Sintesis de Heterociclos de Seis Miembros

SNTESIS DE HETEROCICLOS
Departamento de Qumica Orgnica

Sntesis de Heterociclos
Hexagonales
Sntesis de Piridinas
O O
H H
H
:NH
3
O
H
O H
NH
2
H
H
N
H
O H OH
H
H H
N
H
OH
H
H H
N
H
OH
H
H
N
H
H
H
N
H
H
N
..
..
..
+
+
H
+
H
+
-OH
-

-H
+

-OH
-
-H
+

[O]
-H
2

Dihidropiridina
Piridina
1,5-DICARBONILO + NH
3

(o AMINA)
O O
:NH
3
N
+
Retrosntesis de Piridinas
N N
H
H
N
H
H
H
OH
H
H
N O
H H
H
H
N O
H
H
N O
O H
H
H
H
O
H
O
H
H
H
O
H
O
-
NH
2
:NH
3
-
+
+
..
-
+ ..
H
2
..
H
2
..
+
IGF
IGF
IGF
Amonaco
1,5-Dicarbonilo
Se puede evitar el paso de la oxidacin usando hidroxilamina; as, por prdida de
agua se obtiene la piridina. Ejemplo:
HNO
3

60%
O
N

Me
Me
Me
O
H
O
N
Me
Me H
Me
-
O O O
Me
NH
3
N Me
H
O
C
H
2
O
-
O

NH
2
-OH
N Me
OH
H H

N Me
- H
2
O
+
+
+
170C
+
80%
NH
2
OH
SNTESIS DE HANTZSCH
Se obtienen piridinas simtricas por oxidacin de las dihidropiridinas
correspondientes
El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con
seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:
- condensacin aldlica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehdo
- adicin de Michael
- ciclacin
Dos posibles variantes mecansticas
N R
2
R
2
R
3
R
1
O O
R
1
N R
2
R
2
R
1
O O
R
1
H
H R
3
R
2
O
R
1
O R
2
R
1
O
O
O
R
3
H
NH
3
IGF
Adicin de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar
al 1,5-dicarbonilo que por reaccin con NH
3
conduce a la dihidropiridina
N R
2
R
2
R
1
O O
R
1
H
H R
3
R
2
R
1
O
-
O
O
R
3
H
:NH
3
R
2
O
R
1
O
H
H
R
2
O
R
1
O
-
R
2
O
R
1
O
OH
R
3
H
H
R
2
O
R
1
O
H
R
3
BH
+
R
2
O
R
1
O
H
R
3
O
-
O
R
2
R
2
O
R
1
R
1
O
H R
3
O O
R
2
R
2
O
R
1
R
1
O
H R
3
BH
+
:B :B
N R
R'
R''
R'
R N R
R' R'
R
H
R'' H
R'' H
H
R'
O
R
H
R'
R
O
:NH
3
R'' H
H
R'
R
O
H
R'
O
R
R'
O
R R
O
R'
H
R''
R
O
R''
H
R'
H
OH
R
O
R'
H
R''
H
OH
R
O
R' O
H R''
-
-
+
+
-
+
-
+
..
+
-
. . . . .
IGF
IGF
Amonaco
1,3-Dicarbonilo
1,3-Dicarbonilo
Aldehdo
Ejemplos:
Dos dihidropiridinas antagonistas del Ca
2+
:
N CH
3
C H
3
H
Cl
Cl
CO
2
Et EtO
2
C
Felodipino
N CH
3
C H
3
H
CO
2
Et EtO
2
C
NO
2
Nifedipino
N C H
3
CH
3
CH
3
O O
C H
3
H
CH
3
C H
3
O
C H
3
O
O H
CH
3 NH
3
N C H
3
CH
3
CH
3
O O
C H
3
CH
3
NaNO
2
AcOH
2
+
4 das
t.a.
pH=8.5
t.a.
83%
Adicin de Michael de la enaminocetona, generada por reaccin
entre el 1,3-dicarbonilo y el NH
3
, conduce a la dihidropiridina
R
2
R
1
O
N H
2
R
2
O
R
1
O
H
R
3
OH N
H
R
2
R
2
O
R
1
R
1
O
H R
3
O N
H
R
2
R
2
O
R
1
R
1
O
H R
3
H
N
H
R
2
R
2
R
1
O O
R
1
H R
3
H
O H
N
H
R
2
R
2
R
1
O O
R
1
H R
3
R
2
R
1
O
O
NH
3
..
N R
R'
R''
R'
R N R
R' R'
R
H
R'' H
R'' H
H
R'
O
R
H
R'
R
N
R'
NH
R
R
O
R'
H
R''
N
R'
R
H
R'' H
R'
H
OH
R
H H
R'' H
H
R'
O
R
H
R'
R
N
H
2
R'' H
H
R'
O
R
H
R'
R
N
H
H
R'
R
NH
R'' H
H
R'
O
R
R'
NH
2
R
R''
H O
R'
O
R
R'
OH
R
H
H
2
N
R'
O
R
:NH
3
- +
..
+
-
..
. . . .
IGF IGF
IGF
1,3-Dicarbonilo
Aldehdo
1,3-Dicarbonilo
Amonaco
Se pueden obtener dihidropiridinas asimtricas generando por separado la enamina
y el sustrato de Michael. Ejemplo:
N (EtO)
2
HC CH
3
O(CH
2
)
2
OEt
O O
H
NO
2
EtO
O H
NO
2
NH
3
(EtO)
2
HC
O
O
EtO
CH
3
O
O(CH
2
)
2
OEt
O
CH
3
O
O(CH
2
)
2
OEt
O
H
NO
2
(EtO)
2
HC
O
NH
2
EtO
+
110C
+
53%
1,3-DIELECTRFILO + 1,3-DINUCLEFILO
Combinaciones de reactivos:
1,3-dicarbonilo + 3-aminoenona
3-aminoacrilato
R
1
R
1
O
O
N H
2
R
2
(OR
2
)
O
-cetonitrilo + 3-aminoenona
3-aminoacrilato
C
R
1
O
N
N H
2
R
2
(OR
2
)
O
1,3-dicarbonilo + cianoacetamida
R
1
R
1
O
O N H
2
CN
O
N
R
1
R
1
R
2
O R
1
R
1
N
R
2
O
+
+
-
+
-
N
R
O
N
R
O
OH
H
N
R
O
OH
H
N
O
R
O
N
H
O
R
O
O H
N
O
R
O
OH
H O
O
H
N H
O
R
N H
2
O
R
-
-
+
+
-
+
..
+
-
..
IGF
IGF
1,3-Dicarbonilo
3-Aminoenona 3-aminoacrilato
1,3-DICARBONILO + ENAMINA
(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:
O
O
H
N
H
2
O
R
O N
H
OH
H
O
R
H
N
H
OH
H
O H
R
O
O N
H
2
OH
H
O
R
H
O H
R
O
N
H
N
H
R
O
O H
N
R
O
H
N
R
O
:
..
..
+
..
+
H
+
H
+
H
+

-OH
-

-H
+
-H
+
-OH
-

imina enamina
Esta es la sntesis ms verstil: permite el acceso a piridinas no simtricas a
partir de precursores relativamente sencillos
El 1,3-dicarbonilo ms sencillo, el propanodial (malonaldehdo) es demasiado
inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enolter:
OEt
OEt EtO
C
C
O
O H
H

Me N H
2
CO
2
Et
N Me
CO
2
Et

30%
1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA
Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la sntesis de Guareschi:
R
O
R O
N H
2
O
CN
O N
H
2
O R
R OH
CN
N H
2
O
CN
N
H
O
OH R
O H
R
H
CN
N
H
O
O H
R
R
CN
N O
R
CN
R
H
H
N
H
O
R
CN
R
R
O
R O
..
-
B
-
HB B
-
..
H-B
+
B
-
-
-OH
-

-H
+

-H
2
O
H
+

H
H O
O
N
N H
2
O
CN
N
H
N
O
CN
NH
O
N
H
N
O
C
NH
2
O
N
H
N
O
NH
2
(morfolina)
Br
2
, NaOH
+
H
2
SO
4
(90%)
100C
AMRINONA
cardiotnico
60%
86%
70%
-CETONITRILO + ENAMINA
(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:
C
R
O
N
H
N
H
2
R'
O
C
N
H
R OH O
R'
H
N
H
C
N
H
2
R OH O
R'
H
N
N
H
H
R'
O
N H
R OH
N
H
R'
O
N H
2
R OH
N
R'
O
N H
2
R
N
R'
O
N H
2
R
H
.. ..
..
+
imina enamina
enamina imina
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad
se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se
forma por reaccin entre el C=O ms reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-
enona o el 3-aminoacrilato)
Me
C
Me O
H C
O
OEt
O
-
Na
+
Me O
O
Me O
H
N H
2
O
CN H
N H
2
O
CN
CH
3
O
-
Na
+
CH
3
OH
N
H
Me O
CN
+
-
60%
Aldehdo ms
reactivo que cetona
84%
Me
C
Me O
O
-
Na
+
Me O
CO
2
Et
O
Me O
CO
2
Et
N H
2
O
CN H
N H
2
O
CN
EtO
-
Na
+
EtOH
N
H
Me O
CN
CO
2
Et
O
O
OEt
EtO
K
2
CO
3
Me
2
CO
+
-

El C=O ms reactivo
es el que se encuentra
junto al CO
2
Et
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad
se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se
forma por reaccin entre el C=O ms reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-
enona o el 3-aminoacrilato)
N Me Cl
CH
2
OEt
CN O
2
N
POCl
3
PCl
5
N Me H
CH
2
OEt
NH
2
N H
2
N
H
Me O
CN
CH
2
OEt
O
2
N
N Me
CH
2
OH
O H
OH
HNO
3
Ac
2
O
NaNO
2
150C
H
2
Pd / Pt
AcOH
OC
90C
HCl
HBr(48%)
AgCl
H
2
O
32% 40%
PIRIDOXINA
Vitamina B
6

81%
CH
2
OEt
Me O
O
N H
2
O
CN H
N
H
Me O
CN
CH
2
OEt
N
H
EtOH,
Un mtodo de preparacin de la PIRIDOXINA (vitamina B
6
) construye el anillo de piridona
por sntesis de Guareschi:
N
H
Me
O
CN

N
Me
CN
H
O H

N
O H
Me
N
O
Me
CN
AcOH(ac.)
95C
N
O
Me
Me
COOH
N
H
Me
O
COOH
Me

N
Me
Me
O H
HOOC H

N
Me
Me
COOH
CICLOADICIONES
Reacciones de adicin electrocclicas y eliminacin de una molcula
pequea conducen a piridinas.
Ejemplos de adicin de dienfilos al oxazol:
-HCN
-H
2
O
Sntesis de Quinolinas
1,3-DINUCLEFILO + 1,3-DIELECTRFILO
N
R
4
R
3
R
2
N
R
4
R
3
R
2
-
-
+
+
+
1,4- + 1,2- ELECTRFILO-NUCLEFILO
N
R
4
R
3
R
2
N
R
4
R
3
R
2
-
+
+
-
+
Combes
Conrad-Limpach-Knorr
Skraup
Friedlnder
N N
O H
H
N
HO
H
N
O
H
N
O
H
H
OH
N
H
O
H
OH
-
NH
2
O
O
H
-
+
+
..
..
-
+
+
-
Combes
Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)
Anilina
1,3-Dicarbonilo
IGF
IGF
Retrosntesis de Quinolinas
La condensacin de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINA
conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio
cido concentrado a la correspondiente QUINOLINA
SNTESIS DE COMBES
N
H
MeO
MeO
Me
HO
Me
MeO
N
MeO
Me OH
Me
H
- H
+

- H
2
O
+
..
NH
2
MeO
MeO
Me
O
O Me
N
H
MeO
MeO
Me
O
Me
MeO
N
MeO
Me
Me
H
2
SO
4
c.c.
95C
..
Arilamina
1,3-Dicarbonilo

-Aminoenona
El paso de ciclacin es una S
E
aromtica seguido de una prdida de agua
Utiliza un -CETOSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinuclefilo
una ARILAMINA y origina QUINOLONAS
A altas temperaturas, se forma, el producto de control termodinmico,
la amida (ms estable) que por calefaccin conduce a la 2-quinolona:
A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cintico, el
-aminoacrilato, por reaccin entre el -NH
2
y el carbonilo cetnico (el
ms reactivo). Su ciclacin a alta temperatura conduce a la 4-quinolona:
NH
2
O Me
O
OEt
N
H
O
Me
OEt
N
H
Me
O
- H
2
O
- EtOH
t. amb.
5 das 250C
.. ..
70%
-Aminoacrilato
NH
2
O
O
Me
OEt N
H
O
O
Me
N
H
O
Me
- H
2
O - EtOH
250C 140C
.. ..
50%
Amida
SNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR
N
H H
N
H
O H
H
H
N
H
HO
H
H
N
H
O
H
H
N
H
O
H
H
NH
2
O
H
-
-
+
+
N
..
+
-
-
+
Skraup
Anilina
Carbonilo
a,-no saturado
IGF
IGF
IGF
Por calefaccin de anilina, glicerina, cido sulfrico concentrado y un
oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA
La glicerina se deshidrata y genera in situ ACROLEINA (1,3-dielectrfilo):
HO-CH
2
-CH-CH
2
-OH
OH
HO-CH
2
-CH-CH
2
-OH
OH
2
HO-CH
2
-CH-C-OH
H
H
H
+
HO-CH
2
-CH=CH-OH HO-CH
2
-CH
2
-CHO H
2
O-CH
2
-CH
2
-CHO
-H
+
- H
2
O
- H
2
O
CH
2
-C-CHO
H
H
H
+
- H
+
CH
2
=CH-CHO
+
+
+
+
SNTESIS DE SKRAUP
Entre la anilina y la acroleina se produce una adicin de Michael, catalizada por el
cido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:
NH
2
HO
H
NH
2
O H
H
- H
2
O
NH
2
O
H
N
H
HO
H
NH
H
H OH

- H
+
N
H
H OH
H
+
+
+ +
+
+
t. amb.
5 das
..
..
N
H
H OH
2
NH
H
H

- H
+
N
H
+
+
..
Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:
N
H
Ph-NO
2
N
85%
El uso de compuestos carbonlicos sustituidos pone de manifiesto que la reaccin
transcurre por el mecanismo anterior (adicin de la anilina al C de la acroleina) y
no por adicin al carbonilo:
NH
2
Me
O
Me
N
H
O
Me
Me

N
Me
Me
ZnCl
2
/FeCl
3
EtOH /
[O]
65%
La reaccin de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar
cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor
control de la reaccin preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o
utilizando otros oxidantes.
NH
2
MeO
NO
2
N
MeO
NO
2
H
2
SO
4
c.c.
Glicerina
100-120C
As
2
O
3
*

*Oxidante suave
76%
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes
sensibles a los medios cidos, pero dejando aparte esta limitacin,
es el mejor mtodo para preparar quinolinas no sustituidas
en el anillo heteroaromtico
Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5- y
en 7-:
NH
2
R N R R N
+
Los sustituyentes electrodonadores dirigen la ciclacin mayoritariamente a la
posicin para- dando lugar al ismero sustituido en la posicin 7- y los que son
electroatractores conducen mayoritariamente a la quinolina 5-sustituida.
N N
O H
H
N
H
H
OH
O
H
OH
NH
2
O
O
H
N
HO
H
N
H
O
NH
O
-
+
-
+
..
..
+
-
+
-
Friedlnder
orto-Acilanilina Carbonilo enolizable
IGF
IGF
Se utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrfilo-nuclefilo y un
CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrfilo-nuclefilo
En medio bsico a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin transcurre
ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente:
NH
2
O
Ph
CH
3
O CH
2
-CH
3
N Et
Ph
+
KOH ac.
EtOH / 0C
71%
H ms cidos
ENOLATO MENOS IMPEDIDO
SNTESIS DE FRIEDLNDER
La orientacin en la condensacin y por tanto en el cierre del anillo depende
de las condiciones utilizadas
CH
3
O CH-CH
3
CH
3
O CH-CH
3

B
-
- -
CH
2
O CH
2
-CH
3
CH
2
O CH
2
-CH
3

B
-
-
-
CH
3
O CH
2
-CH
3
NH
2
O
Ph
N
OH
OH
Et
Ph
H
CH
2
O Et
N
H
2
Et O
O
Ph
N
H
2
Et
O
OH
Ph
HB
N
OH Ph
Et
H
B
-
B
-
N
Ph
Et
-
-
..
En medio cido a altas temperaturas (control termodinmico) la reaccin tiene
lugar a travs del enol ms estable:
NH
2
O
Ph
CH
3
O CH
2
-CH
3
N Me
Ph
Me
H
2
SO
4
c.c. (cat.)
+
AcOH / calor
base
88%
O CH
3
CH
3
H
+
H
+
O H CH
2
CH
3
O H CH
3
CH
3
ENOL MS SUSTITUIDO
(ms estable)
N
H
2
Me
O
Ph
OH
Me
NH
2
OH
Ph
N
OH
OH
Me
Ph
Me
O H CH
3
CH
3
H
+
+
+
N
OH Ph
Me
H
Me
H
N
H
OH Ph
Me
Me
N
Ph
Me
Me
H
base
N
Ph
Me
Me
N
H
OH
OH
2
Me
Ph
Me
H
+
N
H
OH
2
Ph
Me
Me
-H
2
O
-H
+
-H
2
O
+
+
+
+
H
2
..
..
..
..
..
..
Sntesis de Isoquinolinas
Pomeranz-Fritsch
Bischler-Napieralski
Pictet-Gams
Pictet-Spengler
+
N
R
N
R
NH
R
NH
R
-
IGF IGF
+
- d
N
R
N
R
N
R
H
O
+
< >
-
d
d
R
N
H
O
+
+
+
-
-
d
d
R
N
H
O
+
+
+
-
-
Retrosntesis de Isoquinolinas
Pomeranz-Fritsch
N
OH
H
R
N
H
OH
R
-
+
-
+
N
R
N
H
O
R
NH
H
O
H OH
H
OH
NH
H
O
H
O
NH
2
H
O
H
..
+
-
+
-
..
IGF
IGF
R=H
Aldehdo aromtico
a-Aminoaldehdo
La sntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimiento
tiene lugar en dos pasos
En primer lugar, se condensa el BENZALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo) con
el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo,
comercial) para formar una ALDIMINA aislable:
SNTESIS DE POMERANZ-FRITSH
Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves
O
H
N
H
2
OEt EtO
N
OEt
EtO
H OH
H
N
OEt
EtO
- H
2
O
100C
..
Aldimina
A continuacin, la aldimina cicla con cido fuerte a una IMINA que por eliminacin
de etanol conduce a ISOQUINOLINA
Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrlisis de la imina
N
OEt EtO
H
2
SO
4
c.c.
N
OEt
EtO
N
OEt
H
+
N
OEt
H
H
H
- H
+
-EtOH
N
H
+
+
- EtOH
100C
45%
Imina
Este segundo paso es una S
E
Ar y esto explica el hecho de que la reaccin vaya
mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar de
ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores en
el anillo carboaromtico:
O
H Br
N
H
2
OEt EtO
Br
N
H
2
SO
4
c.c.
P
2
O
5
/ N
Br
OEt EtO
95C
160C
89%
30%
Los grupos electrodonadores en posicin m- respecto al grupo formilo son los
que ms aceleran la reaccin (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al CHO)
dirigiendo la ciclacin a la posicin p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas
7-sustituidas:
Posicin
reactiva
Posicin
impedida
O
H
R R
N
R = electrodonador
Este mtodo de sntesis no permite acceder fcilmente a isoquinolinas
sustituidas en C-1 pues el primer paso implicara formar una cetenimina a
partir del dietilacetal del aminoacetaldehdo y una cetona, y este proceso no
est favorecido (el C=O cetnico es menos E
+
y est ms impedido)
Pomeranz-Fritsch (variante para R H en C-1)
N
OH
H
R
N
H
OH
R
-
+
-
+
N
R
N
H
O
R
N
O
H R
N
O
R H
H
OH
N
R H
H
O
OH
NH
2
R H
O
O
H
H
..
+
-
+
-
..
IGF
IGF RH
Bencilamina Glioxal
Ni el mtodo de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas
sustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son mtodos tiles para
sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromtico
H
2
SO
4
NH
2
Me
MeO O H
EtO OEt
MeO
Me
N
H
OH
EtO
H
OEt
- H
2
O
MeO
Me
N
EtO OEt
- H
+
MeO
Me
N
OEt
MeO
Me
N
EtO
OEt
H
+
MeO
N
OEt
H Me
H
- H
+
MeO
N
Me
+
+
- EtOH - EtOH
(72%)
140C
10C
H
..
75%
Imina
50%
Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que
utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinuclefilo
y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrfilo:
Bischler-Napieralski
N
R
-
-
+
N
R
NH
R OH
NH
R OH
NH
R
O
NH
O
R
NH
2
O
R
Cl
..
+
-
+
-
IGF
IGF
Fenetilamina
Cloruro de cido
IGF
Este procedimiento implica la reaccin de una FENETILAMINA
(1,5-dinuclefilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE CIDO
(electrfilo) para formar una AMIDA cuya ciclacin con
prdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA
que se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINA
correspondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo
SNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
NH
2
CH
3
COCl
N
H
O
CH
3
P
4
O
10
N
CH
3
N
CH
3
Tetralina
Pd / C
190C
95% 83% 93%
Los agentes de ciclacin ms comnmente utilizados son:
P
2
O
5
(pentxido de fsforo)
POCl
3
(oxicloruro de fsforo) y
SOCl
2
(cloruro de tionilo)
El paso de ciclacin es una S
E
Ar y por tanto se ver favorecido por sustituyentes
electrodonadores en el anillo aromtico de la fenetilamina. Las fenetilaminas m- sustituidas
conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclacin ocurre en p-
del grupo activante:
Posicin ms
impedida
N
H
O
MeO
Ph
POCl
3
MeO
N
Ph
100C
88%
Es una modificacin de la sntesis de Bischler-Napieralski, se utilizan
FENETILAMINAS potencialmente insaturadas obtenindose as el HETEROCICLO
totalmente AROMTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidacin:
SNTESIS DE PICTET-GAMS
NH
2
OH
CH
3
CH
3
O
CH
3
O
N
H
O
CH
3
O
CH
3
OH
CH
3
CH
3
O
POCl
3
CH
3
O
N
CH
3
CH
3
CH
3
O
CHCl
3
CH
3
COCl
77%
Pictet-Spengler
-
-
+
NH
R H
NH
R H
N
R
H
NH
R
OH
H
NH
OH
R
H
NH
2
O
R
H
+
-
+
-
..
IGF
Fenetilamina
Aldehdo
SNTESIS DE PICTET-SPENGLER
Las FENETILAMINAS tambin pueden reaccionar con ALDEHDOS
fcilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden
ciclar en medio cido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS
NH
2
CH
3
O CH
3
O
N
OH
H
CH
3
O
NH
H C
H
O
O H
2
- H
2
O
CH
3
O
N
H
CH
3
O
NH
H

CH
3
O
NH
H
H

HCl (20%)
+
+
..
..
..
80%
De nuevo la ciclacin es una S
E
Ar y se ver favorecida por sustituyentes
electrodonadores
La ciclacin precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, es
decir, activando las posiciones orto- al grupo aminoetilo
Cuando el anillo aromtico est muy activado con sustituyentes hidroxlicos, el
cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (fisiolgicas):
NH
2
O H
O H
O
O
CHO
O
O
NH
O H
O H
pH 6-7
+
t. amb.
84%
El cierre del anillo siempre sucede en para- respecto al grupo activante
Sntesis de Diazinas
Sntesis de Diazinas: Piridazinas
El mtodo ms comn de sntesis de PIRIDAZINAS consiste en la
reaccin de un 1,4-DICARBONILO con HIDRAZINA y el
tratamiento con un oxidante para completar la aromatizacin
O
O
R
R
H
2
N-NH
2
O
N
R
R
NH
2
N
N
R
R
N
N
R
R
+
[O]
..
:
La reaccin se lleva a cabo en un disolvente prtico con la catlisis bsica de la
hidrazina
N
N
N
N
O
O
NH
2
N H
2
+
-
+
-
< >
Retrosntesis de Piridazinas
-
-
+
N
N
R
R N
N
R
R N
NH
R
OH
R
N
NH
R
OH
R
N
NH
2
R
O
R
N
H
NH
2
R
O
R
O H
O
OH
R
R'
HN
NH
2
O
O
R
R'
N H
2
NH
2 +
..
+
-
+
-
..
IGF
IGF
IGF
1,4-Dicarbonilo Hidrazina
Este procedimiento es muy til para preparar 3-piridazinonas a partir
de 4-cetosteres:
H
3
C O
O
OEt
CH
3
H
3
C O
O
Br
OEt
H
2
N-NH
2
N
NH
H
3
C
O
Base
+
90%
Por reaccin del anhdrido malico, como 1,4-dicarbonilo, con hidrazina se obtiene
directamente la hidroxipiridazinona que se transforma facilmente en piridazina:
O
O
O
H
2
N-NH
2
NH
N
OH
O
POCl
3
N
N
Cl
Cl
H
2
/ Pd-C
NH
3
ac.
CH
3
OH
N
N
85% 87% 67%

Br
2
/ AcOH
N
NH
H
3
C
O
H
Br Br

N
NH
H
3
C
O
Br
Et
3
N:
Ag
2
O/H
2
O
N
NH
H
3
C
O
NEt
3
H
H
HO
-
N
NH
H
3
C
O
+
Sustituyentes electroatractores en la tetrazina favorecen el proceso y el alquino
puede tener sustituyentes muy diversos:
Las piridazinas tambin se pueden obtener por CILCLOADICIN de
una 1,2,4,5-TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)
El producto de cicloadicin pierde N
2
y conduce a la correspondiente piridazina
La adicin de enolatos de cetonas o de aldehdos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunque
no es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similar:
N
N
N
N Ph
Ph
Me
O
H
N
N
N
N
O H
Ph
Ph
Me H

N
N
N
N Ph
Ph
C
H
O Me
C
H
O Me
- N
2
- H
2
O
N
N
Me
Ph
Ph
-
KOH
THF
t.a.
-
81%
N
N
N
N
C
N
N
C
N
N
N
N
-N
2

Sntesis de Diazinas: Pirimidinas
Las sntesis ms generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE
PIRIMIDINA suponen la combinacin de un 1,3-DICARBONILO
con un FRAGMENTO N-C-N
N
N
R'
R
O H
R
H
N
N
R OH
R'
R
O H
H
R
R O
O NH
N H
2
R'
N
O R N
H
R'
OH
R
H
N
N
R'
R
R
..
..
N
N
N
N
O
O
NH
2
N H
+
-
+
-
< >
Retrosntesis de Pirimidinas
-
-
+
N
N
+
N
H
N
O H
N
O
N
H
H
N
O
N
H
2
N
O
N
H
2
H
OH
O
H
OH
N
N
H
2
O
H
O
N H
N H
2
..
+
-
+
-
..
1,3-Dicarbonilo
N-C-N
IGF IGF
AMIDINA
UREA
TIOUREA
GUANIDINA
segn la sustitucin que se quiera en el C-2
El fragmento N-C-N
puede ser
Amidina Pirimidina
R
R O
O
NH
N H
2
R'
N
N
R
R R'
+
Urea 2-Pirimidona
R
R O
O
NH
2
N H
2
O
NH
N
R
R O
+
Tiourea 2-Pirimidotiona
R
R O
O
NH
2
N H
2
S
NH
N
R
R S
+
Guanidina 2-Aminopirimidina
R
R O
O
NH
2
N H
2
NH
N
N
R
R NH
2
+
El 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensacin de Claisen, tambin puede ser
generado in situ como por ejemplo el cido formilactico calentando el cido mlico:
Las amidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amonco en presencia
de un catalizador cido:
OH
H O
O
NH
2
N H
2
O
NH
N
H
O
O
- H
2
O, - CO
H
2
SO
4
c.c.
OH
O H
O
OH
O
cido mlico
55%
cido formilactico
Otro ejemplo:
C N R C NH R
:NH
3 H
+
R C
NH
3
NH
:NH
3
R C
NH
2
NH
+
+
NH
2
N H
2
S
NH
N S
CHO
CHO

CH(OMe)
2
CH(OMe)
2
EtOH
HCl
+
66%

Un nitrilo tambin puede servir como equivalente de un carbonilo:
Otro ejemplo:
Las pirimidinas tambin se pueden obtener por CICLOADICIN entre
una 1,3,5-TRIAZINA y un ALQUINO
N N
N
N
N
N
N
N
-HCN
C
O
N
OEt
NH
N H
2
CH
3
NH
N
O
N H
2
CH
3
MeONa / MeOH
+

87%
O
OEt
O EtO
NH
2
Cl
-
N H
2
H
N
N
H
OH
O
+
EtONa / EtOH
t.a.
+
80%
Sntesis de Diazinas: Pirazinas
N
N
N
N
NH
2
O
X
O
NH
3
+
-
< >
+
-
+
2
Las PIRAZINAS SIMTRICAS se pueden obtener por condensacin de
dos equivalentes de a-AMINOCARBONILO y posterior oxidacin
Las dihidropirazinas se aromatizan fcilmente, a veces simplemente por
la accin del calor al ser destiladas
R
O
NH
2
R
O
NH
2 N
N
R
R
N
N
R
R
base
..
..
Dihidropirazina
-
-
+
N
N
+
H
N
N
H
H
N
N
H
H
H
O H
N
N
OH
H
H
N
N H
2
O
H
H
N
N H
2
O
H
OH
H
H
N
O
H
H
N H
2
H
OH
NH
2
O
H
N H
2
H
O
..
+
-
..
+
-
a-Aminocarbonilo
IGF
IGF
Retrosntesis de Pirazinas
IGF
Los a-aminosteres son ms estables que las a-aminocetonas y condensan dando
lugar a 2,5-dicetopiperazinas que son resistentes a la oxidacin pero que permiten
obtener pirazinas transformndolas previamente en dicloro- dialcoxi-dihidro-
pirazinas:
O
NH
2
EtO
Ph
O
N H
2
OEt
Ph
N
H
N
H
Ph
Ph
O
O
Et
3
O
+
BF
4
- N
N
Ph
Ph
EtO
OEt
N
N
Ph
Ph
EtO
OEt
MeOH / NH
3 DDQ
benceno
+
..
..

45% 66%
Los compuestos a-aminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a veces
se preparan in situ por reduccin de otros compuestos, por ejemplo de diazo-
cetonas:
Cl
O
Ph
CH
2
N
2
CH=N=N
O
Ph
O
Ph
NH
2
O
Ph
N H
2

N
N
Ph
Ph
t.a.
H
2
+ -
N
N N
N O
O N H
2
N H
2
+
-
< >
+
-
+
Los compuestos 1,2-DICARBONLICOS condensan con 1,2-DIAMINAS
para dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidacinconduce a PIRAZINAS
Es un mtodo adecuado para obtener pirazinas simtricas
Cuando la dicetona y/o la diamina no son simtricas se forman dos pirazinas
O Me
Et O
N H
2
N H
2
Et
2
O
N
N Me
Et N
N Me
Et
300C 0C
+
cromito de cobre
90%
60%
Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinas:
O
O
Ph
Ph N H
2
N H
2
CN
CN
N
N CN
CN Ph
Ph
EtOH
HCl c.c.
+
65%
-
-
+
N
N
+
N
N
H
H
N
N H
2
O
H
H
N
N
H
H
O H
N
N
H
H
OH
N
N H
2
O
H
H
H
O H
O
OH
N H
2
HN
H
H
O
O
N H
2
N H
2
H
H
.
+
-
..
+
-
..
Retrosntesis de Pirazinas
IGF IGF
IGF
1,2-Dicarbonilo
1,2-Diamina
Pentagonales
PIRROLES
Retrosntesis de Pirroles
N
R
N
H
OH
R
N OH
H
R
H
O NH
R
NH
H
H
O H
O
R
H
H
OH O
NH
R
H
H
O O
NH
2
R
-
+ +
..
+
-
-
+
..
IGF
1,4-Dicarbonilo
IGF
Amina 1
aria
NH
3

Sntesis de Pirroles
N
R
O O
NH
2
R
-
+
+
+
SNTESIS DE PAAL-KNORR
Por reaccin entre un 1,4-DICARBONILO y una AMINA 1
aria
o NH
3

C H
3
O O
CH
3
C H
3
O
N
H
2
CH
3
OH
N
CH
3
C H
3
OH O H
H
N
C H
3
O H
CH
3
H
N
C H
3
O H
CH
3
H
N
CH
3
C H
3
H
N
H
CH
3
C H
3
:NH
3
:
..
..
..
Benceno
90%

-H
2
O
-H
2
O
H
+
H
+
El dialdehdo succinico es inestable, como precursores se utilizan:
2,5-dimetoxitetrahidrofurano
1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano
O
OMe MeO
NH
2
Ph
N
Ph
+
Piridina / H
2
O
AcOH,
100%
As se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillo
Sntesis de Pirroles
N
R G*
R
N
R
G
H
OH
R
N OH
R
G
H
R
R
G
H
O NH
R
NH
G
H
HO
R
H
O
R
NH
H
R
OH
R
G
H
O
NH
H
R
O
R
G
O
-
+
+
-
..
+
-
-
+
..
IGF
a-Aminocarbonilo
IGF
Cetona activada
con G electroatractor
G* electroatractor
SNTESIS DE KNORR
Por reaccin entre: a-AMINOCARBONILO, mejor a-aminocetonas
(R H) para evitar autocondensacin
CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor)
Ejemplo y mecanismo ms probable

1.- Formacin del enlace N-C2 por ataque nuclefilo del N al C=O ms
electroflico del otro componente
O
Me
CO
2
Et
NH
2
Me
H
O
N
O
Me
Me
OH
CO
2
Et
H
+
..
..
KOH
Sntesis de Pirroles
N
H
R G
-
NH
2
R
O
O
G
-
+
+
+
2.- Formacin del enlace C3-C4 por ataque de la enamina como nuclefilo
sobre el C=O ms electroflico
Sntesis de Pirroles
As se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3
y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4
N
O
Me CO
2
Et
Me
H
N
O
Me CO
2
Et
Me
H
N
Me
H
Me
O H
CO
2
Et
N
Me
Me
O H
CO
2
Et
H
N
Me
CO
2
Et Me
H
N
H
Me
CO
2
Et Me
..
..
-H
2
O
H
+
H
+
imina
enamina
Sntesis de Pirroles
Para evitar las dificultades en el manejo de los a-aminocarbonilos se suelen
utilizar como precursores de los mismos:
Fenilhidrazonas
Oximas
O
Me
CO
2
Et
N
Me
H
O
OH
O
Me
CO
2
Et
NH
2
Me
H
O

N
H
Me
Me
CO
2
Et
+
Na
2
S
2
O
4
ac.
*

*Ditionito sdico (reductor)
t.a.
75%
N
Me
BnO
2
C
O
N
Ph
N
H
BnO
2
C
NH
Me
Me
CO
2
Bn
O
O
+
Zn/AcOH-AcO
-
Na
+

115C
35%
2
N
H
G*
R R'
N
H
R'
G
H
R
OH
N OH
R R'
G
H
H
R R'
G
H
O NH
2
NH
2
R
G
H
O H
R'
O
H
R
G
H
O
R'
OH
H
R
G
H
O
R'
O
R'
O
R
G
H
O
R'
O
X
R
G
O
NH
2
NH
3
-
+
-
+
+
..
+
-
-
+
..
+
-
-
IGF
a-Halocarbonilo
IGF
Cetona activada
con G electroatractor
G* electroatractor
NH
3
Amina 1
aria

SNTESIS DE HANTZSCH
N
H
R'
G
R
-
O
R'
X
O
G
R
- :NH
3
+
+
+
+
+
Por reaccin entre: a-HALOCARBONILO
CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor,
generalmente un -cetoster)
AMONIACO (o amina primaria)

1.- Interaccin del NH
3
(o de la amina 1
aria
) con el -cetoster para dar
un -aminocrotonato
Sntesis de Pirroles
O
Me
CO
2
Et
Me
O H
N H
2
H
CO
2
Et
:NH
3
CO
2
Et
N H
2
Me
+
-H
2
O
2.- Ataque nuclefilo del -aminocrotonato al centro ms electroflico
de la a-halocetona (o del a-haloaldehdo)
As se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4
Sntesis de Pirroles
N
Me
CO
2
Et
O H
Me
H
N
Me
CO
2
Et
Me
H
N
H
Me
CO
2
Et
Me
CO
2
Et
N H
2
Me
Me
O
Cl
Me
O NH
Me
H
CO
2
Et
Me
O
CO
2
Et
:NH
2
Me
..
..
41%
-H
2
O
H
+
H
+
-HCl
N
H
CO
2
R
N
H
CO
2
R
H
O H
N OH
CO
2
R
H
CO
2
R
H
O N H
2
H
CO
2
R
H
O N H
2
OH
H
H
O
OH
CO
2
R
N H
2
H
O
O
N H
2
CO
2
R
-
+
+
-
..
+
-
-
+
..
IGF
1,3-Dicarbonilo
IGF
ster de Glicina
Sntesis de Pirroles
SNTESIS DE 2-PIRROL STERES
Por reaccin entre: STER DE GLICINA y
1,3-DICARBONILO
Parece transcurrir a travs de una ENAMINOCETONA intermedia y
que en un segundo paso se produce la ciclacin
Menos reactivo
O
H
O
H
3
N CO
2
Et
O
H
O
N H
2
CO
2
Et
Cl
+
..
-
Et
3
N:
EtOH, t.a.
Ms reactivo
N
H
CO
2
R
-
O
O
N H
2
CO
2
R
-
+
+ +
Sntesis de Pirroles
CONDENSACIN
ALDLICA
As se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2
ENAMINOCETONA
O
N
H
O H
CO
2
Et
H
O
N
CO
2
Et
H
O
N
CO
2
Et
H
O
N
CO
2
Et
H
Na
N
H
O
CO
2
Et
N
H
OH
CO
2
Et
H
N
H
CO
2
Et
Na
+
-
-
+
85%
EtO
-
Na
+
/EtOH

-H
2
O
H
+
-H
2
O
Pentagonales
TIOFENOS
S S
H
OH
S OH
H H
O SH
SH
H
H
O H
O
H
H
OH O
H
H
O O
+ +
SH
..
+
-
-
+
..
IGF
1,4-Dicarbonilo
IGF
Fuente de Azufre
Retrosntesis de Tiofenos
Sntesis de Tiofenos
S
O O
-
S
+
+
+
2
Por reaccin entre: 1,4-DICARBONILO
FUENTE DE AZUFRE
Sulfuros de fsforo P
2
S
10

Reactivo Lawessons (LR)
P
S
P
S
S
S
OMe MeO

Parece transcurrir a travs de una bis-TIOCETONA
O O
Me Ph
SH S
Me Ph
S
H
Me
SH
Ph

S S
Me Ph
S
Me Ph
..
LR
Tolueno

80%
-H
2
S
S
R
O O
R
+
S
R
O O
R
O H
H
S
R
O O
R
HO
S
R
O O
R
O
S
R
O O
R
O
OH
H
S
R
O O
R
O O
+
S
R
O O
R
O
OH
- -
..
+
-
-
+
..
IGF
1,2-Dicarbonilo
IGF
Tiodiacetatos (R=OR)
Tiobis(metilncetonas)
Sntesis de Tiofenos
TIODIACETATOS (R = OR) o
TIOBIS(METILNCETONAS)
SNTESIS DE HINSBERG

El proceso implica dos condensaciones aldlicas consecutivas y se lleva a
cabo con
t
BuO
-
K
+
como base:
S CO
2
Et EtO
2
C S CO
2
Et EtO
2
C
O
R R
O
O
R R
S CO
2
Et EtO
2
C
O H
-
K
+

t
BuO
-

t
BuOH
S
R'OC
R
COR'
R
- -
S R'OC COR'
R R
O O
+ +
+
Sntesis de Tiofenos
S
R
R
OH O H
CO
2
Et
EtO
2
C
H
O
R R
S CO
2
Et EtO
2
C
O H
S
R
OH
CO
2
Et
R
EtO
2
C
H
S
R
EtO
2
C
R
CO
2
Et
O
R R
S CO
2
Et EtO
2
C
O H
-
As se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5
K
+

t
BuO
-

t
BuOH
-H
2
O
-H
2
O
S
CO
2
R
+
+
-
-
S
CO
2
R
H
O H
S
CO
2
R
H
HO
S H
CO
2
R
H
O S H
CO
2
R
H
O
OH
H
S H
CO
2
R
H
H
O
OH
O
O
S H CO
2
R
..
+
-
+
..
-
IGF
1,3-Dicarbonilo
IGF
Tioglicolato
Sntesis de Tiofenos
TIOGLICOLATO
Ejemplo y mecanismo ms probable en medio bsico:
S
R
R
COR'
R''
-
-
S
COR'
R
R R''
O
O
+
+
+
S H CO
2
Et S CO
2
Et
O
Me Me
O
Me
Me
S
O
CO
2
Et
O H
Me
Me
S
O
CO
2
Et
O H
-
-
Na
+
EtO
-

EtOH
Na
+
EtO
-

EtOH
S
Me
OH
CO
2
Et
O H
Me
H
S
O H
Me
Me
CO
2
Et
H
S
Me
CO
2
Et
Me
..
80%
-H
2
O -H
2
O
H
O
O

S
O
CO
2
Me
S
CO
2
Me
S H CO
2
Me
H
2
SO
4
(cat.)
Na
+
CH
3
O
-
CH
3
OH
H
+
S
O
CO
2
Me
H
O H
H
+
S
O
CO
2
Me
H

S
O
CO
2
Me
t.a.
t.a.
..
..
+
.. ..
-
30%
Estos procesos tambin transcurren en medio cido y se puede utilizar como
compuestos dicarbonlicos cetoaldehdos; la reaccin se completa con un
tratamiento final en medio bsico:
Sntesis de Tiofenos
Pentagonales
FURANOS
O O
H
OH
O OH
H H
O OH
-
+
H
O O
H
..
-
+
IGF
1,4-Dicarbonilo
Retrosntesis de Furanos
Sntesis de Furanos
O
O O H
-
O O
+
SNTESIS DE PAAL-KNORR
A partir de compuestos 1,4-DICARBONLICOS
Es un proceso de ciclacin con deshidratacin catalizado por cidos
en condiciones no acuosas para facilitar la prdida de agua.
El proceso implica la adicin del oxgeno del enol de un grupo C=O al
otro grupo carbonilo y una posterior eliminacin de agua
O
t
Bu
OH
t
Bu
H
t
Bu
O O
t
Bu
t
Bu
OH O
t
Bu
O
H
t
Bu
t
Bu
O
t
Bu
t
Bu
H
+
..
..
+
..
..
+
80%
TsOH(cat.)
Benceno

H
+ -H
2
O
Retrosntesis de Furanos
O
R
O
H
O OH
R
O
+
-
O
OH
H
R
O
O
H
R
O
OH
H
O O
R
O
O
H
O
R
O
O
X
O
R
O
+
+
+
-
+
-
-
+
..
IGF
a-Halocarbonilo
1,3-Dicarbonilo
Sntesis de Furanos
O
R
O
-
X
O
O
R
O
+
+ +
+
a-HALOCARBONILO
Cuando el proceso se lleva a cabo con un a-haloaldehdo se produce una
condensacin aldlica entre el dicarbonilo y el C=O aldehdico y una posterior
ciclacin con desplazamiento de haluro (Sntesis de Feist-Benary)
2
1
Cl
H
O
O
CH
3
CO
2
Et
Cl
H
O
O
CH
3
CO
2
Et
H
O H
O
CH
3
Cl
CO
2
Et
H
H
O H
O
CH
3
Cl
CO
2
Et
O
CH
3
H
O H
CO
2
Et
H
O
CH
3
CO
2
Et
-
-
Na
+
EtO
-

EtOH
-
OEt
-H
2
O
aislable
Sntesis de Furanos
Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona con una a-halocetona se obtiene un
1,4-dicarbonilo por alquilacin con desplazamiento de haluro, que por calefaccin
en medio cido puede conducir a un furano:
2
1
CH
3
Cl
O
O
CH
3
CO
2
Et
Na
O
CH
3
C H
3
O
CO
2
Et
O
CH
3
C H
3
CO
2
Et
+
-
HOOC-COOH KI (Cat.)
Acetona

La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividad
de los aldehdos en relacin con las cetonas
Pentagonales
INDOLES
Sntesis de Indoles
Generalmente se preparan por reacciones de ciclacin sobre compuestos
bencnicos adecuadamente sustituidos
Tambin se pueden preparar:
a partir de pirroles construyendo el anillo homocclico aromtico y
por deshidrogenacin de indolinas
Debido al inters de los indoles en la sntesis de productos naturales y en
Qumica Farmacutica, se han desarrollado un gran
nmero de mtodos de preparacin para estos compuestos
Sntesis de Indoles
SNTESIS DE FISCHER
N
H
R'
R
N
H
N
R'
H
R
N
H
NH
2
O
R'
R
+
Se utiliz por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada
Las fenilhidrazonas se preparan con fenilhidrazina y
compuestos carbonlicos
Consiste en:
Una TRANSPOSICIN, catalizada por cidos, de una
FENILHIDRAZONA con eliminacin de agua
T
Sntesis de Indoles
En muchos casos la sntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuesto
carbonlico y la fenilhidrazina sin aislar la hidrazona intermedia
Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores cidos: PCl
3
, ZnCl
2
, cido
p-toluensulfnico o resinas de intercambio catinico
En algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferior
Los grupos electrodonadores favorecen la ciclacin y los electroatractores la
dificultan
N
H
N
CH
3
Ph
N
H
Ph
76%
ZnCl
2

170 C
Sntesis de Indoles
El mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan el
que se propone a continuacin:
El paso en que se forma el enlace C-C es electrocclico y anlogo a la transposicin
de Claisen de alilfenilteres
N
H
N
R'
R
H
H
N
H
N
H
R'
R
H
N
H
N
R'
R
H
H
2
H
NH
H R'
H
NH
2
R
H
NH
2
R
NH
2
H R'
N
H
R
NH
3
H
R'
N
H
R'
R
H
+
+
+
+ +
..
+
..
+
-H
+

-NH
3

Sntesis de Indoles
Con cetonas asimtricas, la ciclacin de la hidrazona puede conducir a dos indoles
ismeros en distintas proporciones segn las condiciones utilizadas, en medios
fuertemente cidos parece predominar el indol menos sustituido:
Cuando existen sustituyentes en meta- al nitrgeno de la hidrazona, la ciclacin
puede tener lugar en dos posiciones que conducen a dos indoles ismeros:
AcOH 100 : 0
PPA 50 : 50
MeSO
3
H, P
4
O
10
22 : 78
N
H
N
CH
3
G R
N
H
R
G
G
N
H
R
+
G electroatractor: los 2 ismeros (4- y 6-) en proporcin
G electrodonador: mayoritario el ismero sustituido en 6-
N
H
N
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
+
*
*
*
*
N
R'
R
R''
N
R''
R'
R
O
N
R''
R'
OH
H
R
N
R''
OH
H
R
R'
+
-
N
R''
O
H
R
R'
-
+
NH
R''
R'
R
O
X
..
+
-
+
-
<

>

<

>

<

>

IGF
Anilina
Retrosntesis de Indoles
a-Halocarbonilo
SNTESIS DE BISCHLER
Consiste en:
Una CICLACIN, catalizada por cidos, de una
a-ARILAMINOCETONA que se prepara a partir
de una ANILINA y un a-HALOCARBONILO
Mecanismo ms probable:
N
R'
R
R''
NH
R''
X
R'
R
O
-
-
+
+
+
Sntesis de Indoles
H
NH
R''
X R
O R'
N R
O R'
R''
N
H
R''
R
R'
OH
+
+
.. ..
-XH
Utilizando a-arilaminocetonas N-aciladas la ciclacin es ms controlable y permite
obtener indoles sustituidos en el anillo heterocclico
N
O CF
3
Me O
N
H
Me
64%
KOH PPA
120 C
Sntesis de Indoles
N
R''
R
R'
OH
H
N
R''
R'
H
R
N
R''
R'
R
..
+
+
..
-H
+
-H
+
-H
2
O
N
R
R''
N
R
R''
-
+
R
NH
R''
< >
orto-alquinilanilinas
N
R'
R
R''
N
R''
R'
H
OH
R
+
-
N
R''
R'
H
OH
R
R'
R
NH
R''
O
..
< >
orto-(2-oxoalquil)anilinas
IGF
-
+
N
R''
OH
R
H
N
R''
OH
R
H
N
R
R''
N
R''
R
O
CH
3
..
< >
orto-alquiltoluididas
IGF
Retrosntesis de Indoles
Sntesis de 1,3-Azoles
Los mtodos sintticos utilizados son similares para los tres sistemas
heterociclos: imidazol, tiazol y oxazol
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
Retrosntesis de 1,3-Azoles
Y
N
R R'
R''
Y
N
R' R
O H
H
R''
Y
N
R' R
HO
H
R''
Y
NH
R' R
H
O
R''
Y
NH
R R'
H
O
R''
O R''
R' Cl
NH
HY R
NH
2
Y R
-
+
..
-
+
IGF
a-Halocarbonilo Y = S, NH
Por reaccin entre:1,2-DIELECTRFILO a-halocarbonilo ( equivalente)
1,3-DINUCLEFILO (Tioamida,Tiourea o Amidina)
SNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)
Fundamentalmente para tiazoles
Y
N
R' R
R''
-
X
R'
R''
O
Y
N H
2
R
-
+
+
+
1,2-Dielectrfilo 1,3-Dinuclefilo
S
N
CH
3
O H
C H
3
H
Cl
C H
3
O
S
N H
2
CH
3
C H
3
O
S
CH
3
NH
2
C H
3
O
S
CH
3
NH
2

S
N
CH
3
H
O H
C H
3
S
N
CH
3
C H
3
..
+
..
..
+
..
+
..
+
Ejemplo y posible mecanismo:
Tioacetamida
43%
Otros ejemplos:
80%
Cl
Cl
OEt
S
N H
2
NH
2
S
N
NH
2
Cl
H
O
+
H
2
O
100C
1,2-Dicloroetil etil ter
(equivalente sinttico
del cloroetanal)
Cl
N H
2
O
R
S
N H
2
NH
2
S
N
NH
2
N H
2
R
+
Tiourea
a-Haloamidas
2,4-Diaminotiazoles
N H
2
N H
2
NCOCH
3
O
Br
N
H
N
NHCOCH
3
DMF
Acetonitrilo
t.a.
+
39%
N-Acetilguanidina
O
N
EtO
2
C
EtO
2
C
O
OH
EtO
2
C
EtO
2
C
O
N H
2
H
120C
+
60%
Formamida
2-Hidroxi-3-oxo
succinato de dietilo
O
N
O
N
OH
H
NH
O OH
NH
O OH
NH
O O
H
..
-
+
IGF
a-Acilaminocarbonilo
Retrosntesis de 1,3-Azoles
O
NH
O H
Ph
Ph
N

O O
H
Ph Ph
H
2
SO
4
c.
H
+
O
N
O H
Ph
Ph
H
O
N
Ph Ph
H
O
N
Ph Ph
+
+ ..
.. + ..
t.a.
-H
2
O
Base
72%
O
N NH
O O
-
+
Para oxazoles, similar a la sntesis de furanos a partir de compuestos
1,4-dicarbonlicos.
Por ciclacin de: a-ACILAMINOCARBONILOS en medio CIDO
SNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
1,5-Nuclefilo-Electrfilo
O
S H
CH
3
C H
3
Br
O
N
S
CH
3
C H
3
Et
3
N:
S
C H
3
O O
CH
3
NH
4
+
AcO
_
AcOH
+
Con a-aciltiocetonas y amonaco se obtienen tiazoles:
72%
Con aminomalononitrilo y un cido carboxlico se obtienen 5-aminooxazoles:
NH
3
N
CN
TsO
_
O
Cl
NH
2
N
CN

NH
N O
NC
N
HN O
NC
O
N
N H
N
H
O
N
N H
2
N
+
+
Piridina
t.a.
..
+
68%
Sntesis de 1,2-Azoles
Retrosntesis de Azoles
Y
N
R'
R'' R
Y
NH
R'
R''
OH
R
Y
NH
R'
R''
OH
R
Y
NH
2 R'
R''
R
O
Y
NH
2 R'
R
O
HO:
R''
H
Y
NH
2
R
O
R''
H
R'
OH
HY
NH
2
R''
H
R'
O
O
R
-
+
-
+
..
IGF
1,3-Dicarbonilo
Y = O, NH
IGF
O
CH
3
C H
3
O
NH
2
N H
2
C H
3
O
NH
CH
3
OH
:NH
2
N
H
N
O H
C H
3
CH
3
OH
H
N
N
O H
C H
3
CH
3
H
N
N
CH
3
C H
3
H
N
H
N
CH
3
C H
3
..
75%
NaOH ac
t.a.
-H
2
O
-H
2
O
~ H
Por reaccin entre: 1,3-DIELECTRFILO 1,3-dicarbonilo
1,2-DINUCLEFILO Hidrazina, Y=NH
Hidroxilamina, Y=O
Para pirazoles e isoxazoles
Y
N
R'
R'' R
-
-
R'
R'' R
O
O
HY
NH
2
+
+
+
1,3-Dielectrfilo 1,2-Dinuclefilo
Con -cetosteres se obtienen pirazolonas o isoxazolonas:
Eto
O
O
Me
NH NH
2
Ph
N
N
O
Me
Ph
1
1
2
2
Con -cetonitrilos e hidrazinas se obtienen aminopirazoles:
C O
Me
N
NH
2
NH
2
N
H
N
N H
2
Me
Con 1,3-dicarbonilos e hidrazinas asimtricos se obtienen mezclas:
O
Me
OMe
MeO
NH NH
2
CH
2
Ph
N
N
Me
CH
2
-Ph
N
N
Me
CH
2
-Ph
EtOH ac. /
H
2
SO
4
+
78%

1.6 : 1
OEt
OEt
EtO
OEt
O H NH
2
.HCl
O
N
H
2
O / calor
84%
S
N
R'
R'' R
R'
R'' R
NH
2
S
Por ciclacin de una -aminotioenona generada a partir de un isoxazol
Para isotiazoles
O
N
Me
Ph
O
MeO
O
NH
2
Me
Ph
O
MeO
S
NH
2
Me
Ph
O
MeO
P
4
S
10
S
NH
Me
Ph
O
MeO
S
N
Me
Ph
O
MeO
H
2
/ Ni
MeOH
cloranilo
Tolueno
53%
Para pirazoles e isoxazoles
CICLOADICIONES DIPOLARES
C N
+
R NH
C N
+
R O
R' R'
NH
N
R
R' R'
O
N
R
R' R'
R Cl
O
N H
2
YH
R N
H
O
YH
C N
+
R Y
R' R'
R N
Cl
YH
NH
N
R
O
N
R
SOCl
2
Et
3
N
+
+
Oxido de nitrilo
Nitrilimina
Y=O, NH
Y
N
R'
R'' R
N
C
Y
R
C
C
R''
R'
+
-
+
1,3-Dipolo Dipolarfilo
Con alquinos monosustituidos con grupos alquilo o arilo se obtinen 1,2-azoles
sustituidos en C-5. Con otros alquinos monosustituidos se obtienen mezclas:
O
N
Ph
Ph
O
N
Ph
MeO
2
C
O
N
Ph MeO
2
C
O H
N
C
Ph
Cl
N
C
O
Ph
Et
3
N
Et
2
O / t.a.
CH
C
Ph
CH
C
MeO
2
C
76%
7 : 3
+
Las adiciones de oxidos de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazoles.
Cuando estas isoxazolinas tienen grupos fcilmente eliminables se obtienen
isoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente al
sistema aromtico.
O
N
Et
Me
EtO
2
C
Me
C
C
EtO
2
C
N
N
C
O
Et
Et
3
N
O
N
Et
Me
EtO
2
C
N
H

NH
t.a.
+
+
70%

Sintesis de Heterociclos de Seis Miembros

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Judul Asli

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Departamento de Qumica Orgnica

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