Komplikasi Kardiovaskuler

pada Agen Terapi Kanker

Braunwald Heart Disease. 9
th
ed. 2012
dr I Gede Gupita Dharma
PENDAHULUAN
Perkembangan terapi kanker telah berubah
secara dramatis pada dekade terakhir.
Kami akan mendiskusikan mengenai:
terapi kanker dengan kemoterapi tradisional maupun
agent targetting terapi terbaru, dan terapi radiasi,
pengaruh toksisitasnya terhadap kardiovaskuler.
Anthracyclines
Taxanes
Alkylating Agents
& anti-metabolits
A. Agent Kemoterapi Traditional
Amerika Serikat:
Doxorubicin (Adriamycin

),
Daunorubicin (Cerubidine

),
Epirubicine (Ellence

),
Idarubicin (Idamycin PFS

)
Efektif pada limfoma dan banyak tumor solid
lainnya, termasuk tumor payudara dan small
cell lung carcinoma.
Golongan paling kardiotoksik.
1. Anthracyclines
Efek kardiotoksik:
Akut:
Aritmia
Disfungsi ventrikel kiri
Pericarditis
Kronis:
Disfungsi ventrikel kiri
Gagal jantung
Toksisitas sangat terkait dosis pemberian.
Kejadian gagal jantung (analisa retrospektif):
2,2% secara keseluruhan
7,5% dengan dosis kumulatif 550 mg/m
2

Insiden meningkat signifikan pada doxorubicine dosis
kumulatif > 400-450 mg/m
2
gagal jantung
(anthracycline cardiomyopathy)
Sering sekali terjadi dalam tahun pertama setelah terapi selesai ( 5-9
bulan).
Namun dapat terjadi progresif selama bertahun-tahun
Faktor Resiko:
Dosis > 450 mg/m
2
Usia lanjut & anak-anak
Riwayat penyakit jantung
Terapi radiasi mediastinal sebelumnya
Prediktor kardiotoksisitas penilaian fungsi
ventrikel kiri:
baseline fraksi ejeksi ventrikel kiri (EF) < 50%, atau
penurunan LVEF > 10 persen saat terapi hingga nilainya menjadi
< 50%.
Dosis kumulatif doxorubicin pada
onset terjadinya CHF
Diagnosis
Endomyocardial biopsi tipikal sitosolic
vacuolization, lysis myofibril,
pembengkakan sel, dan secara tipikal
menyerupai kematian sel dengan bentuk
necrotic.
Paling sensitif
Tidak praktis
Pemeriksaan serial fungsi ventrikel kiri:
tidak sensitif
merupakan metode yang lebih dapat
diterima.
Mekanisme
Mekanisme seluler terjadinya kardiotoksisitas terkait
anthracycline tetap belum jelas.
Keterlibatan stres oxidant
oxidasi besi radikal
bebas merusak sel dan
organella membran via
peroxidase lipid.
Faktor lain yang
berkontribusi: aktivasi
calpains, protease yang
mendegradasi protein
struktural pada
cardiomyocyte, termasuk
titin.
Strategi Mengurangi Toksisitas
Hipotese oksidasi besi penggunaan Dexrazoxane
(Zinecard

), chelator besi intracelullar.

American Society of Clinical Oncology:
Dexrazoxane (Zinecard

) pada pasien
menggunakan Doxorubicin > 300 mg/m
2
atau yang
setara dengan nilai tersebut.
Penggunaan Epirubicin (stereoisomer dari Doxorubicin)
kurang kardiotoksik
Kardiotoksisitas 900-1000 mg/m
2
Epirubicin 450-500 mg/m
2

Doxorubicin.
Efektifitas ekuivalen pada dosis yang setara.
Pemberian lapisan kapsul doxorubicin ke dalam
liposomes (Myocet) lapisan polyethilen glycol
(Doxil) mengurangi penyebaran obat ke jantung
(Myocet) dan meningkatkan waktu paruh dan
pengantaran ke tumor (Doxil) berhasil mengurangi
cardiotoksisitas.
Pemeriksaan
1. Cek baseline fungsi ventrikel kiri sebelum mengawali
terapi dengan anthracycline,
2. Monitor secara periodik terutama ketika dosis
kumulatif doxorubicin > 300-350 mg/m
2
atau dosis
setara untuk anthracycline lain.
3. Anamnesis dan pemeriksaan fisik saja dapat
menyebabkan luputnya beberapa pasien dengan
penurunan fungsi ventrikel kiri yang signifikan
menggunakan kriteria berdasarkan faktor risiko,
baseline fungsi ventrikel kiri, penurunan fungsi ventrikel
kiri serta dosis pemberian menggolongkan risiko
pasien terhadap terjadinya gagal jantung.
4. Peningkatan troponin I memprediksi secara sensitif
risiko terjadinya disfungsi ventrikel kiri (walaupun
akurasinya rendah)
Troponin I negatif fungsi LV tidak akan terjadi penurunan.
Laporan terbaru pemberian ACEI profilaksis pada pasien
peningkatan level troponin I mencegah progresifitas ke arah gagal
jantung.
Paclitaxel (Taxol

)
Docetaxel (Taxotere

)
Aktifitas anti tumor merusak jaringan
microtubular efektif pada kanker
payudara.
Penggunaan tunggal risiko
kardiotoksisitas kecil (14 %):
asymptomatic bradikardia (76%)
heart block.
2. Taxanes
Paclitaxel (Taxol

) +
Doxorubicin
kardiotoksik
meningkat
gagal jantung 18%
karena
melambatnya
metabolisme
doxorubicin.
Paclitaxel
(Taxol

)/Docetaxel
(Taxotere

) +
Epirubicin tidak
meningkatkan risiko
gagal jantung.
Docetaxel
(Taxotere

) +
Doxorubicin
tidak
meningkatkan
risiko gagal
jantung.
a. Cisplatin
b. Cyclophosphamide
c. 5-FU
Umumnya insiden kardiotoksiknya rendah.
3. Alkylating Agents dan anti-metabolits
a. Cyclophosphamide (Cytoxan

)
Cyclophosphamide (Cytoxan

) relatif dapat
ditoleransi bila digunakan dalam dosis
konvensional.
Namun pada dosis tinggi (cthnya pemberian sebelum
transplantasi autologous stem cell) kardiotoksisitas akut
dapat timbul.
Berlawanan dengan anthracyciclines, dosis individual
cyclophosphamide lebih dapat diprediksi.
Kardiotoksiknya:
Gagal jantung,
Myocarditis
Pericarditis
Dalam 1 seri (17 pasien) yang mendapatkan terapi induksi tidak ada
dari pasien tersebut yang mengalami HF.
Faktor resiko:
riwayat penggunaan anthracycline sebelumnya
radiasi mediastinal
Kemungkinan terapi imatinib sebelumnya
Mekanisme yang mendasarinya toksisitas injury
pada endotelial cell dan myocites, bahkan gambaran
hemoragic myocardial necrosis dapat muncul.
Pasien yang dapat melewati fase akut ini umumnya
tidak memiliki LV disfungsi residual.
Ifosfamide (Ifex

) dosis tinggi gagal jantung (17%)

b. Cisplatin (Platinol

)
Cisplatin (Platinol

) terapi utama kanker

testiscular sel germinal, keganasan tersering
laki-laki usia 20-40 tahun.
Cisplatin menyebabkan hipertensi
(terkadang berat), sindrom nyeri dada akut
(termasuk Infark Miokardium).
Cisplatin seringkali digunakan sebagai
kombinasi dengan Bleomycin (Blenoxane
)
,
suatu agent yang sering menyebabkan
fenomena Raynaud pada kira-kira 1/3 dari
pasien waspada toksisitas jangka panjang.
Pada follow-up 10 tahun pasien yang
diterapi dengan regimen platinum based
(cisplatin atau carboplatin) vs radiasi
6,7% pasien setelah kemoterapi dan 10%
pasien yang telah radioterapi mengalami
kejadian cardiovaskular (RR 2,4-2,8x lipat)
dibandingkan hanya dengan modalitas
bedah.
Perubahan rasio ketebalan karotis intima :
media dapat terdeteksi pada 10 minggu
setelah seri kemoterapi dengan dengan
cisplatin.
c. 5-Fluorouracil
5-FU (Adrucil

) terapi berbagai tumor solid dan terapi

utama pada kanker colorectal.
5 FU dapat menyebabkan Sindroma Iskemik Akut (angina
sampai MI) muncul pada pasien tanpa riwayat CAD
(1%) maupun dengan riwayat CAD (4-5%).
Penghentian terapi & terapi standar antiangina
perbaikan gejala namun iskemia dapat muncul
kembali jika terapi kembali dilanjutkan.
Agen alternatif Capecitabine (Xeloda

) sering +
Oxaliplatin (Eloxatin

) untuk terapi kanker colorectal

dan payudara dimetabolisme menjadi 5-FU
kurang kardiotoksik.
Review retrospektif insiden kejadian kardiovaskuler mayor (6,5%)
pada terapi kombinasi; termasuk angina (4,6%), MI, Takikardi
Ventrikel, dan sudden death karena vasospasme dan
tromboemboli.
Monoterapi Capecitabine (Xeloda

) insiden
kardiotoksik< monoterapi 5 FU.
B. Agen Kemoterapi lain
Tamoxifen
Proteasome inhibitor
Additional agent
Targetting therapy
Tamoxifen
Tamoxifen (Novaldex

) terapi kanker payudara

Data experimental efek kardioprotektif
13.388 trial pada wanita dengan/tanpa coronary
arterial disease terapi Tamoxifen tidak
meningkatkan maupun menurunkan insiden fatal MI,
non fatal MI, Unstable Angina atau severe angina
namun resiko stroke meningkat
Proteasome Inhibitor
Sel ganas gangguan protein pengatur cell cycles
perkembangan sel jauh lebih cepat.
Bortezomib (Velcade

) menghambat sistem
proteasome (degradasi protein yang tidak dibutuhkan
lagi oleh sel, contoh protein yang berkaitan dengan
proliferasi pada fase awal proliferasi harus dihancurkan
pada fase lanjut dari siklus sel.
Digunakan pada multipel myeloma.
Proteasome inhibitor lebih toksik pada sel ganas yang
berproliferasi daripada sel normal.
Target: aktivasi dari jalur stres dari endoplasmik
retikulum aktivasi faktor pro-apoptosis (c-JUN N
terminalkinase {JNK}) dan inaktivasi faktor survival
seperti NF-B.
Data kardiotoksik masih terbatas .
Cardiomyocites memiliki sistem proteosome yang aktif sehingga
sangat mungkin proteosom ini menjadi kardiotoksik.
Pada fase III percobaan obat ini gagal jantung (5%).
Additional Agent
Sitokin: IL2, Aldesleukin (Proleukin

), Denileukin diftitox
Interferon
Histone deacetylase (HDAC) inhibitor: Trichostatin A,
Suberoylanilide hydroxamic acid
Topoisomerase inhibitor: Etoposide, Teniposide
Purine analogues: Pentostatin, Cladribine
All-trans-retinoic-acid (ATRA)
Arsenic trioxide
Thalidomide & Lenalidomide
Targetting Theraphy
Targetting Theraphy
Secara spesifik mendisregulasi sel kanker
diharapkan mengurangi toksisitas vs kemoterapi
tradisional. Dan disaat yang sama memiliki efektifitas
yang lebih untuk mengobati kanker.
Mekanisme kerja
Leukemia & kanker lain
amplifikasi gen yang
mengkode tyrosine kinase
overekspresi/mutasi
proliferasi sel klonal kanker
&/ blokade proses kematian
sel yang normal.
Thyrosin kinase (TKs) berperan regulasi fungsi dasar sel.
Kardiotoksisitas bila protein kinase normal pada sel
jantung juga dihambat oleh agen tersebut (beberapa kinase
berfungsi mempertahankan homeostasis sel jantung).
Sebagian besar kasus dapat diprediksi, namun beberapa
tidak karena protein kinase tersebut tidak diketahui berefek
pada jantung atau adanya off-target effect (hambatan pada
tirosine kinase lain selain target obat tersebut).
Jika timbul Gagal jantung setelah penggunaan obat padahal
target kinase obat tersebut tidak berpengaruh pada sel
jantung pikirkan kemungkinan off-target effect atau
penyebab lain gagal jantung.
Legend for Thyroid Kinase in the Body
Dua kelas agen ini:
Trastuzumab (Herceptin

)
Humanized monoclonal antibodies dengan target reseptor
growth factor pada permukaan sel kanker
Imatinib (Gleevec

)
Molekul kecil penghambat reseptor di jalur intrasel yang
mengatur pertumbuhan sel kanker

Trastuzumab
Kanker Payudara
receptor HER-2
meningkat 15-30 %
meningkatkan
proliferasi sel dan
menghambat proses
apoptosis
Trastuzumab:
monoklonal antibodi
yang mengikat HER-2
inhibisi proliferasi
Meningkatkan angka ketahanan hidup pasien
penyakit metastasis
Penggunaan post surgery mengurangi angka
rekuren kanker
Toksisitas
Efek samping umumnya dapat ditoleransi.
3-7% pasien mengalami Left Ventrikel Dysfunction
meningkat (27%) pada penggunaan bersama
doxorubicin
Transtuzumab + Paclitaxel kardiotoksisitas:
13% vs Paclitaxel tunggal :1 %
Study pada mencit gen HER-2
(ErbB2) di disfungsikan terjadi
dilated cardiomyopathy secara
spontan dan lebih rentan
terhadap toksisitas terkait
anthracyclin.
Mekanisme selular dari toksisitas
inhibisi ErbB2 aktivasi jalur
intrinsik pro apoptotik
mitokondria down regulasi
BclxS & up regulasi BclxS
disfungsi dan kematian sel.
Debat mengenai kardiotoksisitas terkait Trastuzumab
dilakukan biopsi abnormalitas ultrastruktur
minimal respon baik terhadap terapi standar gagal
jantung
27 pasien yang diberikan Trastuzumab setelah
Anthracyclin + Cyclophosphamid Paclitaxel hanya
1 pasien yang persisten mengalami gejala.
Penelitian juga membandingkan grup setelah terapi vs
on treatment follow up 6 bulan perbaikan
Salah satu TKIs lain pada HER-2 Lapatinib menghambat
EGFR dan HER-2 internal kardiotoksisitas lebih sedikit
perlu penelitian lebih besar untuk membuktikannya.
Imatinib
Molekul kecil penghambat
reseptor di jalur intrasel yang
mengatur pertumbuhan sel
kanker.
Menghambat aktifitas protein
fusi yaitu Bcr-Abl.
Translokasi kromosom 9-22
(Kromosom Philadelpia)
merangsang proliferase &
menghambat apoptosis sel
stem sumsum tulang CML
(90%) dan B-cell ALL
menghasilkan protein Bcr-Abl.
Imatinib
Bcr-
Abl
Baru baru ini, Imatinib
dikatakan dapat
menyebabkan HF
hambatan juga pada
C-Abl (terekspresi
pada semua sel,
termasuk
cardiomyosit)
aktifasi respon stres
disfungsi mitokondria
kematian sel.
Angka kejadian disfungsi ventrikel kiri tidak diketahui
karena pemeriksaan fungsi LV tidak dilakukan pada
trial ini.
Namun edema perifer dan dispnea dilaporkan pada
penelitian ini dan terdapat studi yang menyarankan
untuk pengecekan BNP membedakan apakah
edema dan dispneu yang disebabkan oleh LV atau hal
lain.
Epidermal Growth Factor
Receptor (EGFR) Antagonist
Digunakan pada berbagai tumor solid
Monoklonal antibodi: Cetuximab (Erbitux

), Panitumumab
Molekul kecil penghambat: Gefitinib (Irresa

), Erlotinib
(Tarceva

)
Kardiotoksisitas sangat jarang terjadi.
Vascular Endotelial Growth Factor
Receptor Antagonist
VEGF 2 receptor: VEGF-R1 & VEGF-
R2 regulator angiogenesis.
Solid tumor overekspresi VEGF-1 &
VEGF-2.
Monoclonal antibodi Bevacisumab
(Avastin

) target VEGF-A
kombinasi dengan kemoterapi
meningkatkan survival pada kanker
kolorektal metastatic atau metastase
SCLC.
Hipertensi umum terjadi pada pasien yang
memperoleh Bevacizumab berkaitan dengan dosis.
Proteinuria & kejadian tromboemboli arteri meningkat.
Gagal jantung jarang terjadi namun, resiko meningkat
jika: mendapat terapi anthracyclines atau radiasi
sebelumnya, atau terapi bersamaan dengan
anthracyclines.
Agen lain: Sunitinib (Sutent

) berhubungan dengan
disfungsi ventrikel kiri dan CHF 1 studi: 10% pasien
mengalami penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri darurat.
Jalur Kinase/sinyal transducer &
aktivator transkripsi antagonis
Mutasi titik pada non receptor TJ Janus kinase (JAK2)
pada polisitemia vera dan beberapa myelofibrosis idiopathic
dengan metaplasia myeloid.
Mutasi JAK-2 aktivasi factor transkiripsi dan STAT3
(memelihara densitas dari pembuluh darah) pada sel
leukimia.
Gen STAT3 yang di matikan lebih rentan terhadap
kardiotoksisitas terkait doxorubicin.
Waspada kardiotoksisitas akibat penggunaan penghambat
JAK2.
Vascular Disrupting Agents
Target: sel endothelial.
ZD6126 target jaringan tubulin pada sel endothel
Efek samping: tromboemboli paru, pengeluaran CK-
MB asimptomatis, dan penurunan fraksi ejeksi
ventrikel kiri.
Perlu penelitian lebih lanjut.
Monoclonal Antibodi lain
Cetuximab (Erbitux

) chimeric immunoglobulin G1
(IgG-1) antibodi monoklonal mengikat EGFR dengan
lebih kuat & spesifik.
Agen lain: Alemtuzumab (Campath

; target antigen
limfoid CD52) dan Rituximab (Rituxan

, target CD20)
sering menimbulkan reaksi terkait infusion (flu-like
symptoms) ringan hingga berat (hipotensi, bronkospasm,
urtikaria, angioedema).
Modulator Apoptosis
Belum terdapat agen yang disetujui penggunaannya,
masih dalam tahap percobaan.
Dasar pemikiran: modulasi faktor apoptosis melalui
aktivasi caspase 3.
Modulator Apoptosis
Belum terdapat agen yang disetujui penggunaannya,
masih dalam tahap percobaan.
Dasar pemikiran: modulasi faktor apoptosis melalui
aktivasi caspase 3.
SINDROM KLINIS KARDIOTOKSISITAS
Parameter Frekuensi
Left Ventricular Dysfunction Heart Failure
Anthracycline
Doxorubicine (dan lainnya) +++
Mitoxantrone ++
Alkylating agents
Cyclophosphamide,
ifosphamide
+
Mitomycin +
Taxanes
Paclitaxel ++
Targeted therapeutics
Trastuzumab ++
Imatinib, dasatinib ++
Sunitinib +++
Bevacizumab ++
ATRA ++
Ischemic Syndrome
5-FU, capecitabine ++
Cisplatin, carboplatin ++
Interferon- +
Bevacizumab ++
Vinca alkaloids +
Sorafenib ++
Hypertension
Cisplatin ++++
Bevacizumab ++++
Sunitinib ++++
Hypotension
Rituximab ++
Alemtuzumab +++
Interleukin-2, Denileukin ++++
Interferon- +++
ATRA ++
Arrhythmias
Paclitaxel +
Thalidomide ++
Arsenic trioxide ++++
Rituximab ++
TERAPI
RADIASI
Komplikasi Terapi Radiasi
Radiasi pada daerah dada menimbulkan
abnormalitas perikardium, miokardium, katup
jantung, dan arteri koroner.
Pasien dengan penyakit Hodgkin
radiasi langsung pada mediastinum
riisiko tinggi komplikasi
kardiovaskular.
48 pasien Hodgkin 6-28 tahun
setelah radiasi perlambatan
konduksi ventrikel kanan (60%),
abnormalitas katup jantung (43%).
Pasien dewasa memiliki risiko kerusakan jantung
akibat radiasi bahkan jika mereka tidak menerima
radiasi langsung pada mediastinum.
Pasien dengan riwayat penyakit arteri koroner rentan
risiko ini.
MONITORING
KARDIOTOKSISITAS
ANAMNESIS & PEMERIKSAAN FISIK
Faktor risiko kardiovaskular
MONITOR TANDA VITAL LEBIH SERING SELAMA INFUSION
5-FU, Paclitaxel
EKG & EVALUASI KLINIS KARDIOVASKULAR
Anthracycline, Paclitaxel, TKIs molekul kecil
BASELINE ECHOCARDIOGRAM LVEF
Anthracycline, Trastuzumab
THANK
YOU