Fisiopatología de La Cefalea (UCM)

Esteban Arellano Donoso
Dpto. Ciencias Pre-clnicas

Subdpto. de Fisiopatologa
Facultad de Medicina
Universidad Catlica del Maule
PATOLOGA Y FISIOPATOLOGA GENERAL MED-312
FISIOPATOLOGA DEL DOLOR
Comprender los mecanismos de la fisiopatologa del
dolor en la cefalea primaria migraosa como ejemplo de
patologa frecuente
Conocer las vas del dolor implicad en la migraa y
conceptos generales de nociceptores implicados
Conocer los mecanismos de sensibilizacin al dolor
Conocer los mecanismos de control disfuncional del
dolor as como disfunciones cerebrales primarias
implicadas
Conocer principales ejemplos clnicos de estudio
fisiopatolgico de la migraa
Capas superficiales fibras tipo C
Capas profundas fibras tipo A
Capas superficiales
fibras tipo C
Estimulacin fibras TE
Estimulacin fibras T
e HT
Pain matrix
Modulacin descendente
S1 contralat.
(lm III, IV y V)
nsula caudal contralat.
(lm I y II)
N. hipotalmico
dopaminrgico
Entrada monosinptica a neuronas talmicas
durosensitivas
Migraosos ciegos
Fibras aferentes piales y durales
Fibras durales: quimiosensib. Y sensitizacin
Fibras tipo C (mayora) polimodales
Fibras tipo A (algunas)
Sopa inflamatoria sensibiliza mayora neuronas del GT
Expresan canales cido-sensibles
Receptores potencial
transiente Ca2+ v1
Red extensa fibras inmuno-reactivas
Fibras ms peptidrgicas son sensib. capsaicina
Capsaicina vasodilatacin mediada por
CGRP
Casi todos los aferentes durales que se activan por la
SI son mecanosensibles
mecanosensibilidad
Sensibilizacin aferentes mecanosensibles
explican naturaleza pulstil y exacerbacin a
eventos que PIC
Teora vascular
Teora vascular
No necesaria ni suficiente
Experimentos
Sildenafil, ON no algia
Poplipptido intestinal vasoactivo no algia
Algia por CGRP se mide dilatacin arterial IC y EC
9-12% dilatacin insuficiente para activar
aferentes perivasculares
Afecta nociceptores sensibilizados!!!
Efecto reflejo parasimptico
Activacin sostenida y
sensitizacin en ataques
Liberacin de pptidos
vasoactivos pro-
inflamatorios
Inflamacin
neurognica
Nociceptores
peptidrgicos
Degranulacin mast cell
Activacin y sensitizacin
nociceptores durales de
larga duracin
Hiperalgesia tactil ceflica
Agentes nocivos
Activacin de receptores
potencial transiente
V1 y A1
Liberacin CGRP
Inflamacin
neurognica
Otros tipos de migraa no requieren activacin inicial
de nociceptores menngeos para promover IN (sensib.)
Activacin directa de mastocitos durales
Liberacin mediadores inflamatorios desde
parnquima cerebral (CDS)
Liberacin mediadores inflamatorios desde vasos
menngeos o clulas inmunes
Alodinia cutnea (2/3 pacientes post cefalea)
Animales anestesiados: aplic. peq. SI en duramadre
Neuronas 2 (Complejo TC) respuesta larga
duracin estmulos inocuos trmico/mecnico
Neuronas 3 (tlamo posterior) respuesta
larga duracin a estmulos ceflico/extracef.
Alodinia facial
Alodinia extraceflico
Iniciacin de sensitizacin central depende de entrada
aferente de nociceptores menngeos sensibilizados
Una vez establecida Sensitizacin central se hace
independiente de la entrada aferente
Bloq. anestsico aferentes 1 durales post
estimulacin qumica duramadre NO inhibe
hipersensibilidad de larga duracin a
estimulacin cutnea facial
Sensitizacin central de neuronas TV activacin de
va de facilitacin descendente (desde bulbo RVM)
Inflamacin qumica duramadre
Activacin lenta-prolongada de clulas ON
(facilita nocicepcin a asta dorsal)
Inhibicin transitoria de clulas OFF (inhiben
seales de nocicepcin)
SGPA y ncleo cuneiforme ppal entrada a bulbo RVM
Mantencin de sensitizacin central en
humanos
Eficacia antagonistas de receptores de CGRP
Localizacin receptores
STV perifrico
Induccin cefalea con CGRP iv en migraosos
STV central
Vasos sanguneos
Clulas Schwann
Mastocitos durales
Cs. gliales satlites
Subpoblacin neuronal
en GT
No papel relevante en vasodilatacin
Aplic. dural no activa o sensib. aferentes
Vasodilatacin no suficiente para cefalea
Activacin sensitizacin
unidades C mecanosensib.
Mayora expresan CGRP
liberacin CGRP de
aferentes durales CS
CGRP
Entrecruzamientos intraganglionares mediados por CGRP
Promueve ciclo inflamatorio
Sensitizacin trigeminal perifrica
persistente
Estmulo prolongado
Activacin novo
expresin de receptores
especficos (P2X3)
CGRP
Sensitizacin
GT
expresin y liberacin
mediadores inflamatorios
en clulas satlites gliales
Sealizacin entre terminales centrales de aferentes
primarios y elementos pre y post sinpticos
CGRP
Ncleo trigeminal
espinal (caudal)
Red fibras inmunoreactivas
a CGRP
Ncleo talmico VPM
Potenciacin neurotransmisin excitatoria
Regulacin disfuncional controvertido
Crtex hiperexcitable
Crtex hipoexcitable
excitabilidad o inhibicin
Preactivacin disminuida ( actividad serotonina
y/o conduccin tlamocortical deficiente)
Mecanismos de regulacin de excitabilidad deficientes
Incapacidad balance cortical E/I (evita
excesivos de excitacin cortical)
Alteraciones en circuitos corticales que
mantienen el balance E/I (correcta informacin
sensorial, evita sobrexcitacin)
Alteraciones en neuromodulacin TE (subcortical)
Entradas serotoninrgicas, noradrenrgicas,
colinrgicas
Mecanismos de regulacin de excitabilidad deficientes
actividad y duracin nocicepcin dural y TV central
Actividad evocada es suficiente para activar
neuronas centrales
Lminas superf y prof del Complejo TC
Actividad consistente con retraso entre aura y
algia
Activacin neuronal inmediata de CSD
Nociceptores C lminas I y II del Complejo TC
Nociceptores peptidrgicos con axn
colaterales a piamadre
K+ liberado a la raz nerviosa
Provoca liberacin de CGRP desde fibras perivasculares
Liberacin de neuropptidos proinflamatorios en
duramadre
Vasodilatacin transitoria
Extravasacin de protenas
Activacin neuronal de larga duracin
MMP
Molculas nocivas al LEC
Activacin aferentes TV
Activacin prolongada de neuronas e Ncleo TC
expresin genes
Vasodilatacin y flujo A. menngea media por
reflejos evocados desde Ncleo TC
Dolor hemicrneo
Activacin STV por CSD suficiente para dolor?
Dolor ipsilateral
Frmacos umbral de CSD
FHM tipo 1
CACNA1A
SCNA1A
Canal neuronal de Ca2+
voltajedep. CaV2.1 (canal de
Ca2+ tipo P/Q)
Expresin amplia en SN
Control de liberacin de NTs sinapsis centrales
Localizacin somatodendrtica efectos
postsinapsis (excitabilidad neuronal)
FHM tipo 3
Canal de Na+ NaV1.1
CACNA1A
SCNA1A
Expresin SNC etapas postnatales
Alta expresin en interneuronas inhibitorias
Rol mantenimineto de disparos de alta
frecuencia
FHM tipo 2
ATP1A2
Na+/K+-ATPasa
Isoforma 2 expresin principal en desarrollo
embrionario y nacimiento, slo en astrocitos en adulto
Colocalizacin con intercambiador Na+/Ca2+
en microdominios de RE subplasmalemal y
transportadores de glutamato
Base comn con migraa tpica
Mutacin homocigota SLC4A4
NBCe1 (astrocitos)
Modula excitabilidad neuronal por regulacin de pH
local
Migraa: prdida casi total de funcin
corriente Cav2.1 en clulas
piramidales corticales
Transmisin sinptica cortical
CSD
GGRP liberada en la duramadre
inalterada
GGRP liberada en TG
Corriente Cav2.1 en neuronas
del TG
esarellano@uc.cl

earellano@ucm.cl


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