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TUBERCULOSIS

Dra. Renata Bez Saldaa


Instituto Nacional de Enfermedades
Respiratorias
HISTORIA NATURAL
Macrfago alveolar
Inhalacin de M. tuberculosis
Virulencia
Capacidad microbicida
Fagocitosis
Muerte del bacilo
No resp inmune espec
No infeccin
Tuberculina negativa


Multiplicacin M. Tb 10
3
-10
4

Diseminacin a ganglios linfticos
Rinn, hueso, cerebro
Respuesta inmune celular
Tuberculina positiva (2-12 sem)
Formacin de granulomas
Destruccin local
Focos latentes
Tuberculosis
Primaria progresiva
5%
TB postprimaria
Reactivacin
5%
Focos latentes
Toda la vida
Renata Bez Saldaa
INER
Mycobacterium tuberculosis
CARACTERSTICAS GENERALES
Orden: Actinomycetales
Familia: Mycobacteriaceae
Complejo M. tuberculosis: M. tuberculosis, M.
bovis, M. Africanum, M. Microti y M. canetti
Crecimiento lento (duplicacin 15-24 hs)
Murray, Baron. Manual of
Clinical Microbiology. 400-420: 1995
Renata Bez Saldaa
INER
COMPLEJO M. tuberculosis
Requieren de 35-37C
Aerobios, no esporulados, intracelulares
facultativos.
Baja permeabilidad a los colorantes bsicos.
Requieren exposicin prolongada al calentamiento
para teirse.
Murray, Baron. Manual of
Clinical Microbiology. 400-420: 1995
COMPLEJO M. tuberculosis

Retiene el colorante despus de la decoloracin
con cido y alcohol.
cido alcohol resistentes.
Murray, Baron. Manual of
Clinical Microbiology. 400-420: 1995
Renata Bez Saldaa
INER
Diagnstico
Antecedentes Cuadro Clnico Radiologa
Sospecha de Tuberculosis
Renata Bez Saldaa
INER
LABORATORIO DE
MICROBIOLOGIA

Diagnstico presuncional
Aislamiento e identificacin (Diagnstico
definitivo)
Evaluar la respuesta al tratamiento
Pruebas de sensibilidad farmacolgica
Renata Bez Saldaa
INER
ENFERMEDAD TUBERCULOSA
MUESTRAS BIOLGICAS
Pulmonar
Expectoracin, lavado y cepillado bronquial, aspirado gstrico.
Biopsia pulmonar.
Extrapulmonar
Lquidos: pleural, cefalorraqudeo, peritoneal, sinovial, etc.
Orina, heces, sangre, mdula sea.
Cualquier tejido (biopsia o autopsia).
Baciloscopia y cultivo
Dra. Renata Bez Saldaa
INER
TINCIN DE MICOBACTERIAS
Ziehl Neelsen
Fucsina + fenol + calor
Alcohol cido (HCl y etanol)
Azul de metileno (contratincin)
Microscopa
Bacilos rojos delgados en una base azul
Murray, Baron. Manual of
Clinical Microbiology. 400-420: 1995
Dra. Renata Bez Saldaa
INER
TINCIN DE MICOBACTERIAS

Auramina-Rhodamina
Fluorocromo
En micorscopio fluorescen (40x 20x)
Bacilos amarillos o color oro
Poco ms sensible que Ziehl Neelsen
Dra. Renata Bez Saldaa
INER
BACILOSCOPIA EN
EXPECTORACIN

Primera evidencia bacteriolgica de la
enfermedad.
Se inicia el proceso de confirmacin del
diagnstico.
Ayuda al monitoreo de la respuesta al tratamiento.

Heifets L. Semin Respir
Crit Care Med 1997;18(5):509
Dra. Renata Bez Saldaa
INER
BACILOSCOPIA

Expectoracin
Espontnea
Inducida (solucin salina 10%)


Heifets L. Semin Respir
Crit Care Med 1997;18(5):509
BACILOSCOPIA EN
EXPECTORACIN

Tres muestras
Das diferentes (consecutivos)
5-10 ml
1 ml / 6,000 BAAR (50% positiva)
1 ml/10,000 BAAR (100% positiva, 3 BAAR)
Heifets L. Semin Respir
Crit Care Med 1997;18(5):509
BACILOSCOPIA EN
EXPECTORACIN
CONSIDERACIONES
Baciloscopa positiva no asegura M. tb.
Proporciona rpidamente elementos para un
diagnstico presuncional
Baciloscopia positiva, cuadro clnico y radiolgico =
Diagnstico Presuncional.
Baciloscopia negativa no excluye enfermedad.
Heifets L. Semin Respir
Crit Care Med 1997;18(5):509
BACILOSCOPIA EN
EXPECTORACIN
LIMITACIONES
Poco sensible (comparada con el cultivo) ya que
requiere de 6,000-10,000 bacilos/ml.
No es til en la infeccin tuberculosa.
En las formas extrapulmonares y tuberculosis infantil
la sensibilidad es an menor.
No discrimina bacilos viables de los no viables
Iseman, Clinics in Chest
Med. 1997;18(1):35-54
Heifets L. Semin Respir
Crit Care Med 1997;18(5):509
BACILOSCOPIA

Fibrobroncoscopia
Lavado y cepillado bronquial
Baciloscopia positiva en el 34% de los casos de
baciloscopia negativa en expectoracin.
Cultivo positivo para M. tb en el 95%

CULTIVO
Aislamiento
Identificacin
Confirmacin del diagnstico
Pruebas de susceptibilidad farmacolgica
Curacin
MEDIOS DE CULTIVO SLIDOS
Lowenstein Jensen
Huevo, papa y glicerol.
Agar opaco


7 H10 y 7 H11
Agar transparente
Glicerol, albmina
Schlossberg, Tuberculosis
W.B. 1999; 57-64 Saunders Company
MEDIOS DE CULTIVO 7H 10 y 7H 11
Ventajas
Las colonias se ven
mejor sobre agar
transparente.
Las pruebas de
susceptibilidad son
ms estables.
Desventajas
La exposicin al calor
o a la luz causa la
produccin de
formaldehdo.
Se requiere una
atmsfera de CO2 5-
10%
Schlossberg, Tuberculosis
W.B. 1999; 57-64 Saunders Company
MEDIO DE CULTIVO LQUIDO
7 H9
Lquido claro libre de huevo.
Sirve para producir colonias aisladas en medios
slidos para pruebas de identificacin y
susceptibilidad farmacolgica.
Schlossberg, Tuberculosis
W.B. 1999; 57-64 Saunders Company
CULTIVO EN SISTEMA BACTEC
Medio de cultivo lquido (7H 12)
Radiomtrico (cido palmtico +
14
C
Produccin de CO
2
radioactivo.
ndice de crecimiento
Frotis para confirmacin del crecimiento y
pruebas de sensibilidad farmacolgica.
Crecimiento en 1 a 2 semanas.
Schlossberg, Tuberculosis
W.B. 1999; 57-64 Saunders Company
CULTIVO ESP
Medio de cultivo lquido
Mide la produccin de CO2 y consumo de
oxgeno.
Crecimiento en 1-2 semanas
Pruebas de susceptibilidad farmacolgica
No requiere
14
C
Ms barato que BACTEC

TRATAMIENTO
TUBERCULOSIS
Generalidades

Diagnosticable, prevenible y curable.
Mltiples frmacos (tiempo y frecuencia
suficiente).
Mltiples esquemas de tratamiento.
Generalidades
Esquema ms seguro y efectivo en el tiempo ms
corto.
Fase inicial es crucial para prevenir fmaco-
resistencia.
Tasa de curacin del 95% en tuberculosis
Frmacosensible.
ATS Am J Respir Crit Care Med
2000; 161:1395
Objetivos del Tratamiento

Erradicar los microorganismos de los ambientes
en el husped.
Prevenir frmaco-resistencia
Ambientes Bsicos del
microorganismo
Extracelular: paredes de la cavidad y necrosis
lquida (mayor parte). Isoniacida
Extracelular: Caseum (bacilos semidormidos)
Rifampicina
Intracelular: (bacilos de crecimiento lento,
semidormidos) pH 5.5 Pirazinamida
Organismos latentes (dormidos)
Lloyd N. Friedman
Tuberculosis Current Concepts
and Treatment, CRC Press
1994, pgs. 259-284,
Mecanismos de Resistencia
Mutantes resistentes a:
Rifampicina 1x10
8
Isoniacida, estreptomicina, etambutol, kanamicina
1x10
6
Etionamida, capreomicina, tiacetazona 1x10
3



Lloyd N. Friedman
Tuberculosis Current Concepts
and Treatment, CRC Press
1994, pgs. 259-284,
Mecanismos de Resistencia
Ocurre an en ausencia de exposicin al
antibitico.
La exposicin a un antibitico selecciona los
resistentes.
La mutacin a ms de un frmaco es
genticamente improbable.

Iseman, NEJM 1993;329:784-791
Determinantes de un tratamiento
exitoso

Adherencia
Evitar monoterapia
Evitar frmaco-resistencia
Frmacos Esenciales
Isoniacida
Rifampicina
Pirazinamida
Etambutol
Estremptomicina

Isoniacida
5-15 mg/da (300 mg/da)
Bactericida
Inhibe la sntesis del cido miclico
Se absorbe bien por TGI y tiene buena penetracin en tejidos
Efectos adversos
Hepatitis (0.3%-2.3% de acuerdo a la edad)
Neuropata perifrica
Aumento de la excrecin de piridoxina
En el 20% de alcohlicos, desnutridos, diabticos
Poco comn a 5 mg/Kg)
Toxicidad del SNC (raro)
Interacciones farmacolgicas
Aumenta los niveles sricos de carbamacepina y difenilhidatona
Rifampicina
10 mg/Kg/da (600 mg/da)
Inhibicin de la RNA polimerasa dependiente de DNA (suprime la
formacin de la cadena), bactericida intra y extracelular
TGI, 75% se une a protenas sricas, buena penetracin en tejidos,
pobre en meninges no inflamadas
Intolerancia GI, tie orina, lgrimas y sudor de color naranja,
erupciones cutneas, hepatitis, trombocitopenia, anemia
hemoltica, IRA (poco usual a 10 mg/Kg)
Disminuye la actividad de warfarina, anticonceptivos orales,
sulfonilureas, corticoesteroides, digoxina, DFH, barbitricos, beta
bloqueadors, teofilina
Etambutol
15-25 mg/Kg da (2.5 g/da)
Bacteriosttico
Inhibe la sntesis de arabinogalactan
TGI, se acumula en insuficiencia renal, no penetra bien
en SNC
Neuritis ptica
Visin borrosa, escotoma central, ceguera a rojo y verde
1% con dosis a 15 mg/Kg, mayor si se aumenta la dosis
Pirazinamida
15-30 mg/Kg (2 g)
Bactericida en ambiente cido
TGI, buena penetracin en tejidos y SNC
Efectos adversos
Toxicidad heptica (aumenta los niveles de transaminas sricas
y bilirrubinas
Hiperuricemia
El cido piranozoico compite con la excrecin tubular renal de cido
rico
Erupcin cutnea
Intolerancia gastrointestinal
Estreptomicina
15 mg/Kg/da (1 gr/da)
Dosis acumulada no mayor de 180 g
Bactericida, inhibicin de la sntesis de protenas
(unin a la subunidad ribosomal 30S)
IM, IV, buena penetracin tisular y en SNC
Ototxico, nefrotxico sobre todo en mayores de
60 aos
Medicamentos Antituberculosos
Dosis diaria
mg/kg
Dosis intermitentes
mg/Kg
Fase
intensiva
Fase de
Sostn
Frmacos Presentacin Nios Adultos Nios Adultos
Dosis total
mxima
Combinacin
fija
Combinaci
n fija
Isoniacida Comprimido
100 mg
10-15 5-10 10-15 800-900 75mg 200 mg
Rifampicina Cpsulas
300 mg
Jarabe 100
mg/5 ml
600 mg 150 mg
150 mg
Pirazinamida Comprimido
500 mg
3 g 400 mg
Combinacin de Agentes
Solo isoniacida (Elevada incidencia de fracaso y recada).
Isonicida y rifampicina, esencial en todo el tiempo de
tratamiento.
Pirazinamida (en la fase inicial mejora la eficacia de los
regmenes < 9 meses.
Etambutol vs pirazinamida disminuye la efectividad del
tratamiento.
Lloyd N. Friedman
Tuberculosis Current Concepts
and Treatment, CRC Press
1994, pgs. 259-284,
Ventajas de combinaciones fijas
Favorece la adherencia en adultos
Evita riesgo de monoterapia encubierta
Previene el desarrollo de resistencia secundaria.
Isoniacida, rifampicina, pirazinamida (Rifater,
Finateramida)
Isoniacida, rifampicina (Rifinah)
ATS Am J Respir Crit Care Med
2000; 161:1395
Caso Nuevo
(UICTER/OMS, NOM)
Tuberculosis en un paciente que nunca ha tomado
medicamentos antituberculosos.
Prioridad mxima para tuberculosis pulmonar con
baciloscopia positiva y enfermos con formas graves de
tuberculosis (miliar, menngea)




Casos graves 12 meses de tratamiento


Tratamiento Enfermos I niciales 2 HRZE / 4 H
3
R
3

Caso Nuevo
Tratamiento
EMB
PZM
RMP
INH
Meses 1 2 3 4 5 6
Tratamiento
Norma Oficial Mexicana

Caso Nuevo (50 Kg o ms)
Fase intensiva
Cuatro grageas diario de la combinacin fija de H,R,Z (60
dosis)
Fase de sostn
Cuatro cpsulas de la combinacin fija (H, R) tres veces por
semana (45 dosis)

Quimioterapia de la TB
Pautas Recomendadas
UI CTER/OMS
Tratamiento Enfermos I niciales 2 HRZE / 4 H
3
R
3

Retratamiento Estndar Frmacos 1 Lnea
2 HRZES / 1 HRZE / 5H
3
R
3
E
3

Retratam Estndar 2 Lnea
3 Z-Of-Prt-Kn / 15 Z-Of-Prt
Ret. I ndivid.
2 Lnea
Fracaso Teraputico con baciloscopa
positiva
(UICTER, OMS)
Paciente con tuberculosis recin diagnosticada en
cuya expectoracin siguen encontrndose bacilos
a los cinco meses o ms de haber iniciado la
quimioterapia; tambin en paciente tuberculoso
que ha interrumpido el tratamiento durante ms de
dos meses antes de transcurridos cinco meses
desde su comienzo y en el que se encuentra
ulteriormente un frotis positivo
Recada
(UICTER/OMS)


Reaparicin de la tuberculosis en un paciente al
que se ha considerado curado en el pasado
Fracaso y Recada




Retratamiento Estndar Frmacos 1 Lnea
2 HRZES / 1 HRZE / 5H
3
R
3
E
3

Fracaso y Recada
Tratamiento
SM
PZM
EMB
RMP
INH
Meses 1 2 3 4 5 6 7 8
Tratamiento
Norma Oficial Mexicana

Fracaso o Recada
Retratamiento Estandar con frmacos de primera lnea
Fase intensiva (tres meses)
Cuatro grageas diario de la combinacin fija (H,R,Z) (90 dosis)
Estreptomicina 1 gr IM (60 dosis)
Fase de sostn (cinco meses)
Combinacin fija (H,R) cuatro cpsulas tres veces por semana ms
etambutol 1200 mg diario durante cinco meses
Monitoreo de Efectos Adversos
Perfil heptico, cido rico, agudeza visual y
percepcin de colores, qumica sangunea,
examen general de orina, biometra hemtica.
En nios agudeza visual
Clnico
Individualizar
ATS Am J Respir Crit Care Med
2000; 161:1395
Tratamiento de la Tuberculosis
Extrapulmonar

Igual al de la forma pulmonar excepto:
Miliar, sea y menngea (12 meses)
Considerar ciruga y esteroides

ATS Am J Respir Crit Care Med
2000;161:1395
Tratamiento en Patologa Asociada
Insuficiencia Renal: evitar aminoglucsidos y
capreomicina.
Insuficiencia Heptica: Monitoreo de la funcin
heptica, no hay evidencia de mayor riesgo de
hepatotoxicidad.
Embarazo: I+R+E, (9 meses) + piridoxina.
Estreptomicina contraindicada
No contraindicar la lactancia
ATS Am J Respir Crit Care Med
1994;149:1359-1374
BTS Thorax 1998; 53:536-548
Frmacos Secundarios
Cicloserina
Etionamida
Rifabutina
Rifapentina
Capreomicina
Acido p-aminosaliclico
Tiacetazona
Clofazimina
Fluoroquinolonas
Macrlidos
Beta lactmicos
Sulfonamidas
Aminoglucsidos

Lloyd N. Friedman
Tuberculosis Current Concepts
and Treatment, CRC Press
1994, pgs. 259-284,
Ejercicios
1.- Escribe tres razones por las que deben
utilizarse mltiples frmacos en el tratamiento de
la tuberculosis


Prevenir frmacorresistencia
Inhibir la multiplicacin de los microorganismos
en sus diferentes ambientes (extracelular e
intracelular)
Disminuir rpidamente la carga bacilar
2.- Enuncia tres ambientes en donde se multiplica
y desarrolla el bacilo de la tuberculosis en el
hospedero
Paredes de las cavidades
Necrosis caseosa licuificada
Intracelular
3.- Cual es la duracin mnima aceptable del
tratamiento antituberculoso en nios y adultos

Ejercicios
Seis meses
4.- Cual es frmaco antituberculoso que gracias a
su utilizacin en la fase intensiva del tratamiento
ha permitido reducir a seis meses el tiempo del
mismo.

Pirazinamida

5.- Enuncie los medicamentos esenciales para el
tratamiento de la tuberculosis
Ejercicios
5.- Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol,
Estreptomicina
Indica a que frmaco corresponde cada una de las
siguientes aseveraciones
6.- Dosis mxima al da 2.5gr
7.- Dosis mxima al da 300 mg
8.- Dosis mxima al da 600 mg
9.- Dosis mxima al da 2 gr
10.- Dosis mxima al da 1 gr
Ejercicios
11.- El riesgo de hepatitis aumenta con la edad, este es
uno de sus efectos adversos ms graves
12.- Es ototxico y nefrotxico
13.- Bactericida en ambiente cido
14.- Puede producir hiperuricemia al competir con la
excrecin tubular del cido rico
15.- Puede producir visin borrosa y dificultad para
discriminar entre los colores verde o rojo
16.- Su dosis total acumulada preferiblemente no debe
ser mayor de 180 gr
Ejercicios
17.- Incrementa la excrecin de piridoxina y
produce neuropata perifrica
18.- Tie la orina, sudor y lgrima de rojo
19.- Est contraindicado en el embarazo
Caso Clnico
Paciente mujer de 19 aos de edad, quin present
hemoptisis en tres ocasiones una semana previa a la
consulta, no refiere ningn otro sntoma. Talla 1.62 m,
peso 52 Kg. Se le practic una telerradiografa de trax
que demostr un infiltrado en lbulo superior derecho
y una cavitacin de aproximadamente 8 cm de
dimetro. Se le solicitaron baciloscopias en
expectoracin, una de ellas negativa y dos con escasos
bacilos.

Caso Clnico
Instrucciones: Para cada una de las siguientes afirmaciones
indique si es cierta o falsa.
Para confirmar el diagnstico:
1.- Es necesario un cultivo positivo para Mycobacterium
tuberculosis.
2.- El diagnstico est confirmado en base a la baciloscopia
positiva con escasos bacilos.
3.- Con el resultado de esta baciloscopia (escasos) podemos
establecer un diagnstico presuncional de tuberculosis pulmonar.
4.- Basta este resultado de la baciloscopia para iniciar tratamiento
Caso Clnico
Referente a la clasificacin del caso:
4.- El caso se clasifica como un caso nuevo.
Con respecto al tratamiento que le corresponde a la
paciente:
5.- Se debe iniciar tratamiento con isoniacida,
rifampicina y pirazinamida, separados o en combinacin
fija cuatro grageas, diario por dos meses (60 dosis),
seguido de cuatro meses (45 dosis) con isoniacida y
rifampicina, separados o en combinacin fija, cuatro
cpsulas tres veces por semana.
Caso Clnico
6.- De acuerdo a los informes en la literatura, se sabe que
a los dos meses de tratamiento adecuado, se negativiza el
30% de los pacientes con baciloscopia y cultivo positivo.
7.- El esquema de tratamiento ms adecuado para esta
paciente es con isoniacida, rifampicina y pirazinamida,
separados o en combinacin fija (cuatro grageas), ms
etambutol diario por dos meses (60 dosis); seguido de
cuatro meses (45 dosis) con isoniacida y rifampicina,
separados o en combinacin fija, cuatro cpsulas tres
veces por semana.

Caso Clnico 2
Hombre de 38 aos de edad, diabtico de reciente
diagnstico, controlado con hipoglucemiantes orales. Se
presenta por un cuadro de tres meses de evolucin
caracterizado por sndrome febril, tos en accesos con
expectoracin amarilla y ataque al estado general. La
radiografa de trax demostr opacidades
reticulonodulares en ambos lbulos superiores, con
engrosamiento pleural en lbulo superior izquierdo. Se
solicit una baciloscopia en expectoracin que fue
positiva con numerosos bacilos. El paciente previamente
tom antiinflamtorios no esteroideos.
Instrucciones:
Indica la respuesta correcta a cada una de las preguntas.
1.- Que clasificacin le corresponde a este paciente.
a) Caso nuevo
b) Fracaso teraputico
c) Recada
d) Caso crnico

Caso Clnico 2
2.- De acuerdo a esta clasificacin que esquema de
tratamiento le corresponde en la fase inicial.
a) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en
combinacin fija (cuatro grageas), mas etambutol diario
por dos meses (60 dosis).
b) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en
combinacin fija (cuatro grageas), diario por dos meses
(60 dosis), seguido de cuatro meses con isoniacida y
rifampicina, separados o en combinacin fija (cuatro
cpsulas) tres veces por semana.
c) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en
combinacin fija (cuatro grageas), mas etambutol y
estreptomicina diario por dos meses, seguido de cuatro
meses con isoniacida y rifampicina, separados o en
combinacin fija (cuatro cpsulas) tres veces por
semana, ms etambutol diario.
d) Isoniacida y rifampicina diario por dos meses, seguido
de cuatro meses administrados en forma intermitente tres
veces por semana.

Caso Clnico 2
3.- Al trmino de la fase inicial el paciente persiste con
baciloscopias positivas en expectoracin. Seale usted
cual es la mejor opcin para este paciente:
a) Agregar al tratamiento un frmaco secundario
b) Prolongar la fase inicial dos a cuatro semanas mas
c) Cambiar a la fase de sostn
d) Continuar con el esquema de la fase intensiva durante
los seis meses de tratamiento
Caso Clnico 2
4.- Dos posibles causas de que el paciente haya
presentado esa mala respuesta bacteriolgica son la falta
de adherencia y farmacorresistencia. En el paciente se
descart falta de adherencia y, el resultado del cultivo y
las pruebas de frmacosensibilidad no demostraron
resistencia los frmacos empleados. Por lo tanto
seleccione usted con cual esquema de tratamiento puede
continuar el paciente:

a) Cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en
combinacin fija (cuatro capsulas) tres veces por semana.
b) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separado o en
combinacin fija (cuatro cpsulas) tres veces por semana, mas
etambutol diario.
c) Cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en
combinacin fija (cuatro capsulas) tres veces por semana, mas
etambutol diario.
d) Isoniacida y rifampicina diario por dos meses, seguido de cuatro
meses administrados en forma intermitente tres veces por semana.

Ejercicios
Escribe la definicin de fracaso y recada en
tuberculosis
Escribe cual es el esquema de tratamiento para
cualquiera de estos dos casos
Fracaso Teraputico con baciloscopa
positiva
(UICTER, OMS)
Paciente con tuberculosis recin diagnosticada en
cuya expectoracin siguen encontrndose bacilos
a los cinco meses o ms de haber iniciado la
quimioterapia; tambin en paciente tuberculoso
que ha interrumpido el tratamiento durante ms de
dos meses antes de transcurridos cinco meses
desde su comienzo h en que se encuentra
ulteriormente un frotis positivo
Recada
(UICTER/OMS)


Reaparicin de la tuberculosis en un paciente al
que se ha considerado curado en el pasado
Fracaso y Recada
Tratamiento
SM
PZM
EMB
RMP
INH
Meses 1 2 3 4 5 6 7 8
Fracaso y Recada




Retratamiento Estndar Frmacos 1 Lnea
2 HRZES / 1 HRZE / 5H
3
R
3
E
3