Seminário - Thilia

Seleo de polmeros de PLA para o desenvolvimento de
prilocana injetvel, micropartculas de liberao controlada:

utilidade da anlise trmica
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CINCIAS DA SADE
PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIAS
FARMACUTICAS
Terezinha Thlia e Silva Pontes

Recife,2014
INTRODUO
Prilocana (PRL)
Figura 1: estrutura qumica da prilocana (a), Poli-d,l-lactic-acid (PLA)(b)
Prilocana ( PRL ) um anestsico local tipo amino-amida.

Durao do efeito semelhante a lidocana e mepivacana,
com toxicidade cardiovascular menor.

Usos: anestesia intravenosa, bloqueio do nervo perifrico,
anestesia tpica e tratamento da dor ps-operatria.
Selection of PLA polymers for the development of injectable prilocaine
controlled release microparticles: Usefulness of thermal analysis
INTRODUO
Desenvolver uma formulao de prilocana de liberao
sustentada, atravs do encapsulamento de PRL em
micropartculas (MPs).

Poly-d,l-lactic-acid (PLA) amplamente utilizado devido a
sua biocompatibilidade e biodegradabilidade e por ser
adequado aplicaes em que a liberao lenta dos agentes
requerida.

As numerosas PLAs podem ser diferenciadas pelo peso
molecular, o grau de cristalinidade, viscosidade inerente e
proporo de ismeros D e L.

OBJETIVO
Selecionar , entre diferentes polmeros de PLA , o mais
apropriado para o desenvolvimento de uma
formulao de micropartculas de prilocana.
MATERIAIS E MTODOS
Materiais
Polmeros de PLA;

Tabela 1: marcas dos polmeros e os valores correspondentes de peso
molecular e viscosidade inerente (0.1% em CHCl
3
a 30 C).

A gua purificada por sistema Milli-Q Plus;
Soluo-tampo de fosfato 0,1 M pH 7,4;
MATERIAIS E MTODOS
Preparao de micropartculas

Evaporao da emulso dupla W1/O/W2 foi utilizada para
preparo do branco e das micropartculas carregadas;

Fase interna (W1): gua destilada (1,2 mL) para MPs (branco)
ou uma soluo aquosa do medicamento (35 mg em 1,2 mL),
no caso MPs carregadas;

MATERIAIS E MTODOS

W1 foi emulsionada numa soluo do polmero (840 mg) em
diclorometano (15 ml) por meio de um homogeneizador a
24.000 rpm durante 5 min;
Figura 2: High-speed homogenizer Ultraturrax T25 basik, IKA, Germany
http://www.somatco.com/homogenizer.htm
MATERIAIS E MTODOS

A emulso foi adicionada a 100 ml de soluo de poli (vinil
lcool) (PVA), que foi usado como agente emulsificante;
A mltipla emulso estvel W1/O/W2 foi obtida atravs da
agitao por p, a 800 rpm durante 4 h at completar a
evaporao do solvente orgnico;

MPs foram coletadas por filtrao.

MATERIAIS E MTODOS
Percentagem de rendimento
% Rendimento =
Peso de MPs
Peso do polmero + Peso do frmaco
x 100
MATERIAIS E MTODOS
Anlise morfolgica

As caractersticas morfolgicas
das MPs foram analisadas por
microscopia eletrnica de
varredura;

Branco e MPs carregadas foram
analisadas antes e depois da
secagem e aps testes de
liberao do frmaco.
h
t
t
p
:
/
/
w
w
w
.
d
e
g
e
o
.
u
f
o
p
.
b
r

Figura 3: Microscpico
eletrnico de varredura
MATERIAIS E MTODOS
Anlise do tamanho da partcula

O tamanho das partcula e o
dimetro mdio das MPs foram
investigadas por espalhamento de
luz dinmico (Microtrac S3500 );
As amostras foram preparadas por suspenso de 5 mg de
MPs em 3 ml de gua deionizada, sonicadas durante 1 min a
fim de evitar os fenmenos de agregao;

Cada anlise foi realizada em triplicata.

Figura 4: Microtrac S3500
h
t
t
p
:
/
/
w
w
w
.
m
i
c
r
o
t
r
a
c
.
c
o
m

MATERIAIS E MTODOS
Eficincia da encapsulao de droga
Mtodo indireto: consistia na determinao do frmaco no
encapsulado dissolvido na fase aquosa externa, recuperado
aps filtrao .
A concentrao da PRL no filtrado foi analisada por
espectrometria a 240 nm ( UV-Vis 1601 Shimadzu
Espectrofotmetro , Japo)
Figura 5: UV-Vis 1601 Shimadzu
http://pt.medwow.com
MATERIAIS E MTODOS
Mtodo direto: 20 mg de MPs foram dissolvidos em
diclorometano ( 2 mL ) e PRL foi extrada quatro vezes em HCl
0,1 M ( 5 mL );

A quantidade de droga foi analisada por espectrometria a
230 nm;

A eficincia do processo de extrao foi avaliada em
triplicata usando suspenses de diclorometano ( 5 ml )
contendo diferentes quantidades conhecidas de PRL pura e
submetidos ao mesmo processo de extrao descrito acima ,
e verificou-se ser 96,7 0,4 % .
MATERIAIS E MTODOS
50 mg de MP foram colocados em frascos fechados com 3 ml
de tampo fosfato e agitados a 50 movimentos / min;

Temperatura de 37 C 2 C;

Alquotas de 2 mL foram retiradas durante 4 dias;

PRL nas amostras foi quantificada com UV- vis a 230 nm ,
usando uma soluo de tampo fosfato como branco e para a
preparao da curva de calibrao ( r
2
= 0,9992 ) .
h
t
t
p
:
/
/
b
r
.
m
t
.
c
o
m

MATERIAIS E MTODOS
Calorimetria exploratria diferencial (DSC)
Anlises trmicas foram realizadas utilizando um DSC 820 (
Mettler Toledo , Sua ) equipado com um sistema de
arrefecimento refrigerado.
Cerca de 5 mg de cada amostra foram analisadas;

As misturas fsicas de PRL com os diferentes polmeros foram
preparadas com peso de droga variando de 10 a 50% do total.
Figura 6: DSC 820
RESULTADOS E DISCUSSO
As anlises de DSC foram inicialmente realizadas para
caracterizar o comportamento trmico de todas as matrias-
primas
Figura 7: Curva de DSC da prilocana
Temperatura de pico: 171,2
C
(forma termodinamicamente
estvel)
Transio vtrea:
Intervalo de 39-49 C para
R202 e na gama 45,8-50,0
C para 203S .
Intervalo de 53,9-56,8 C
para R207.
Figura 8: Curva de DSC dos polmeros PLA
Evento endotrmico com
temperatura de pico de
133,6 C que pode ser
atribuda a uma
cristalinidade residual do
polmero.
Para cada tipo de PLA , 5 misturas diferentes do PRL: polmero
foram preparadas nas propores de droga : peso total da
mistura em 10-50 % , a fim de investigar por DSC a
compatibilidade e a miscibilidade dos dois componentes .
Tabela 2: Tg ponto mdio dos polmeros e ponto de fuso da prilocana em
diferentes misturas de componentes.
Os trs polmeros foram utilizados separadamente para a
preparao de micropartculas carregadas com PRL;

O aspecto macroscpico de todas as formulaes secas por
congelamento era de um p branco e visualmente uniforme;

A percentagem de rendimento do processo foi 95 % para os
trs polmeros.

No h problemas de compatibilidade.
As curvas trmicas no presentaram picos inesperados;
O aparecimento do ponto de fuso do frmaco ( entre 167 -170
C , dependendo da mistura ) em temperatura mais baixa do
que ocorreu na droga pura ( 171,2 C ) pode ser atribudo ao
ambiente polimrico.
Figura 9: Curvas DSC para o estudo de compatibilidade: polmero, drogas e 1:1
drogas: misturas fsicas do polmero.
Fig. 10: MEV micropartculas carregadas com PRL preparados com R202 (a), R203S (b) e R207 (c)
polmeros. As imagens dos mesmos lotes recuperada aps 96 horas de liberao da droga. Estudos
tambm so relatados: R202 (d), R203S (e), R207 (f).
R202
R203S R207
tabela 3 : anlise de tamanho das micropartculas carregadas com PRL, aps
liofilizao: mdia dos dimetros e disperso de tamanho.
As MPs PLA R203S e R202 apresentaram valores de mdia
dimetro e homogeneidade nas dimenses adequadas para
ser administrado por injees subcutneas.

A diferena de dimenses devido aos valores elevados de
viscosidade e peso molecular mdio do polmero 207, que
poderia ser responsvel pela formao de vesculas maiores
de solvente orgnico na emulso W / O primria.
Fig. 11. A correlao dos valores de entalpia dos picos de fuso de prilocana e o logaritmo do
contedo da droga nas misturas, determinados para PLA 207 (a), 202 (b) e 203S (c). O teor de
frmaco a percentagem em peso do frmaco em relao ao peso total de da mistura.
Analisados estatisticamente
pelo coeficiente de correlao
(r) e o coeficiente de
determinao ( r
2
) .
Para escolha do melhor polmero de PLA no desenvolvimento
de MPs foi utilizada regresso linear.
Em todos os casos , uma correlao linear entre a entalpia de
fuso de PRL e o logaritmo natural do contedo de droga foi
detectada;

Os valores de r obtidos ( 0,939 para PRL - 207 , 0,888 para PRL -
202 e 0,930 por PRL - 203S ) foram superiores aos tabelados
(valor r ( n- 2 , 5 % ) = 0,878 );

O ponto de intercepo y das curvas representa a condio zero
de entalpia. A percentagem do frmaco na mistura total a
quantidade mxima de droga miscvel com o polmero.
tabela 4 : Valores de eficcia de carga de droga da MP e do declive das curvas
obtidas no estudo de solubilidade do frmaco no polmero.
A partir dos valores de intercepo-y, o contedo de droga
(miscibilidade mxima frmaco-polmero) foi calculado.
Os mtodos diretos e indiretos para a obteno da eficcia de
encapsulao deram resultados compatveis a tabela 4.
A mais alta miscibilidade da PRL foi determinada com PLA
R207.
Fig. 12. Perfis de liberao do frmaco de micropartculas carregadas com PRL em tampo fosfato
7,4. O valor total foi calculado a partir do valor mdio de EE% obtido pelos mtodos direto e
indireto.
Maior eficcia no encapsulamento,
liberao muito lenta : aps 96 h
apenas a 5,7 % da droga foi
liberada.
Liberao rpida e quase completa
dentro de 48 h .
A taxa de liberao da droga no est relacionada com os
diferentes valores de carga de droga obtidos com os trs
polmeros, pois os estudos de miscibilidade tinham
demonstrado uma capacidade menor de PLA R203S para
incorporar de forma homognea a droga , em comparao com
R202 .
O grau de viscosidade e o peso molecular de um polmero so
conhecidos por influenciar a taxa de liberao do frmaco a
partir de MPs : a permeabilidade do polmero diminui com o
aumento grau de viscosidade , o que origina uma diminuio da
taxa de liberao do frmaco.
Os resultados confirmam que a DSC no completamente
preditivo das caractersticas finais das MPs .
Depois do teste de liberao , cada formulao foi recuperada e
o frmaco no liberado foi quantificado aps ruptura das MPs
no solvente orgnico .
Para todas as amostras , a quantidade de PRL no interior das
MPs correspondia ao valor esperado com base na carga de
frmaco.
R202
R203S R207
f) Integridade das esferas
conservada. Mnimo vazamento
de frmaco
No diferiram significativamente dos valores mdios observados
para a Tg dos polmeros puros (Fig. 2 ) , o que indica que as
condies selecionadas para a preparao de MPs no afetaram,
a estabilidade do polmero.
Fig. 13. As curvas de DSC das micropartculas: MP em branco e MP PRL-carregado
No foi possvel detectar o pico de fuso das micropartculas
carregadas com PRL;

Pode-se supor que estava presente apenas no estado amorfo,
assumindo a formao de uma disperso slida de PRL no
polmero durante o processo de evaporao do solvente;

A ausncia do pico de droga tambm pode ser atribuda
dissoluo da PRL no interior da matriz de polmero, o qual se
tornou lquido durante o ciclo de aquecimento.
CONCLUSES
A calorimetria exploratria diferencial confirmou a
compatibilidade de PRL com os trs diferentes polmeros PLA e
evidenciou a presena de cristalinidade residual para o polmero
R207;

Uma relao direta entre os estudos de miscibilidade de PRL
com os polmeros e o carregamento de drogas nas MPs foi
encontrada.
CONCLUSES
A formulao PLA R207 apresentou maiores cargas de droga,
mas caractersticas indesejveis (como a taxa de liberao
lenta). Pelo contrrio as MPs preparados com PLA R202 e R203S
exibiram caractersticas morfolgicas e dimenses adequadas ;

Os polmeros PLA R202 e R203S podem ser empregues com
sucesso para o desenvolvimento e optimizao de PRL MPs
injetveis .
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