UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA

"JLIO DE MESQUITA
FILHO Campu
s de Botucatu
Analgsicos opiides
Dr. Rafael Augusto Satrapa
Instituto de Biocincias
de Botucatu IBB
Departamento de Farmacologia
Entender como os Analgsicos Opiides
(utilizados para aliviar a dor) produzem os seus
efeitos farmacolgicos.
Objetivo:
Introduo
Definio de Analgesia e Breve Histrico
Reviso da Fisiologia da Nocicepo
(Transmisso Neural e Modulao da Sensao da Dor)
Mecanismo de Ao dos Analgsicos Opiides
Metabolizao e excreo
Classificao, Vantagens e Desvantagens
Principais Usos Clnicos dos Analgsicos Opiides

Sumrio :
Introduo
Analgesia An + algesia
Sem + dor
Analgsico:
Substncia que alivia ou previne a dor.
Analgsicos


Anestsicos

Anticonvulsivantes
Antidepressivos triciclcos
(imipramina, amitriptilina, clomipramina)
Central
Perifrico
Locais
Gerais
Introduo:
Classes de Frmacos que privam a dor
Introduo: conceitos
Laocoonte e seus filhos e
duas serpentes para calar sua
voz enviadas por Poseidon.
Escultura em Mrmore
da Grcia Antiga
200 a.C., Museus Vaticanos
Dorexperincia sensorial e
emocional desagradvel
associada a uma leso
tecidual real ou potencial.

Nocicepo mecanismo pelo
qual os estmulos
perifricos nocivos so
transmitidos ao sistema
nervoso central.
Fisiologia da Nocicepo
Nocicepo: ativao das fibras nervosas
sensoriais (nociceptores)
Estmulos nocivos:
-Temperatura elevada;
-Pertubaes mecnicas;
-Substncias Qumicas adstringentes

Ativao de fibras nervosas Aferentes
Dor:
Sensao de alerta e proteo do
organismo contra dano fsico.
Viso geral do circuito nociceptivo


Esse circuito tambm est sujeito a
controle modulador descendente.



A neurotransmisso no corno dorsal
transmite o sinal a neurnios do
SNC, que enviam o sinal ao
crebro.

A ativao da terminao
nervosa perifrica por um
estmulo nocivo leva gerao
de potenciais de ao que so
conduzidos at o corno dorsal
da medula espinal.

Fisiologia da Nocicepo
Fisiologia da Nocicepo
Nociceptores
possuem terminaes nervosas livres ( Pele, Tecidos
Profundos e Vsceras)
Neurnios aferentes =
transmitem informaes
da periferia para o
crebro
Adaptado de: Golan DE, Princpios de Farmacologia, p. 132, 2009.
1 - Um evento sensorial trmico, qumico ou mecnico ativa um receptor
perifrico especfico

2 Influxo de ons e despolarizao da terminao nervosa perifrica.


3 potencial gerador induzido pelo sinal nociceptivo leva produo de potencial
de ao se for alcanado o limiar para a ativao do canal de sdio sensvel
voltagem.

Neurotransmisso no corno dorsal da
medula espinal.

1- Um potencial de ao que se inicia da
periferia ativa os canais de clcio pr-
sinpticos, resultando em influxo de
clcio e liberao subseqente das
vesculas sinpticas.

2- Liberao dos neurotransmissores
glutamato e neuropeptdios (peptdio
relacionado com o gene da calcitonina
[CGRP] e a substncia P) que atuam
sobre receptores ps- sinpticos.

3- A estimulao dos receptores de
glutamato - despolarizao ps-sinptica
rpida;

a ativao de receptores
moduladores despolarizao lenta. A
despolarizao ps- sinptica, leva
produo de potencial de ao no
neurnio transmissor secundrio.

Neurnio Nociceptor: (Fibras A e C)
Transmisso da Sensao da Dor
1 Ferimento na pele
Sistema Lmbico
Crtex
Tlamo
Formao
Reticular
Espinha
Cordo Espinhal
Trato Espino-
talmico
Sinapse
Substncia
Gelatinosa
Gnglio
Dorsal
Fibra
Nervosa
Aferente
Fibras C
Fibras A
2 Fibras Nervosas
(A e C) Aferentes
3 Formao
Reticular Espinhal
4 Tlamo e
Sistema Lmbico
5 Crtex
Transmisso da Sensao da 1 e da 2 Dor
1 Dor Fibra A Delta ()
mielinizadas
aguda e localizvel
alfinetada
2 Dor Fibra C no-
mielinizadas
mais lenta, indistinta e
maior durao
Adaptado de: Golan DE,
Princpios de Farmacologia, p. 134, 2009.
Tipos de Fibras Nervosas Perifricas
Ex: Nociceptores das Fibras A e Fibras C da raiz dorsal
transmitem as sensaes de dor e de temperatura
no so ativadas por presso, toque leve ou mudana
de posio
Vias Ascendentes da dor:
Neurnios aferentes =
transmitem informaes da periferia
para o crebro
Os nociceptores primrios (1o) possuem
corpos celulares no gnglio da raiz dorsal
e fazem sinapse com neurnios
aferentes secundrios (2o) no corno
dorsal da medula espinal.

Os aferentes secundrios seguem o seu
trajeto nas reas laterais da medula
espinal, alcanando finalmente o tlamo,
onde fazem sinapse com neurnios
aferentes tercirios (3o).

O processamento da dor complexo, e
os aferentes 3o tm muitos destinos,
incluindo o crtex somatossensorial
(localizao da dor) e o sistema lmbico
(aspectos emocionais da dor).

Vias Inibitria Descendentes:
Controla a transmisso do impulso no
corno dorsal da medula espinhal
Regulao inibitria da
neurotransmisso.

A norepinefrina, o GABA e os
opiides liberados por neurnios
inibitrios descendentes atuam

tanto na pr quanto ps-sinpse,
inibindo a neurotransmisso.

A inibio pr-sinptica mediada
atravs da atividade reduzida dos
canais de clcio sensveis
voltagem

A inibio ps-sinptica mediada
primariamente pelo aumento do
influxo de cloreto e efluxo de
potssio.

Analgsicos Opiides
Controle Farmacolgico da Dor
Friedrich Wilhelm Sertrner
(1783-1841) Berlin, Alemanha
Isolou a morfina em 1805
Histrico: descoberta
Papaver sominiferum
Papola
foi usado para fins sociais e
mdicos como agente produtor
de:
Euforia,
Analgesia,
Sono e impedir a diarria
OPIIDES = mais abrangente, inclui qualquer substncia
com atividade semelhante da Morfina, seja
endgena (endorfina), natural (morfina) e
sinttica (fentanila).
Definio de conceitos
OPICEOS = substncias
naturais contidas no pio.
Ex: Morfina, Codena,
Papaverina e Tebana
Anlogos da morfina: estrutura qumica similar da morfina:
Agonistas (Morfina, Diamorfina (Herona) e Codena)
Agonistas Parciais (Nalorfina e Levalorfan)
Antagonistas
(Naloxana, Nalorfina e Naltrexona)
Derivados semi-sintticos com estrutura no-relacionada a
da morfina:
Srie da Fenilpiperidina (Petidina e Fentanil)
Srie do Benzomorfan (Pentazocina e Ciclazocina)

Derivados semi-sintticos da tebana
Etorfina e Buprenofrina

Onde atuam os analgsicos opiides ?
Os principais frmacos analgsicos opiides
Crebro: alteram o humor, produzem
sedao e diminuem a
reao emocional da dor
Tronco Enceflico: aumentam a atividade
das clulas que fornecem inervao
inibitria descendente medula espinhal
Medula: inibem a liberao das
vesculas sinpticas dos aferentes primrios
e hiperpolarizam os neurnios ps-sinpticos
Principais Receptores dos
Analgsicos Opiides
(mu) analgesia supra-espinhal, depresso
respiratria, euforia e dependncia fsica
(capa) analgesia espinhal, miose, sedao e disforia
(delta) alteraes no comportamento afetivo
(sigma) disforia, alucinaes, estimulao
vasomotora.
Localizao:
Neurnios Aferentes Primrios
Vias Ascendentes
Vias Inibitrias Descendentes
Morfina
Mecanismo de Ao dos Analgsicos Opiides
Morfina liga-se ao receptor opiide acoplado a
protena G
i
(inibitria) e inibem a adenilato ciclase, assim
reduzindo a formao de AMPc e diminuindo o influxo de
Ca
++
resultando na reduo da liberao do NT
(neurotransmissor).
(um)
(capa)
(delta
(sigma)
Pharmacol Rev, 48: 567-592, 1996.
Mecanismo de Ao dos Analgsicos Opiides
Morfina
(um)
(capa)
(delta
(sigma)
Morfina liga-se a receptores opiides tipo
canal inico diretamente regulados por ligante.
Opiides promovem a abertura dos canais de K
+

(hiperpolarizao da membrana) e
inibem a abertura dos canais de Ca
++
dependentes
de voltagem (inibindo a liberao do NT).
Excitabilidade
Neuronal
Pharmacol Rev, 48: 567-592, 1996.
Morfina
Mecanismo de acao dos agonistas dos
receptores opioides na medula espinal.

A ativacao dos receptores opioides tanto
pre-sinapticos quando pos-sinapticos por
neuronios inibitorios de circuito local e
descendentes inibe a transmissao central
de estimulos nociceptivos.

Na terminacao pre- sinaptica, a ativacao
do receptor opioide diminui o influxo de
Ca2+ em resposta a um potencial de acao.


A ativacao dos receptores opioides pos-
sinapticos aumenta a condutancia do K+ e,
portanto, diminui a resposta pos- sinaptica
a neurotransmissao excitatoria.
Metabolizao e Excreo
- Fgado (metabolismo de primeira passagem diminui a sua disponibilidade


- Metablitos: M3G e o M6G (metablito ativo)


- Excreo renal
Analgesia
Depresso
respiratria
Miose
Estimulao do
centro do vmito
Supresso da tosse
Euforia
Sedao
Disforia
Principais Efeitos dos Opiides: SNC
Constipao - motilidade com tnus
Diminuio na secreo de cido Clordrico
Diminuio das secrees biliares, pancreticas e
intestinais.
Principais Efeitos dos Opiides: TGI
demora no esvaziamento gstrico pode
retardar a absoro de medicamentos
tero
- pode haver prolongamento do trabalho de
parto (relaxamento da parede uterina)
Neuroendcrino
-estimulao da liberao do hormnio
antidiurtico, prolactina e somatotropina, diminui a
liberao de hormnios sexuais e de crescimento

Efeitos imunossupressivos
susceptibilidade infeces
Outras Aes dos Analgsicos Opiides
Usos Clnicos dos Frmacos
Analgsicos Opiides
Principal Tratamento da Dor Aguda
(ANALGESIA)
Tosse
- Em desuso devido ao desenvolvimento de antitussgenos
sintticos que no causam dependncia.
Codena, dextrometorfano, levopropoxifeno
Usos Clnicos dos Frmacos
Analgsicos Opiides
Pacientes apreensivos preferem a
injeo intravenosa por no ter um
aspecto ameaador associado
mscara facial.
Auxiliam a induo da Anestesia

Medicao pr-anestsica
propriedades sedativas, ansiolticas e analgsicas
podem ser usados com drogas anestsicas (tiopental, haloxano)
(fentanil, sulfetanil, alfentanil 80 vezes mais potente que a morfina.

Efeito analgsico intenso, porm menos duradouro que o da
morfina

Usos Clnicos dos Frmacos
Analgsicos Opiides
Comportamento agitado, tremor, reaes disfricas
Depresso respiratria
Hipotenso
Sedao
Nuses e vmitos
Aumento da presso intracraniana
Constipao
Reteno urinria
Urticria (mais freqente com adm parenteral)
Potencial de abuso
Principais Reaes Adversas Frmacos
Analgsicos Opiides
Dose toxica/letal 120 mg no adulto

Sintomas:
diminuio da frequncia respiratria e presso
arterial, pupilas puntiformes inicialmente, cianose, na
hipxia pupilas dilatadas, reteno urinria,
hipotermia, coma e morte por parada respiratria.

Tratamento: respirao artificial, naloxona
Toxicidade Aguda aos Frmacos
Analgsicos Opiides
Prottipo = Naloxona

- Antagonista competitivo de todos os receptores
opiides
- Reverte a ao ou bloqueia a ao de agonistas
- til na superdosagem por opiides
- Sedao e hipotenso revertidas rapidamente
Frmacos Antagonistas Opiides
Tolerncia
(necessidade de aumento na dose para produzir
determinado efeito farmacolgico)

Dependncia (euforia, analgesia, sedao e sensao de
bem-estar)

Dependncia Fsica
Dependncia Psicolgica
Frmacos Analgsicos Opiides podem
desenvolver Tolerncia e Dependncia
Desejo mrbido pela droga que pode
durar de vrios meses a anos de
durao.
Dependncia
Dependncia Fsica
Frmacos Analgsicos Opiides podem
desenvolver Tolerncia e Dependncia
Caracterizada por uma sndrome de abstinncia bem
definida:
Rinorria, lacrimejamento, bocejos, calafrios,
piloereo, febre, midrase, dores musculares,
vmitos, ansiedade e irritao
iniciam-se 6-10 h aps a ltima dose com efeitos
mximos observados em 36-48 h.
suprimidos com a administrao de opiides
Desintoxicao
administrar doses baixas de metadona ou
buprenorfina oralmente vrias vezes diariamente
por vrios dias - esse tratamento impede a
abstinncia de herona ou morfina.

a abstinncia aps interrupo de metadona ou
buprenorfina muito mais tolervel do que a
abstinncia de herona ou morfina.
Tratamento da Dependncia de Frmacos
Analgsicos Opiides
-Alfentanil (Alfenta)
parenteral
-Buprenorfina (Buprenex) parenteral
-Codena, sulfato ou fosfato (genrico) oral e parenteral
- Fentanil (Sublimaze)
parenteral e sist. Transdrmico
- Meperidina (genrico, Demerol, Dolantina)
oral e parenteral
- Metadona (Dolofina) oral
Preparaes Disponveis dos
Frmacos Analgsicos Opiides
- Morfina, sulfato (genrico, outros)
oral, de liberao prolongada (MS-Contin),
parenteral e retal
- Nalbufina (genrico, Nubain)
- Oxicodona (genrico) oral
- Oximorfona (Numorphan) parenteral e retal
- Propoxifeno (genrico) oral
- Sufentanil (Sufenta) parenteral
Preparaes Disponveis dos
Frmacos Analgsicos Opiides
- Codena/paracetamol (Tylex)
- Codena/ aspirina
- Hidrocodona /acetaminofeno
- Oxicodona /acetaminofeno
- Oxicodona /aspirina
- Propoxifeno /aspirina (Doloxene-A)
Preparaes Disponveis de Combinaes dos
Frmacos Analgsicos Opiides e outros
analgsicos
Droga Dose Teraputica Durao da Analgesia
Morfina 10 mg 4 5 h
Metadona 10 mg 4 6 h
Meperidina 60 - 100 mg 2 4 h
Fentanil 0,1 mg 60 90 min
Sulfentanil 0,02 mg 15 45 min
Tramadol 100 mg 4 6 h
Buprenorfina 0,8 mg 4 6 h
Codena 30 60 mg 3 4 h
Principais Fmacos Analgsicos Opiides:
conforme a dose teraputica e a durao
da analgesia
FIM
1 FAUCI, A. S; BRAUNWALD, E.; ISSELBACHER, K. J. et al. Harrison Principios de Medicina
Interna. 16 ed. Madri:McGraw Hill. 2v. 2006.

2 - GOODMAN, L. S., GILMAN, A. As Bases Farmacolgicas da Teraputica. 9 ed. New York: McGraw
Hill. 2002

3 - KATZUNG, B. G. Farmacologia Bsica e Clnica. 6 ed. Guanabara Koogan. 2005.

4 DIPIRO, J. T.; TALBERT, R. L.; YEE, G. C; MATZKE, G. R.; WELLS, B. G.; POSEY, L. M.
Pharmacotherapy a patohphysiologic approach. 6a ed. New York: Appleton & Lange. 2005, 2440p.

5- RANG, H. P., DALE, M. M., RITTER, J. M., GARDEN. P. Farmacologia. 4 ed. Editora Guanabara.
2001.

6 - USP DI - Drug information for the heath care professional. 27a ed. Massachucetts: Micromedex,
2007
Referncias Bibliogrficas: