dr.Aswiyanti Asri,M.Si.

Med,SpPA
Blok 2.1 Angkatan 2012
Genes
Cancer
Onco
genes
Genes
regulator
apoptosis
DNA
repair
genes
Tumor
supressor
genes
Colorectal Carcinogenesis : Adenoma-Carcinoma
sequences
Hallmarks of cancer
Hallmark 1 : Self sufficiency in growth signals :
Oncogenes
Onkogen adalah gen yang berperan dalam kanker
dengan meningkatkan fungsi
Protoonkogen adalah gen normal yang berperan
dalam pembelahan sel
Ekspresi gen pada saat yang salah atau pada jenis
sel yang salah akan menyebabkan terjadinya
pembelahan sel dan kanker
Bentuk mutant protoonkogen = onkogen
Satu kopi dari mutasi onkogenik sudah cukup untuk
menyebabkan pembelahan sel

Oncogenes
Oncogenes
Her-2/neu
Gen yang menyandi
epidermal growth factor
receptor 2 yang
ditemukan di membran
sel
Amplifikasi pada 30%
breast tumors
Overekspresi gen ini
pada suatu sel tumor
berkaitan dengan
diferensiasi sel yang
buruk dan rendahnya
survival rate pasien

Protein RAS berfungsi sebagai
tombol relay untuk aktivasi gen
yang mengatur pembelahan sel
dan diferensiasi
Bila GF berikatan dengan
reseptor, protein RAS mengirim
sinyal untuk pembelahan sel ke
nucleus
Bila RAS overekspresi, sinyal
positif untuk pembelahan sel
akan melebihi sinyal negatif
Bila terjadi mutasi RAS tombol
relay akan on terus sehingga
pembelahan sel akan terus
terjadi

Oncogenes
MYC
Bcl-2
Protein berfungsi sebagai
faktor transkripsi
yangmenontrol ekspresi
beberapa gen
Keluarga myc teraktivasi
melalui
amplification
translocation
Ditemukan pada kanker
seperti B cell leukemia,
Burkitts lymphoma dan lung
cancer

= b cell lymphoma tapi
ditemukan pada banyak jenis
kanker
Protein Bcl-2 adalah protein
membran yang merupakan
bagian dari proses sinyal
kompleks yang mengatur
apoptosis
Bcl-2 berperan menghambat
apoptosis
Bila overekspresi, tidak terjadi
apoptosis pada sel abnormal

Hallmark 2 :Insensitivity to negative signals :
tumor supressor genes
Inactivating mutations
Gen supresor tumor
normal : menghambat
pembelahan sel
Dibutuhkan ke-dua kopi
gen supresor tumor untuk
bisa menyebabkan kanker
Contoh : gen tumor Wilm,
gen retinoblastoma, gen
p53 dan gen BRCA1
p53 Pathway
Cancer cells are
malignant cells who
dont die but
reproduce rapidly
instead.
(DNA damaged)
http://breast-cancer-research.com/content/pdf/bcr426.pdf
Apoptosis Patologik
Mengeliminasi sel yang rusak, terinfeksi,
bermutasi, tidak berfungsi dll
Dikontrol secara ketat oleh sekelompok
gen
Gen yang mengontrol simulasi apoptosis
Gen yang menyebabkan sel sensitif
terhadap apoptosis
Gen yang mengontrol proses apoptosis

Apoptotic Pathway
Extrinsic pathway = Death-receptor
mediated pathway
Intrinsic pathway = mitochondrial
pathway
Activated CTL receptors dengan molekul
MHC-I
Integrin-mediated death
Apoptosis dan kanker
Kanker : disfungsi jalur apoptosis
Terutama jalur intrinsik
Paling banyak : mutasi p53
Ketidakseimbangan antara peran proapoptotic
dan antiapoptotic keluarga Bcl-2 :
Mutasi Bcl-2 ekspresi menekan
fungsi normal protein proapoptotik
Mutasi BAX dan BAK hilangnya
kemampuan untuk mengatur apoptosis

Akibat defek apoptosis
Akumulasi sel
Akumulasi lesi genetik
Genomic instability
Immune surveillance
Growth factor/hormone independent
Angiogenesis
Metastasis
Chemoresistence

DNA repair genes
Gen yang terlibat
dalam pengenalan dan
perbaikan kerusakan
DNA atau replication
error.
Fungsinya adalah
membantu
mempertahankan
integritas genome
selama pembelahan sel

Mutations Result from Incomplete DNA Repair.
Loeb L A , Harris C C Cancer Res 2008;68:6863-6872
2008 by American Association for Cancer Research
Gene Defect Hereditary syndrome Cancer
ATM DSB Ataxia-telangiectasia lymphoma, leukemia, breast
MRE11A DSB AT-like disorder lymphoma
NBS1 DSB Nijmegen breakage
syndrome
lymphoma
BRCA1 HR Familial breast cancer 1 breast, ovarian, prostate,
colon
BRCA2 HR Familial breast cancer 2 breast (female/male), ovary,
prostate, pancreas
RECQL2 HR? Werner syndrome various cancers
RECQL3 HR? Bloom syndrome leukemia, lymphoma
RECQL4 HR? Rothmund-Thomson
syndrome
osteosarcoma
MSH2 MMR HNPCC colon, rectum, gastric,
endometrium, ovarian,
urinary organs
MLH1 "
PMS2 "
MSH6 "
MLH3 "
CSA, CSB TCR Cocaynes syndrome Skin
XPA-XPG NER Xeroderma pigmentosum skin
Abbreviations: CC, cell cycle control; DSB, double-strand break repair; HR, homologous recombination repair; MMR,
mismatch repair; NER, nucleotide excision break repair; NR, not reported; TCR, transcription coupled repair. Adapted from
Bartek & Lukas (2001), Hoeijmakers (2001), Svejstrup JQ (2002).
DNA Repair dan Kanker
Hallmark 4 : Limitless proliferative capacity
Sel normal mempunyai masa hidup dan batas replikasi
Pemendekan kromosom
Ujung kromosom disebut telomere
Hayflick limit : 50 80 kali
Sel mencapai replikatif senescence
Inaktivasi p53 dan pRb akan meningkatkan kemampuan
pembelahan sampai 30 kali
Mutasi tambahan akan menyebabkan sel imortal
Aktivasi telomerase
Hallmark 5 : Angiogenesis
Semua tumor
membutuhkan suplai
darah untuk bisa
tumbuh
Aktivasi faktor pro-
angiogenik seperti
VEGF, FGF1, FGF2
Aktivasi proliferasi sel
endothel dan
pertumbuhan
pembuluh darah
Hallmark 6 : Invasi dan metastasis
Interaksi matriks ekstraseluler
sel berubah
Perubahan protein struktural
(integrin)
Perubahan enzim (enzim
sinyal, protease)
Akibat : peningkatan migrasi dan
invasi
2/3 kasus terjadi metastasis
berdasarkan lokasi anatomis
1/3 lainnya ?
ThankYou