Errores Innatos del

metabolismo
Mary Luz Guillen Ibarra
Mariana Martnez
Jaqueline Prez
Ana Gabriela Ugalde


Error congnito : trastorno heredado (gentico).





Metabolismo : Cambios fsico-qumicos que experimentan las sustancias
en un sistema biolgico.

Definicin
Los errores innatos del metabolismo son enfermedades monognicas, de
herencia autosmica recesiva en su mayora. La alteracin en un gen
produce un defecto enzimtico, que conduce a las alteraciones
bioqumicas caractersticas de cada enfermedad metablica y son
responsables de los fenotipos desadaptativos propios de cada patologa.

Definicin
Enfermedades genticas basadas en una alteracin de
una protena, enzima que hacen que un proceso
metablico quede bloqueado.

Definicin
Son defectos en la actividad de las protenas,
carbohidratos y grasas que ejercen funciones
irremplazables en el metabolismo celular.

Definicin
El acmulo de sustratos no catabolizados y el dficit de
productos subsiguientes causa deterioro funcional y
anatomopatolgico en distintos rganos y sistemas.
Representa uno de los retos diagnsticos ms difciles.

Epidemiologa

La prevalencia es 1/600 RN. Actualmente hay ms de
700 enfermedades metablicas descritas, Un numero
muy limitado de estas enfermedades debutan en el
periodo neonatal. Las enfermedades metablicas
constituyen una de las causas importantes de patologa
en el recin nacido a trmino.

Etiologa
Desde principios del siglo XIX(1810) Wollaston descubri
el primer error innato del metabolismo.
Sin embargo hasta 1908 cuando Garrod estableci el trmino
e intuy que un bloqueo metablico poda ser el defecto
primario que determinara las alteraciones observadas en
estos.

Los primeros casos se remontan a
comienzos del siglo XX cuando
Garrod observo que varios
pacientes excretaban en la orina
grandes cantidades de cido
homogentstico y que la herencia
de la enfermedad se poda explicar
segn las leyes de Mendel.

En este hallazgo Garrod dijo que estas enfermedades
se producen debido al fallo o ausencia de una enzima
que cataliza un paso especifico en una ruta
metablica.

Fue identificado por Archibald Garrod en 1923, se trata
de la alcaptonuria, una deficiencia en la
enzima homogentisato oxidasa implicado en el
metabolismo de la tirosina.



Considerar un EIM cuando un
nio presente una o ms de las
siguientes manifestaciones:

Retraso mental
Retraso del desarrollo
Convulsiones
Olor inusual
Vmitos
Acidosis

Deterioro mental
Estado comatoso
Clculos renales
Debilidad muscular
Cardiomiopata




Como consecuencia tres posibles
efectos:

Acmulo del sustrato
Dficit del producto
Activacin de rutas
metablicas alternativas
con produccin de
metabolitos txicos


Clasificacin de los errores
innatos del metabolismo
Grupo 1. Enfermedades por defecto en la sntesis o catabolismo
de molculas complejas.



1. Enfermedad lisosomales y
perisomales
Mucopolisacaridosis
Esfingolipidosis: Gaucher,
Niemann-
Pick,Gangliosidosis(Tay Sachs).

2. Enfermedades por alteraciones
del transporte y procesamiento
intracelular:
Deficit de alfa-1 antitripsina
Sindrome de Fanconi
Fibrosis qustica
Hemocromatosis

Clasificacin de los errores
innatos del metabolismo
Grupo 2: Enfermedades por acmulo de sustancias txicas


1.Amminoacidopatas
Fenilcetonuria
Tirosinemia
Enfermedad de la orina
de jarabe de arce
Homocistinuria

1.Acidurias orgnicas
2.Trastornos del ciclo de la
urea
3.Intolerancia a azcares
Galactosemia
Fructosemia


Clasificacin de los errores
innatos del metabolismo
Grupo 3: Enfermedades por dficit energtico


1. Glucognesis
2. Acidemias lcticas congnitas
3. Trastornos de la beta-oxidacin
4. Enfermedades de la cadena respiratoria
mitocondrial

Epidemiologa
Representa uno de los retos diagnsticos
ms difciles.
La prevalencia es de 0.6/1000 nacimientos
vivos.
Actualmente hay mas de 700
enfermedades metablicas descritas.
Fisiopatologa General
Como consecuencia tres posibles efectos:

Acmulo del sustrato
Dficit del producto
Activacin de rutas metablicas alternativas con
produccin de metabolitos txicos
Fisiopatologa General
El acmulo de sustratos no
catabolizados y el dficit de productos
subsiguientes causa deterioro funcional
y anatomopatolgico en distintos
rganos y sistemas
Fisiopatologa general
La alteracin gentica puede causar:

La enzima no se produce, se produce truncada o en
cantidades mnimas.

La enzima se produce, pero tiene defectos
estructurales que disminuye su afinidad por el sustrato
o modifica su actividad cataltica.
Clasificacin
Grupo
I
Enfermedades
lisosomales
peroximales, de
transporte.
Ej. Deficiencia de
alfa antritripsina
Sntomas
permanentes
progresivos, no
relacionados
con la
alimentacin
Enfermedades
donde se altera
la sntesis o
catabolismo de
molculas
complejas
(protenas/HC)
Clasificacin
Grupo
II
Defectos de la
oxidacin de
cidos grasos
Enfermedad
es
peroxisomal
es
Enfermedades
mitocondriales
Desrdenes
de la
utilizacin y
produccin
de HC
Manifestaciones Clnicas
Talla baja de causa no endocrinolgica y falla de
medro.:
Rasgos dismrficos faciales en trastornos peroxisomales,
como el sndrome de Zellweger y adrenoleucodistrofia
neonatal.
Manifestaciones oculares
Cataratas asociadas a hepatomegalia.
Retinopatia en enfermedad de Refsum
Opacidad corneal en enfermedad de
Fabry
Nistagmo, sindrome de Leigh.
Paralisis de mirada vertical, en
enfermedades de Gaucher y Niemman-
Pick.
Atofia ptica, Leber.
Mancha rojo cereza al fondo del ojo.

Manifestaciones auditivas
Hipoacusia neurosensorial en enfermedad de Refsum,
sndrome de Cockayne, sndrome de Kearns-Sayre y el
MERRF.

Hipoacusia conductiva en mucopolisacaridosis
Manifestaciones Aparato
Respiratorio
Apnea obstructiva en mucopolisacaridosis y/o
mucolipidosis.

Sndome de dificultad respiratoria
en neonatos afectados por
enfermedades metablicas de
molculas pequeas, enfermedad
de Pompe y de Niemmann Pickk.
Manifestaciones
cardiovasculares
Hipertrofia cardiaca en trastorno del
metabolismo oxidativo y
enfermedades lisosomales como
enfermedad de Pompe,
mucopolisacaridosis, sindrome de
Kearns Sayre.

Valvulopatas por depsito de
glicosaminoglicanos en
mucopolisacaridosis.
Manifestaciones renales
Proteinuria y compromiso progresivo
de la funcin renal en la
enfermedad de Fabry.

Litiasis por cristales de cistina en
cistinuria y por cristales de cido
rico en enfermedad de Lesch
Nyhan..
Manifestaciones
gastrointestinales
Visceromegalia Hepatomegalia
Vmito episdico, causado por
acidopatas orgnicas,
aminoacidopatas; hiperamonemia
intermitente, en trastornos del ciclo
de la urea.
Diarrea crnica en enfermedad de
Fabry
Cirrosis heptica en enfermedad de
Wilson.

Manifestaciones seas
Disostosis mltiple, en mucoplosacaridosis.

Escoliosis en homocistinuria y mucopolisacaridosis.

Cisis de dolor seo en enfermedad de Gauch,

Raquitismo en enfermedad de Fabry
Manifestaciones cutneas
Rasch eczematoso, alopecia y dermatitis seborreica
en dficit de iotinidasa.
Ictiosis en efermedad de Gaucher 2, tirosemia II y
enfermedad de Rfsum.

Manifestaciones
neurolgicas
Retardo del desarrollo y retardo
mental.
Regresin del desarrollo.
Alteracion aguda del estado de
conciencia.
Hipotona central o perifrica
Microcefalia
Eventos cerebro-vasculares.
ABORDAJES TERAPEUTICOS


1.-Intensificacin del anabolismo y disminucin del
catabolismo.
2.Correccin del desbalance primario en las
interrelaciones metablicas.
3.Incremento de la excrecin de sustancias acumuladas
que se producen en exceso
4.Vas alternas para la disminucin de los precursores
txicos.
5. Uso de inhibidores del metabolismo para
disminuir la sobreproduccin de compuestos.
6. Aporte de productos de vas secundarias
bloqueadas.
7. Estabilizacin de protenas enzimticas
alteradas.
8. Reposicin de coenzimas deficientes.
9. Inducir la produccin de enzimas por medios
artificiales.
SOPORTE NUTRICIONAL

A.-Evaluar el estado nutricional
B.-Corregir el imbalance metablico primario de
relacin metablica.
C.-Suplementar los productos de bloqueo primario.
OBJETIVOS DE LA INTERVENCIN


Conservar el equilibrio qumico de la va metablica
afectada.
Aportar cantidades adecuadas de nutrientes.
Prevenir el catabolismo.

Tratamiento

Modificaciones en la dieta
Apoyo con frmulas especiales
Modificadas en los nutrimentos problemticos
Disponibilidad y accesibilidad de frmulas
Alimentos especiales
Recomendaciones
Se deben manejar la hipoglicemia y los desordenes
hidroelectrolticos que se detecten en el paciente.
Se recomienda la restriccin proteica general en
todos los casos de encefalopatas metablicas
cuando haya sospecha de aminoacidopatas,
acidopatas rganicas o trastornos del ciclo de la
urea, por el menos tiempo posible; y en cuanto se
tenga el indicio del diagnstico del paciente, iniciar la
restriccin slo de aminocidos especficos cuyo
metabolismo est alterado directa o indirectamente.

La administracin de carnitina favorece la formacin
y excrecin de acil y acetilcarnitinas, lo que mejora la
cetosis y disminuye la acumulacin de cidos
rganicos.
Las vitaminas B12,
piridoxina, tiamina,
biotina, riboflavina,
lipoato, folato y
niacina en dosis
farmacolgicas son
tiles para el
tratamiento de
pacientes con
aminoacidopatas y
acidopatas
rganicas;
habitualmente se
requiere la mezcla
de varias de las
vitaminas
mencionadas.

La hiperamonemia requiere de una correccin rpida
y enrgica; es ideal administrar benzoato de sodio,
clorhidrato de L-arginina y carnitina. En
hiperamonemia severa, se recomienda dilisis
peritoneal o hemodilisis segn el caso.
TRATAMIENTO
Manejo infantil

(0-4 meses): Formula especial, lactancia materna.

4 meses :

Empezar ablactacin:
Frutas, Verduras, Cereales, Carnes, etc.
A partir del ao de edad se integra a la mesa familiar.
Leer etiquetas de productos y medicamentos a
consumir.
El tratamiento de los EIM depende de la forma en que
est alterado el balance nutricional, que repercute
en la modificacin de la ingesta de nutrientes.

MODIFICACIONES EN EL APORTE
DE H. DE CARBONO

Asegurar los mnimos requerimientos de glucosa
Eliminacin de un hidrato de carbono
Restriccin de hidratos de carbono
REQUERIMIENTOS MNIMOS DE
GLUCOSA

EDAD mg/k/minuto
0 - 12 meses 7 - 9
1 - 6 aos 6 - 7
6 - 14 aos 5 - 6
Adolescentes 4 - 5
Adultos 3 - 4
MODIFICACIONES EN EL APORTE
DE GRASAS

Asegurar los mnimos requerimientos
Modificacin global de la ingesta de grasas
Modificacin selectiva de la ingesta de grasas
RECOMENDACIONES PARA LA
RACIN GRASA

DURANTE LA LACTANCIA
Mantener el patrn de la leche materna

TRAS LA ALIMENTACIN COMPLEMENTARIA (> 2-3 aos)*
30 - 35 % del aporte calrico de la dieta
10 % como ac. grasos saturados
15 % como ac. grasos monoinsaturados ?
6 - 10 % como ac. grasos poliinsaturados
-linoleico: 3 % del total calrico (60-1200 mg/k/da
--linolnico : 0.3-0.5 % del total calrico (50 mg/k/da)
-araquidnico: 0.5-0.7 % del total de ac grasos( unos15 mg/da)
< 300 mg de colesterol al da



* las necesidades son muy dependientes de la edad
** no hay indicacin precisa > 2 aos de edad

MODIFICACIONES EN EL APORTE
DE
PROTENAS/AMINOCIDOS

Asegurar los mnimos requerimientos
Modificacin global de la ingesta de protenas/aa.
Modificacin selectiva de la ingesta de protenas/aa.
MNIMOS REQUERIMIENTOS
PROTEICOS

Aos g/k/da
0.25-0.5 1.86-0.92
0.5-0.75 1.65-0.85
0.75-1 1.48-0.78
1-2 1.17-0.94
2-4 1.09-0.90
4-10 1.02-0.86
> 10 aos hombres 0.86-0.81
> 10 aos mujeres 0.87-0.77
MODIFICACIONES DE LA
INGESTA DE PROTENAS

DIETA HIPERPROTEICA
Algunas glucogenosis
Defectos de la oxidacin de las grasas

DIETA HIPOPROTEICA
Defectos del ciclo de la urea
Acidurias orgnicas
MODIFICACIN DE LA INGESTA
DE AMINOCIDOS
RESTRICCIN SELECTIVA

SUPLEMENTACIN DE AMINOCIDOS
Falta de sntesis de un aminocido
Falta del mnimo aporte proteico
MODIFICACIN DE LA INGESTA
DE VITAMINAS

Dietas carenciales
Tratamiento sustitutivo de los errores congnitos del
metabolismo de vitaminas
Administracin de la vitamina como cofactor
MODIFICACIN DE LA INGESTA
DE MINERALES

Riesgo de dietas carenciales
Tratamiento sustitutivo de algunosminerales
Trastornos del transporte del Cu
Trastornos del transporte del Zn
Administracin del mineral como cofactor
NUTRICIN Y METABOLOPATAS


No debe iniciarse ninguna manipulacin diettica que no est
basada en el adecuado conocimiento de la fisiopatologa de la
enfermedad

Cualquier modificacin de la dieta debe respetarel suministro de
los mnimos requerimientos nutricionales

El xito de cualquier intervencin diettica suele ser fruto de un
conjunto de medidas adoptadas simultneamente.
la incorporacin de diferentes
alimentos-nutrimentos puede actuar
como el factor desencadenante que
marque el comienzo clnico de una
enfermedad metablica.
elevadas dosis
de radiacin
pueden
causar
defectos
congnitos.
factores
hereditarios, a
teratgenos
presentes en el
medio ambiente o
a carencias de
micronutrientes.
la madre padezca
enfermedades
como la diabetes
mellitus, tenga
dficit de yodo o
cido flico o se
vea expuesta

Medicamentos,
drogas (alcohol y
tabaco inclusive),
ciertos
contaminantes
qumicos
ambientales
Diagnstico

Los estudios de
tamizaje metablico
neonatal ampliado,
que utilizan tcnicas
de espectrometria
han permitido la
deteccin y
tratamiento
tempranos de
pacientes con EIM
en los pases en los
que se realizan
Sangre
Hemograma
Glicemia
Gases arteriales
Anin gap
BUN, creatinina
Transaminasas
Electrolitos
Albmina
Amonio
Lactato y piruvato
cido rico
CPK total
Cromatografa de aminocidos en sangre

Orina
Parcial de orina
Cetonuria
Cromatografa de aminocidos en orina
Pruebas colorimtricas en orina

Otros estudios: realizar los estudios que se consideren pertinentes para
documentar el diagnstico.
Estudios de radiologa convencional: Rx de huesos
largos y columna vertebral, Rx de trax.

Tomografa de trax y/o abdomen.
Ecografa abdominal.
Ecocardiograma.
Potenciales visuales y auditivos.

Neuroimgenes:
La resonancia magntica cerebral y de mdula
espinal son neuroimgenes fundamentales para el
diagnstico de enfermedades de sustancia blanca y
para detectar compromiso del sistema nervioso en
otras enfermedades metablicas.
Estudios de gentica molecular especficos para el diagnstico
definitivo.
Biopsia de hgado, msculo para estudio de actividad enzimtica,
biopsia de mdula sea.
Estudios de extensin requeridos en cada caso.

El tratamiento de las enfermedades
metablicas est enfocado a prevenir
mayor discapacidad si es el caso y a
mejorar la calidad de vida del paciente.
Los afectados usualmente requieren
tratamiento y seguimiento multidisciplinario
a largo plazo.



Terapia de reemplazo enzimtico: Es uno
de los principales avances en el
tratamiento de las enfermedades por
depsito lisosomal.

Actualmente, se dispone de terapia de
reemplazo enzimtico para el
tratamiento de: Mucopolisacaridosis tipo
I, II y VI enfermedad de Pompe,
enfermedad de Fabry, enfermedad de
Gaucher



Terapias de reduccin de sustrato Para: Enfermedad de Gaucher,
enfermedad de Niemann-Pick







Trasplante de mdula sea
principalmente para el tratamiento de
enfermedades lisosomales.
En mucopolicaridosis tipo I
En adrenoleucodistrofia
se han visto hallazgos positivos si el
trasplante es realizado antes de los dos
aos de edad.
No se recomienda en ausencia de
enfermedad cerebral.
Trasplante alognico de clulas madre
hematopoyticas:
Estas pueden provenir de sangre de cordn
umbilical o de mdula sea; se ha
planteado como tratamiento en una larga
lista de enfermedades por depsito
lisosomal a edad temprana e incluso en
pacientes presintomticos. Tambin en
adrenoleucodistrofia, leucodistrofia
metacromtica y enfermedad de Krabbe.

Estadio inicial de la enfermedad
Tratamiento Farmacolgico
En los dos tipos de trasplante, el paciente requiere:
Inmunosupresin y quimioterapia, con el consecuente
riesgo.
Otros tratamientos Terapia gentica, clulas
mesenquimales modificadas, vectores virales,
molculas chaperonas.
Tratamiento


El tratamiento de los EIM depende de la forma en que est alterado
el balance nutricional, que repercute en la modificacin de la
ingesta de nutrimentos.
Preguntas
Menciona 2 ejemplos de tratamiento mdico?
Cundo son ms eficaces los tratamientos?
Que tipo de tratamiento es el ms adecuado segn su opinin?
Bibliografia

IDENTIFICACIN DE ENFERMEDADES POR ERRORES INNATOS DEL
METABOLISMO EN LA PRCTICA CLNICA
Martha Pieros, MD
NeuropediatraSaludcoop Bogot, Fundacin Cardioinfantil
Martha Solano, MD
NeuropediatraSaludcoop Bogot, Fundacin Cardioinfantil
Alfredo Uribe, MD
CIBI Universidad de los Andes
http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA63/A63_10-sp.pdf