FARMACODINAMIA

PARTE I
Unidad IV
Generalidades
Para producir un efecto, los frmacos tienen que
interactuar con molculas blanco en el organismo
Las molculas blanco, para que los frmacos ejerzan
su accin en las clulas son generalmente de
naturaleza proteica.
Uno de los tipos ms frecuentes de protenas sobre
las que actan los frmacos son los receptores,
estructuras macromoleculares encargadas directa y
especficamente de la sealizacin qumica entre
clulas y dentro de ellas
Generalidades
Para ello, permiten la unin selectiva de ligandos
endgenos o exgenos, a lo que responden con una
modificacin especfica de las funciones de las
clulas
Otras protenas utilizadas habitualmente como
blancos farmacolgicos son canales inicos, enzimas
y molculas transportadoras.
Generalidades
Tipos de receptores
Los criterios para clasificar receptores se basaron en
la caracterizacin de su unin a principios activos de
plantas (nicotnicos, muscarnicos, opiceos, etc.)
Con el descubrimiento de seales qumicas, los
receptores fueron clasificados en base a su ligando
endgeno (colinrgicos, adrenrgicos, etc.)
Con la clonacin de los genes y la caracterizacin
estructural de los receptores se han identificado
cuatro grades clases
I. Receptores Inotrpicos
Estn formados por 5 protenas o subunidades que
conforman una estructura que es de un canal con un
poro en el eje central, que al ser activado por su
ligando se abre y permite el paso de iones
Esto produce cambios de polaridad en la membrana
en ausencia de segundos mensajeros
Tambin se les conoce como canales operados por
ligando o receptores asociados a canales inicos
II. Receptores metabotrpicos
Son protenas que atraviesan 7 veces la membrana
celular, por lo que tambin son conocidos como
receptores 7TM
El extremo amino terminal se localiza
extracelularmente, mientras que el extremo carboxilo
terminal se localiza en el citoplasma
La activacin del receptor por el ligando produce
cambios conformacionales, principalmente en la
tercera orquilla o asa citoplasmtica, lo que permite
la unin y activacin de protenas G
II. Receptores metabotrpicos
La activacin ed estas protenas induce cascadas
bioqumicas donde la seal del 1er mensajero es
transducida al interior de la clula para formar un
segundo mensajero (AMP, IP, Ca++)
Las subunidades de las protenas activan a
enzimas efectoras que producen segundos
mensajeros
Las subunidades y tambin pueden abrir canales
de K
III. Receptores con actividad cinasa
Son protenas que slo atraviesan una vez la
membrana citoplasmtica, por lo que se conocen
como 1M
La unin del ligando en la regin extracelular, induce
la dimerizacin de los receptores que pueden
autofosforilarse en sus regiones catalticas
citoplasmticas
La activacin de algunos receptores de este tipo no
se autofosforilan, pero permiten la unin de cinasas
citoslicas que fosforilan a otros substratos
IV. Receptores Intracelulares
Estas protenas son factores de transcripcin
inducibles por ligando que participan en la expresin
de genes a travs de la regulacin del complejo
general de transcripcin
Estos receptores pueden tener una localizacin
citoplasmtica (hormonas esteroides) o una
localizacin nuclear (hormonas no esteroides y
receptores hurfanos)
Subtipos e isoformas de receptores
Un solo ligando puede tener distintos tipos de
receptores, como en el caso de la Ach que tiene
receptores nicotnicos (inotrpicos) y muscarnicos
(metabotrpicos)
Dentro de cada tipo de receptor existen subtipos, que
son protenas con alta homologa en su secuencia y
que son codificados por genes relacionados
Existen 5 subtipos de receptores muscarnicos (M1 a
M5) que se localizan en diferentes rganos y
producen diversas respuestas
Canales inicos
Los canales inicos son estructuras que atraviesan la
membrana plasmtica a modo de poros y que
permiten el flujo selectivo y rpido de determinados
iones a favor de un gradiente qumico y elctrico
Desempean un papel fundamental en la fisiologa
celular, ya que sus seales alteran el potencial de
membrana o la composicin inica intracelular
Las seales capaces de activar un canal inico
dependen del tipo de canal de que se trate.
Canales inicos
Canales inicos
As, los canales dependientes de voltaje se abren en
respuesta a modificaciones del potencial de
membrana, como despolarizacin
Los canales operados por receptor se activan por
ligandos extracelulares, generalmente
neurotransmisores, que interactan con dominios
especficos de la molcula que conforma el canal
Existen otros mecanismos de control celular:
fosforilacin, interaccin con protenas G, otros
canales inicos
Canales inicos
Los canales inicos muestran selectividad tanto para
el tipo de iones que dejan pasar, como para el
estmulo que lo activa
Con respecto a la selectividad, sta es mayor en los
canales dependientes de voltaje que en los que son
operados por receptores
En general, los canales se hallan cerrados, y se
abren en respuesta a las seales especficas
Los canales pueden encontrarse en 3 estados
Canales inicos
a) Estado de reposo, canal cerrado y susceptible de ser
activado
b) Estado activo, canal abierto
c) Estado inactivado o refractario, canal cerrado y que
no responde a estmulos de apertura

En los canales dependientes de voltaje, la inactivacin
se produce inmediatamente despus de la activacin,
por un mecanismo atribuido a cambios conformacionales
por lo que dominios citoplasmticos del canal interfieren
en el poro de ste tapndolo
Canales Inicos
Canales inicos
En el canal operado por receptor, el estado refractario
se provoca tras una exposicin prolongada del
receptor al ligando
Este es un proceso que se conoce como
desensibilizacin
Esto se debe normalmente a fosforilacin y a menudo,
a la consiguiente internalizacin de los receptores
Canales dependientes de voltaje
Los canales dependientes de voltaje, permiten el
paso selectivo de ciertos iones, principalmente Na
+
,
Ca
2+
y K
+
en respuesta a un cambio en el potencial
de membrana
El resultado son cambios de tipo elctrico, como
variaciones en el potencial de membrana que
incluyen la propagacin y la modulacin de los
potenciales de accin y cambios no elctricos,
principalmente el aumento de la concentracin
intracelular de Ca
2+


Canales dependientes de voltaje
El Ca
2+
acta como un segundo mensajero capaz de
activar y/o regular muchas funciones celulares, como
secrecin, contraccin, apertura de otros canales,
enzimas metablicas, sealizacin, expresin
gnica, etc.
Los canales de Na
+
, Ca
2+
y K
+
dependientes de
voltaje tienen una construccin similar.
Todos estn formados por varias subunidades que
constituyen una estructura transmembrana,
atravesada por un poro acuoso.
Canales dependientes de voltaje
En general, en su boca externa presenta el dimetro ms
estrecho y funciona como un filtro selectivo
Tienen dominios que permiten detectar cambios de potencial y
ser blanco de diversos mecanismos reguladores
La subunidad principal es la denominada en el canal de Na
+
o

1
en el canal de Ca
2+

Esta subunidad es responsable de todas las propiedades
caractersticas de los canales dependientes de voltaje, como
poros, compuertas que se abren o cierran, sensor de voltaje,
sitios de unin
Las restantes subunidades (, , ) se consideran auxiliares o
reguladoras, ya que participan en funciones complementarias
Canales dependientes de voltaje
Con respecto a la estructura del canal, la subunidad
o
1
del canal de Na
+
o de Ca
2+
, respectivamente
muestran 4 dominios dispuestos en simetra
cudruple
Cada dominio tiene 6 segmentos -hlice
transmembrana, los segmentos S
5
y S
6
de cada
dominio constituyen las paredes del poro, mientras
que el segmento S
4
posee muchas cargas positivas.
El segmento S
4
, es la parte principal del mdulo
sensor de voltaje en el que participan los segmentos
S
1
, S
2
y S
3
Canales de sodio
CANAL DE SODIO
Canales de calcio
CANAL DE CALCIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE, LA SUBUNIDAD ALFA 1 MUESTRA LOS
CUATRO DOMINIOS O UNIDADES BSICAS
Canales de potasio
Canales de sodio
Adems de estar formado por la subunidad ,
presenta otras dos subunidades subsidiarias
1
y
2

que pueden desempear un papel modulador
especfico
En mamferos se expresan, al menos 9 subunidades
diferentes que dan lugar a distintos canales
caracterizados farmacolgicamente y denominados
secuencialmente Na
v
1.1 hasta Na
v
1.9
Los canales presentan receptores o sitios de fijacin
especficos para determinadas molculas (lidocana)
Canales de sodio
Canales de calcio
Est formado por la subunidad
1
, y las subunidades
auxiliares
2
, , ,
Por el anlisis de sus secuencias gnicas se
conocen al menos 10 canales de Ca
2+
Estos canales se subdividieron en varios subgrupos
denominados con las letras L, N, P/Q, T y R
Estn presentes en clulas excitatorias
No se inactivan bruscamente, por lo que
proporcionan una corriente de entrada mantenida
para respuestas despolarizantes de larga duracin
Canales de calcio
Los canales L (alta conductancia y corriente de larga
duracin) median la entrada de Ca
2+
en clulas que
sufren procesos de contraccin o secrecin
Son tambin fuente de entrada de Ca
2+
para
procesos lentos, como la expresin gnica
Varios frmacos de gran utilidad clnica como las
dihidropiridinas, actan bloqueando los canales L en
el corazn y el msculo liso
Los canales N, P/Q y R dominantes en terminaciones
nerviosas, secretan neurotransmisores
Canales de calcio
La corriente de Ca
2+
es regulada por
neurotransmisores u hormonas que afectan la
produccin de segundos mensajeros (protena G)
Los segundos mensajeros son capaces de regular la
actividad de los canales de Ca
2+
, generalmente por
procesos de fosforilacin
Adems ciertas subunidades de las protenas G
pueden actuar dirctamente sobre otros canales

Canales de potasio
Es el ms sencillo y aparece ya en levaduras, por lo
que se considera el canal originario, el cual permite
la salida de K
+
Participa en varias funciones como el mantenimiento
del potencial de reposo, repolarizacin de la clula,
hiperpolarizacin
Se han puesto de manifiesto al menos 80 genes
relacionados que codifican distintas subunidades de
los canales de K
+
Canales de potasio
Las principales subunidades de los canales de K
+

poseen seis segmentos TM
Estructura conocida como 6TM, siendo el segmento
S4 el sensor de voltaje
Dentro de los canales se encuentran, los canales
rectificadores tardos rpidos y lentos
Los canales rectificadores tardos rpidos, conocidos
como K
v
, tienen una estructura 6TM y se denomina
con la nomenclatura K
v
1.1 a K
v
9.1
Son responsables de la alta permeabilidad al K
+
en la
clulas excitables
Canales de potasio
En las clulas del msculo cardiaco existen los
canales rectificadores tardos lentos tipo KCNQ que
contribuyen a la repolarizacin
Existe otro grupo de canales de K
+
, los rectificadores
de entrada K
ir
, que se encuentran en clulas
cardiacas no marcapasos y que dependen del
potencial, de manera que favorecen la entrada de K
+

durante la hiperpolarizacin y detiene su conduccin
durante la despolarizacin
Canales de cloro
A diferencia de los anteriores, son canales
permeables a un anin
Son canales que se oponen a la excitabilidad normal
y ayudan a la clula despolarizada a repolarizarse
Los iones Cl
-
desempean funciones importantes en
la regulacin del pH intracelular, del volumen celular
y en el control de las secrecin de lquido en
glndulas secretoras y epitelios
En general son canales permeables a varios aniones
pequeos y algunos cidos orgnicos
Canales de cloro
Existen canales de Cl
-
activados por Ca
2+
, por
cambios de voltaje, por hinchamiento osmtico
(canales aninicos regulados por volumen) y por
fosforilacin (como el canal CFTR de las clulas
epiteliales)
Canales
Interaccin frmaco-canales
Por unin a receptores, en el caso de los canales
operados por receptor
Por interaccin directa, en la que el frmaco se une a
las protenas del canal y modifica su funcionamiento
Por interaccin indirecta a travs de segundos
mensajeros
Enzimas
En general, este mecanismo es llevado a cabo por
frmacos que, actuando como anlogos
estructurales del sustrato, se unen a la enzima
inhibiendo su actividad enzimtica cataltica
Los procesos de inhibicin enzimtica se dividen en
dos tipos, reversible e irreversible
Enzimas
Secuencia de una reaccin enzimtica:1) La enzima est disponible, con su sitio activo libre. 2) El sustrato se une a la enzima. 3) El
sustrato es procesado(hidrlisis en este ejemplo). 4) Los productos de la reaccin son liberados

Inhibicin reversible
La mayora de las interacciones frmaco-enzima son
reversibles, es decir, el frmaco puede ser
desplazado al cabo de cierto tiempo y la enzima
recupera su funcionamiento normal
Un tipo de inhibicin reversible es la competitiva, en
la que el inhibidor compite con el sustrato por el sitio
activo de la enzima
En la inhibicin no competitiva, el inhibidor se une a
un sitio distinto del que se une el sustrato. En este
caso la fijacin del inhibidor no bloquea la fijacin del
sustrato
Inhibicin irreversible
El inhibidor se une mediante enlace covalente con
una regin de la enzima que es esencial para su
actividad
Este tipo de inhibicin persiste el efecto del frmaco
hasta que el organismo sintetize enzima de novo
El ejemplo es el caso del omeprazol que inhibe la
bomba de protones (H
+
/K
+
-ATPasa)
Inhibicin enzimtica
Inhibidores enzimticos. A) El sustrato se une a la enzima en el sitio activo. B) Un inhibidor competitivo se une a la enzima en el sitio
activo. C) Un inhibidor no competitivo modifica la afinidad de la enzima por el sustrato, al unirse en un sitio distinto al sitio activo

Molculas transportadoras
Las membranas celulares separan dos
compartimientos, intracelular y extracelular de
diferente composicin
Para ello, se requiere la labor de molculas
transportadoras, que permitan el paso de ciertos
solutos encontra de su gradiente de concentracin
Para ello se dispone de dos sistemas fundamentales:
el transporte activo, realizado por ATPasas y el
contratransporte o antitransporte
Transporte activo
Se realiza por bombas que requieren el aporte de
energa, proporcionada fundamentalmente a partir de
la hidrlisis de ATP
Se trata de enzimas transmembrana, conocidas
como ATPasas
Se localizan en membranas tanto extracelulares
como intracelulares
Existen varios tipos de ATPasa como las tipo P, tipo
V, tipo F y las tipo ABC
ATPasas
Las ATPasa tipo P se caracterizan por catalizar
reacciones que se producen a travs de una forma
fosforilada intermediaria
La Na
+
/K
+
-ATP, es el prototipo de este grupo y es
responsable del potencial elctrico transmembrana
Por molcula de ATP degradada, esta ATPasa
introduce 2 iones K
+
en el interior celular y extrae 3
iones Na
+
al exterior a travs de la membrana
plasmtica
As el interior se hace ms negativo que el exterior
ATPasas
ATPasas
Otras ATPasas de este grupo son la H
+
/K
+
-ATPasa
(formacin de cido) y la Ca
2+
-ATPasa que extrae
Ca
2+

Una clase diferente de ATPasa es la responsable de
acidificacin de diversos compartimientos
intracelulares, ATPasa tipo V
Una tercera familia que hidrolizan ATP y tienen como
funcin conservar energa en mitocondrias, ATPasa
tipo F
ATPasas
ATPasas
Entre las ATPasas con funcin transportadora se
encuentran, las ATPasas tipo ABC
Su misin es transportar frmacos al exterior celular
Participan en mecanismos de resistencia a frmacos
antitumorales
Alteraciones en estas ATPasas estn implicadas en
procesos patolgicos como en la fibrosis qustica
Sistemas de Cotransporte y Antitransporte
Los gradientes inicos generados por el transporte
activo representan un almacn de energa
Los sistemas de transporte secundario utilizan la
fuerza motriz generada por dichos gradientes para la
traslocacin de determinados solutos en contra de su
gradiente
Si ambas sustancias son transportadas en el mismo
sentido, se habla de cotransporte, y cuando lo son en
sentido contrario, de antitransporte
Sistemas de Cotransporte y Antitransporte
Sistemas de Cotransporte y Antitransporte
Los gradientes inicos generados por el transporte
activo representan un almacn de energa
Los sistemas de transporte secundario utilizan la
fuerza motriz generada por dichos gradientes para la
traslocacin de determinados solutos en contra de su
gradiente
Si ambas sustancias son trasportadas en el mismo
sentido, se habla de cotransporte, y cuando lo son en
sentido contrario, de antitransporte
Sistemas de Cotransporte y Antitransporte
Las protenas de transporte secundario constan de
un nmero varibale de segmentos -hlice
transmembrana
La mayora de ellos contiene 12 de estos segmentos,
si bien algunos miembros constan de 4, 6 10
segmentos
Existen sistemas de contransporte, impulsados por
los gradientes de Na
+
o H
+

La glucosa y varias aminocidos son transportados
al interior de la clula, por este sistema utilizando el
gradiente de Na
+

Sistemas de Cotransporte y Antitransporte
Dos mecanismos de antitransporte de especial
relevancia son el de Na
+
/Ca
2+
y Na
+
/H
+

El antitransporte Na
+
/Ca
2+
se lleva a cabo
prcticamente en todos los tipos de clulas y su
funcin es intercambiar el in Na
+
por el Ca
2+

El intercambio Na
+
/H
+
se produce en varios tejidos
Las ATPasa (Na
+
/K
+
) son blanco de glucsidos
cardacos
Algunos diurticos actan inhibiendo el cotransporte
de Na
+
/K
+
/Cl
-
en el asa de Henle
Receptores
Los receptores son macromolculas celulares
encargadas directa y especficamente de la
sealizacin qumica intercelular e intracelular
El receptor, adems de poseer un componente de
fijacin y reconocimiento selectivo de molculas,
interacta con el efector, elemento responsable de la
respuesta biolgica
Existen cuatro familias de receptores, que varan en
su localizacin
Receptores
Receptores
Receptores asociados a canales inicos, estn
acoplados dirctamente a un canal inico y sobre los
que actan neurotransmisores rpidos
Receptores acoplados a protenas G o
metabotrpicos, receptores con 7 segmentos
transmembrana que se acoplan a los sistemas
efectores por medio de una protena G. En este tipo
se encuentran los receptores de muchas hormonas y
neurotransmisores lentos
Receptores
Receptores 1TM, receptores con un segmento
transmembrana que integra un sistema intercelular
enzimtico, que suele ser tirosincinasa, incluye los
receptores de insulina, varias citocinas y factores de
crecimiento
Receptores intracelulares, son protenas
intercelulares solubles, citoslicas o nucleares. Los
receptores de hormonas esteroideas, de hormona
tiroidea, de retinoides y vitamina D, pertenecen a
este tipo
Receptores
Receptores asociados a canales
inicos
Son receptores de membrana que estn acoplados
directamente a un canal inico
De esta forma, el receptor y el canal forman parte de
una misma estructura, en la que el dominio receptor
se localiza en la porcin extracelular de la
membrana, en un lugar de fcil acceso para el
ligando
Son complejos macromoleculares de gran tamao,
compuestos por lo general por 4 5 subunidades
que se disponen ordendamente dentro de la
membrana formando un poro
Receptor nicotnico de Ach
La estructura del receptor est constituida por un
complejo pentamrico de subunidades homlogas
que forman un canal en el eje central
Cada subunidad posee cuatro segmentos TM (M
1
-
M
4
), de los cuales el segmento M
2
constituye el
revestimiento del poro
En cada subunidad, los extremos terminales N y C
son extracelulares
El sitio de unin del ligado se sita en el dominio
extracelular N terminal de gran tamao
Receptor nicotnico de Ach
El canal asociado a este receptor permite
principalmente el paso de Na
+
, aunque tambin
admite el paso de K
+
y Ca
2+
Es un pentmero compuesto por cuatro tipos de
subunidades diferentes (,,,) de las que la se
encuentra duplicada
En el extremo N de cada subunidad contiene el
sitio que fija la Ach con gran afinidad
Son dos las molculas de acetilcolina que tienen que
unirse para que el canal se abra eficientemente

Receptor nicotnico de Ach
Receptor nicotnico de Ach
Cada subunidad atraviesa cuatro veces la
membrana, de manera que el oligmero tiene por lo
menos 20 hlices que rodean al poro central
Es el responsable de la transmisin en la placa
motriz y en diversas sinpsis
El canal tiene bloqueadores especficos como la d-
tubocurarina y la -bungarotoxina
Receptor GABA
A
y glicina
En estos canales, la apertura del canal produce la
entrada de Cl
-
en la clula
Los neurotransmisores responsables de la activacin
del canal son el GABA y la glicina
El GABA acta de manera diferente segn el tipo de
receptor al que se una
GABA
A
, receptor inotrpico con un canal de Cl
-

GABA
B
, receptor acoplado a protenas G
Receptor GABA
A
y glicina
Tiene una estructura pentamrica (1
2
,1
2
,
2
) similar
a la del receptor nicotnico
Entre las cinco subunidades forman el complejo
donde se encuentra el canal de Cl
-
y los sitios a los
que se fijan diversas molculas con capacidad de
regular la actividad del canal
Agonistas GABArgicos, benzodiacepinas,
barbitricos, etanol
Antagonistas GABArgicos, bicuculina y picrotoxina
Receptor GABA
A
y glicina
Receptores acoplados a
protena G
Son nmerosas las hormonas, los neurotransmisores
y los estmulos sensoriales que ejercen sus efectos a
travs de estos receptores
Los receptores constan de siete segmentos
transmembrana con estructura -hlice, que le d su
denominacin ms reciente, 7TM
Los receptores se encuentran unidos a una protena
fijadora de nucletidos de guanina, o protena G, que
activa sistemas efectores, como enzimas o canales
inicos que producen cambios a corto y a largo plazo

Receptores acoplados a
protena G
Los receptores 7TM constan de una cadena
polipeptdica, que posee una estructura tpica de
siete regiones transmembrana con estructura -
hlice, conectados por asas intracelulares y
extracelulares alternantes
La superficie extracelular del receptor, que incluye el
extremo N terminal, varias asas extracelulares y
porciones exofaciales de varios dominios TM,
desempea un papel crtico en la unin de los
ligados
Para los ligandos pequeos, la zona de fijacin de
ligando se localiza entre los segmentos -
helicoidales en el interior de la membrana
Receptores acoplados a
protena G
Receptores acoplados a
protena G
Receptores acoplados a
protena G
Los ligados de mayor tamao, al parecer se fijan en
zonas ms superficiales
La superficie intracelular del receptor, formada por
asas intracelulares, el dominio C terminal y los
extremos citoplasmticos de los dominios TM son
importantes para la interaccin y la activacin de
protenas G

Receptores acoplados a
protena G
Clase I o A, constituye la familia de mayor tamao,
tiene un conjunto de aproximadamente 20
aminocidos necesarios para la estabilidad del
receptor y/o regular los cambios conformacionales
(Ach, dopamina, adrenalina, angiotensina II)
Clase II o B, pequeos grupos de receptores para
pptidos que comparten diversos rasgos
estructurales, como un dominio N terminal grande
con 6 residuos de cistena (calcitonina, glucagon)

Receptores acoplados a
protena G
Clase III o C, receptores metabotrpicos formada por
8 subtipos de receptores de glutamato, un receptor
de calcio, el receptor GABAB y una familia de
receptores de feromonas
Clase IV, receptores putativos para feromonas no
relacionada con las anteriores, que se expresan
selectivamente en neuronas apicales vomeronasales

Receptores acoplados a
protena G
La protena G recibe su nombre por su interaccin
con nucletidos de guanina (guanosindifosfato [GDP]
y guanosintrifosfato [GTP])
Se trata de heterodmeros formados por tres
subunidades , ,
Los nucletidos de guanina se fijan a la subunidad ,
que posee actividad enzimtica GTPasa
Las subunidades y permanecen asociadas como
un complejo
Las tres subunidades se encuentran ancladas en la
membrana mediante una cadena de cidos grasos

Receptores acoplados a
protena G
En el estado basal, los complejos y -GDP estn
asociados formando un trmero
GDP

En este estado, el heterotrmero puede ser
reconocido por un receptor 7TM activado por su
ligando y, como resultado de esta interaccin, el GDP
se disocia de la subunidad y es remplazado por
GTP, un proceso dependiente de magnesio, lo que
produce un cambio conformacional y la disociacin
de la subunidad del complejo

Receptores acoplados a
protena G
Las subunidades -GTP y separadas son las
formas activas de la protena G
Estas formas son las responsables de la activacin
de los sistemas efectores
El proceso finaliza cuando el GTP es hidrolizado por
la propia actividad de la GTPasa de la subunidad y
se forma de nuevo el heteodmero

Receptores acoplados a
protena G
Receptores acoplados a
protena G
Receptores acoplados a
protena G
A pesar de su semejanza estructural y mecnica de
las protenas G, las respuestas a la activacin de
cada receptor muestran una gran especificidad
gracias a su diversidad molecular
Sus propiedades estn determinadas por el tipo de
subunidad , de la que se han descrito ms de 20
tipos distintos que dan lugar a cuatro subfamilias de
protenas G, segn la homologa funcional y
estructural G
s
, G
i/o
, G
q/11
y G
12/13


Receptores acoplados a
protena G
Dentro de la familia G
s
, la subfamilia
s
forma un
grupo muy extenso de protenas G, que tienen como
sistema efector la adenilciclasa, a la que estimulan
Dentro de la familia G
i/o
se halla la subfamilia
i
que,
al contrario que las anteriores, inhibe la adenilciclasa
La subfamilia
t
, trasducinasas que median la
estimulacin de la fosfodiesterasa de GMPc
La familia G
q/11
activa la fosfolipasa C

Las G
12/13
regulan la actividad de la fosfolipasa D

Adenilciclasa
Es una glucoprotena que se localiza en la
membrana
Esta enzima es capaz de generar AMPc a partir de
ATP en presencia de Mg
2+
El AMPc activa a la protencinasa A (PKA)
dependiente de AMPc, cuya accin termina cuando
el AMPc es hidrolizado a 5-AMP
La PKA fosforila protenas de carcter diverso, y se
produce la activacin o desactivacin de canales
inicos, enzimas reguladoras, protenas que
intervienen en la contraccin, sntesis de
neurotransmisores, expresin de genes

Fosfolipasa C
Es una enzima que hidroliza el enlace ster fosfato
de fosfolpidos dando lugar a inositol-1,4,5-trifosfato
(IP
3
) y diacilglicerol, ambos con funcin de segundos
mensajeros
IP
3
inicia la contraccin muscular, secrecin
glandular, liberacin de neurotransmisores y
hormonas, activacin de enzimas
Diacilglicerol modifica canales inicos, receptores y
enzimas produciendo modificacin en secrecin
celular, activacin de plaquetas, regulacin de
expresin de genes, procesos de crecimiento celular

Receptores acoplados a
protena G
Las protenas G pueden activar canales inicos
La activacin directa significa que la protena G
opera directamente sobre la molcula del canal
En ocasiones sobre la subunidad , mientras que en
otras sobre el complejo
La activacin indirecta implica que la protena G
provoca liberacin de segundos mensajeros que
finalmente actan sobre el canal

Receptores transmembrana
(1TM)
Existen receptores de membrana caracterizados
estructuralmente por poseer, de manera general, una
cadena polipeptdica con un nico segmento
transmembrana y poseer actividad enzimtica propia.

Pertenecen a este grupo el sistema guanililciclasa y
varios receptores asociados a cinasas entre los que
destacan los asociados a tirosincinasa

Receptores transmembrana
(1TM)
El GMPc es un segundo mensajero capaz de actuar sobre
proteincinasas, fosfodiesterasas de nucletidos cclicos y otras
protenas
La guanililciclasa particulada es un receptor de membrana, que
se caracteriza por conformar una protena monomrica con una
nica porcin transmembrana
En su porcin externa N terminal se encuentra el dominio que
acta como receptor de pptidos, como los factores
natriurticos
En su porcin intracelular se encuentra el dominio con actividad
del tipo de una tirosincinasa y en su parte ms prxima a la
porcin C terminal se encuentra el dominio con actividad
guanililciclasa

Receptores transmembrana
(1TM)
Los receptores con actividad tirosincinasa median las
acciones de varios ligandos como insulina, factores
de crecimiento, neurotrficos y citocinas
La estructura bsica de estos receptores comprende
zonas extracelulares, cuya funcin es servir para la
unin a ligandos especficos e intracelulares, que son
regiones de gran tamao y con funciones efectoras
La fijacin de agonistas induce la dimerizacin de los
receptores cuando estos se encuentran en forma de
monmeros

Receptores transmembrana
(1TM)
La protencinasa de cada monmero fosforila un
conjunto de residuos de tirosina en su pareja
dimrica
Los dominios citoslicos fosforilados se asocian a
unos dominios especficos en protenas
intracelulares de sealizacin
Estas protenas se activan por traslocacin a la
membrana, por un cambio conformacional o por
fosforilacin de tirosina

Receptores nucleares
Son protenas intracelulares solubles, que actan
como receptores de molculas lipoflicas
Se han identificado 50 miembros de esta familia
Estos receptores desempean diversas funciones en
la regulacin del crecimiento, el desarrollo y la
homeostasia
Los receptores son protenas monomricas grandes
que presentan 4 dominios

Receptores nucleares
Receptores nucleares
Una regin N terminal, que permite una funcin de
transactivacin
Un dominio de unin al ADN, es esencial para el
reconocimiento especfico de la secuencia de ADN a
la que se une
Un dominio bisagra, que conecta con el dominio de
unin ADN
Un dominio C terminal, que desempea funciones
mltiples

Receptores nucleares
Existen tres tipos tipos de receptores
a) Receptores de hormonas tiroideas
b) Receptores que forman heterodmeros con el
receptor de cido 9-cis-retinoico
c) Receptores hurfanos
Los receptores nucleares son capaces de inducir o
reprimir genes especficos e iniciar as patrones de
sntesis de protenas y efectos fisiolgicos
completamente diferentes