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BIOSINTESIS Y DEGRADACION

DE NUCLEOTIDOS
Blga. Roxana Mestas Valdivia
Profesor Asociado Tiempo Parcial 20 Horas
rea de Qumica Biolgica
Departamento de Biologa
Facultad de Ciencias Biolgicas y Agropecuarias
Universidad Nacional de San Agustn

Los requerimientos metablicos para los nucletidos y sus bases
relacionadas pueden lograrse tanto por la ingesta diettica o por la
sntesis de novo a partir de precursores de bajo peso molecular. De
hecho, la capacidad de recuperar los nucletidos de fuentes
internas del cuerpo disminuye cualquier requisito alimenticio, as
las bases de purina y de pirimidina no son requeridas en la dieta.
Las vas de recuperacin son una fuente importante de nucletidos
para la sntesis de DNA, RNA y cofactores enzimticos.
INTRODUCCION
La hidrlisis extracelular de cidos nucleicos injeridos ocurre a
travs de las acciones coordinadas de endonucleasas, de
fosfodiesterasas y de nuclesido fosforilasas. Las
endonucleasas degradan el DNA y el RNA en los sitios internos
dando lugar a la produccin de oligonucletidos. Los
oligonucletidos son posteriormente digeridos por las
fosfodiesterasas que actan desde sus extremos hacia el
interior de estos, liberando nuclesidos libres. Las bases son
hidrolizadas desde los nuclesidos por la accin de las
fosforilasas que producen ribosa-1-fosfato y bases libres. Si los
nuclesidos y/o las bases no son reutilizadas las bases de purina
se degradan tambin a cido rico y las pirimidinas a -
aminoisobutirato, NH
3
y CO
2
.
Tanto las vas de sntesis de salvataje, como las vas de sntesis de
novo de purina y de pirimidina conducen a la produccin de
nuclesido-5'-fosfato a travs de la utilizacin de un azcar
intermediario activado y de una clase de enzimas llamadas
fosforibosiltransferasas. El azcar activado que se utiliza es el 5-
fosforibosil-1-pirofosfato, PRPP. El PRPP es generado por la
accin de la PRPP sintetasa y requiere de energa en forma de ATP
como se muestra:
Observe que esta reaccin libera AMP. Por lo tanto, 2 equivalentes
de fosfato de alta energa son consumidos durante la reaccin.
Biosntesis del nucletido de purina
Origen de los tomos del anillo purnico
El sitio principal de la sntesis de
purina est en el hgado. La
sntesis de los nucletidos de
purina comienza con el PRPP y
conduce al primer nucletido
completamente formado,
inosina-5'-monofosfato (IMP).
La base de purina sin la ribosa
unida es la hipoxantina. La base
de purina es construida sobre la
ribosa mediante varias
reacciones de amidotransferasa
y transformilacin. La sntesis
de IMP requiere de cinco moles
de ATP, dos moles de glutamina,
una mol de glicina, una mol de
CO
2
, una mol de aspartato y dos
moles de formato. Las partes de
formil son llevadas en el
tetrahidrofolato (THF) en
forma de N
5
,N
10
- metenil-THF y
N
10
- formil-THF.
El IMP representa un punto de ramificacin para la biosntesis de
purina, porque puede ser convertido en AMP o GMP a travs de
dos distintas vas de reaccin. La va que conduce a AMP requiere
energa en forma de GTP; aquella que lleva a GMP requiere energa
en forma de ATP. La utilizacin de GTP en la va a la sntesis de
AMP permite que la clula controle las proporciones de AMP y de
GMP para que sean aproximadamente equivalentes. La acumulacin
del exceso de GTP llevar a una sntesis acelerada de AMP a
partir del IMP, a expensas de la sntesis de GMP. Inversamente,
puesto que la conversin de IMP a GMP requiere de ATP, la
acumulacin del exceso de ATP conduce a la sntesis acelerada de
GMP sobre la sntesis de AMP.
Sntetis de AMP y GMP a partir de IMP
Se regula la entrada y la salida.

La sntesis de PRPP por la PRPP sintetasa es retroinhibida por
ADP y GDP.

La sntesis de fosforribosilamina por la PRPP amidotransferasa
es retroinhibida por ATP, ADP y AMP en un sitio alostrico, y por
GTP, GDP y GMP en otro. La actividad es estimulada por PRPP.

En la ramificacin que conduce de IMP a AMP y GMP, la
acumulacin de ATP acelera la sntesis de GMP y viceversa, pues
la adenilosuccinato sintetasa es inhibida por AMP y la IMP
deshidrogenasa por GMP.
Regulacin de la sntesis de nucletidos de purina
Rutas de recuperacin o salvamento de purinas
Las purinas libres que provienen de la dieta, del hgado o del recambio
de nucletidos, pueden ser utilizadas para resintetizar nucletidos en
las vas de salvataje o reciclaje.

En estas reacciones, la purina debe fosforribosilarse a expensas de
PRPP.

Se ahorra energa.

Dos enzimas transferasas importantes estn implicadas en el
salvamento de las purinas:
1. Adenosin fosforibosil transferasa (APRT), que cataliza la siguiente
reaccin:
adenina + PRPP <> AMP + PP
i

2. Hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGPRT), que cataliza
las siguientes reacciones:
hipoxantina + PRPP <> IMP + PP
i

guanina + PRPP <> GMP + PP
i


Degradacin de nucletidos de purina
El catabolismo de los nucletidos de purina conduce en ltima instancia a la
produccin de cido rico que es insoluble y es excretado en la orina como
cristales de urato de sodio.
El cido rico es el
producto de excrecin
de las purinas en el
hombre.

En otros vertebrados, el
cido rico es degradado
a alantona, y ste a
alantoato, urea o amonio.
Transtornos del metabolismo de purina
a
hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa
b
adenosina deaminasa
c
purina nucletido fosforilasa
d
adenosina fosforibosiltransferasa
Biosntesis del nucletido de pirimidina
Hay tres principales estados en la biosntesis de las
pirimidinas:

1. Construccin del anillo de pirimidina para formar uridina
monofosfato (UMP).

2. Conversin de UMP a uridina trifosfato (UTP) y citidina
trifosfato (CTP), los ribonucletidos encontrados en el
RNA.

3. Formacin de los desoxirribonucletidos de dCTP y dTTP
encontrados en el DNA.
Sntesis de novo de nucletidos de pirimidina
Origen de los tomos del anillo pirimidnico
La sntesis de las pirimidinas es menos compleja que la de las purinas, puesto que la base
es mucho ms simple. La primera base terminada se deriva a partir de una mol de
glutamina, una mol de ATP y una mol de CO
2
(que forman carbamoil fosfato) y una mol
de aspartato.
Sntesis de novo de
nucletidos de
pirimidina
(UMP)
Sntesis de UDP,
UTP y CTP a partir
de UMP
Regulacin de la sntesis de nucletidos de
pirimidina
Carbamil fosfato sintetasa II
inhibida por UDP, UTP, dUTP, y CTP
activada por PRPP y ATP
Aspartato transcarbamilasa (ATCasa)
Inhibida por el CTP
activada por el ATP
OMP descarboxilasa
inhibida por UMP y CMP
CTP sintetasa
inhibida por CTP
activada por el GTP
Sntesis de desoxirribonuclotidos


Sntesis de dTMP a partir de dUMP

Rutas de recuperacin o
salvamento de pirimidinas
La sntesis de pirimidina difiere de dos maneras significativas de la
sntesis de purinas.

Primero, la estructura de anillo est configurada como una base libre,
que no se construye encima de PRPP. El PRPP es agregado a la primera
base completamente formada de pirimidina (cido ortico), formando el
orotato monofosfato (OMP), que es posteriormente decarboxilado a
UMP.

Segundo, no hay ramificacin en la va de la sntesis de pirimidina. El
UMP es fosforilado dos veces para producir UTP (el ATP es el donante
de fosfato). La primera fosforilacin es catalizada por la uridilato
cinasa y el segundo por la nuclesido difosfato cinasa que ubicuita.
Finalmente el UTP es aminado por la accin de la CTP sintasa,
generando CTP. Los nucletidos de timina son a su vez derivados por la
sntesis de novo desde dUMP o mediante vas de salvamento a partir de
la deoxiuridina o deoxitinidina.
Recuerde..
Degradacin de
nucletidos de pirimidina
Desrdenes del Metabolismo de Pirimidina

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