmacológico)

Dependência (euforia, analgesia, sedação e sensação de bem-estar)

Fármacos Analgésicos Opióides podem desenvolver Tolerância e Dependência Tolerância (necessidade de aumento na dose para produzir

Dependência Física

Dependência Psicológica

Desejo mórbido pela droga que pode durar de vários meses a anos de duração.

Fármacos Analgésicos Opióides podem desenvolver Tolerância e Dependência

Dependência

Fármacos Analgésicos Opióides podem desenvolver Tolerância e Dependência Dependência Dependência Física Caracterizada por uma síndrome de

Dependência Física

Caracterizada por uma síndrome de abstinência bem definida:

Rinorréia, lacrimejamento, bocejos, calafrios,

piloereção, febre, midríase, dores musculares,

vômitos, ansiedade e irritação

  • iniciam-se

6-10

h

após

a

última

dose

com

efeitos

máximos observados em 36-48 h.

  • suprimidos com a administração de opióides

Tratamento da Dependência de Fármacos Analgésicos Opióides

Desintoxicação

administrar

doses

baixas

de

metadona ou

buprenorfina oralmente várias vezes diariamente

por vários dias - esse tratamento impede a

abstinência de heroína ou morfina.

a abstinência após interrupção de metadona ou buprenorfina é muito mais tolerável do que a abstinência de heroína ou morfina.

Preparações Disponíveis dos Fármacos Analgésicos Opióides

-Alfentanil (Alfenta) parenteral

-Buprenorfina (Buprenex) parenteral -Codeína, sulfato ou fosfato (genérico) oral e parenteral

  • - Fentanil (Sublimaze)

parenteral e sist. Transdérmico

  • - Meperidina (genérico, Demerol, Dolantina) oral e parenteral

  • - Metadona (Dolofina) oral

Preparações Disponíveis dos Fármacos Analgésicos Opióides

  • - Morfina, sulfato (genérico, outros)

oral, de liberação prolongada (MS-Contin), parenteral e retal

  • - Nalbufina (genérico, Nubain)

  • - Oxicodona (genérico) oral

  • - Oximorfona (Numorphan) parenteral e retal

  • - Propoxifeno (genérico) oral

  • - Sufentanil (Sufenta) parenteral

Preparações Disponíveis de Combinações dos Fármacos Analgésicos Opióides e outros analgésicos

  • - Codeína/paracetamol (Tylex)

  • - Codeína/ aspirina

  • - Hidrocodona /acetaminofeno

  • - Oxicodona /acetaminofeno

  • - Oxicodona /aspirina

Preparações Disponíveis de Combinações dos Fármacos Analgésicos Opióides e outros analgésicos - Codeína/paracetamol (Tylex) - Codeína/
  • - Propoxifeno /aspirina (Doloxene-A)

Principais Fámacos Analgésicos Opióides:

conforme a dose terapêutica e a duração da analgesia

Droga

Dose Terapêutica

Duração da Analgesia

Morfina

  • 10 mg

  • 4 5 h

Metadona

  • 10 mg

  • 4 6 h

Meperidina

60 - 100 mg

  • 2 4 h

Fentanil

0,1 mg

60 90 min

Sulfentanil

0,02 mg

15 45 min

Tramadol

100 mg

  • 4 6 h

Buprenorfina

0,8 mg

  • 4 6 h

Codeína

30 60 mg

  • 3 4 h

FIM

Referências Bibliográficas:

  • 1 FAUCI, A. S; BRAUNWALD, E.; ISSELBACHER, K. J. et al. Harrison Principios de Medicina Interna. 16 ed. Madri:McGraw Hill. 2v. 2006.

  • 2 - GOODMAN, L. S., GILMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9 ed. New York: McGraw Hill. 2002

  • 3 - KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 6 ed. Guanabara Koogan. 2005.

  • 4 DIPIRO, J. T.; TALBERT, R. L.; YEE, G. C; MATZKE, G. R.; WELLS, B. G.; POSEY, L. M. Pharmacotherapy a patohphysiologic approach. 6a ed. New York: Appleton & Lange. 2005, 2440p.

5- RANG, H. P., DALE, M. M., RITTER, J. M., GARDEN. P. Farmacologia. 4 ed. Editora Guanabara.

2001.

  • 6 - USP DI - Drug information for the heath care professional. 27a ed. Massachucetts: Micromedex,

2007