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Dr. J. Velsquez G.

ERITROPOYESIS
MITOSIS

CFU-C
CFU-L
CFUMeg
STEM
C ELL

CFU-S

BFU-E

SINTESIS DE HEMOGLOBINA

CFU-E

Pro-eritrob

E.BASOFILO

E.POLIC

E.ACIDOF

Ncleo
MEDULA OSEA
(SANGRE PERIF.)

MEDULA OSEA

RETICULO

SANGRE PERIFERICA
MORFOLOGICAMENTE INDIFERENC.

MORFOG.DIFERENCIALES

ERITROCITO

ERITROPOYETINA
NUCLEO

PROERITROBLASTO

E.BASOFILO

Dr. E.POLICROMT
J. Velsquez G.

E.ACIDOFILO

RETICUL.

ERITROC

GATA 2:
Induce proliferacin
de precursores
eritroides, bloquea la
diferenciacin

BFU-E

GATA 1:
Induce diferenciacin
y maduracin de
eritroide, reprime la
expresin de GATA 2

CFU-E

Proeritroblasto

Eritrocito

ERITROPOYESIS
Complejo GATA:
Regula genes
eritroides (globina,
banda 3, EKLG,
receptor de EPO,
sintesis de Hemo)

Requiere: 1) FOG (Friend of GATA)


2) EKLF (Erythroid Kruppel-like factor)
Regula los genes de beta globina
Induce sobreexpresin del switch de
globina fetal a adulta
3) EPO/ receptor de EPO
Actua liberando al Stat5 que ejerce
efecto antiapoptotico en eritroblastos.
Aumenta expresion de globinas,
receptor de transferrina y proteinas de
membrana
eritroide (Maduracin)
Dr. J. Velsquez
G.

MADURACION DEL GLOBULO ROJO

Dr. J. Velsquez G.

Dr. J. Velsquez G.

Eritroblasto
Prdida del ncleo

Reticulocito
Prdida de ARN y
mitocondrias

Eritrocito
Dr. J. Velsquez G.

REGULACION DE LA PRODUCCION DE ERITROCITOS


Nmero normal de eritrocitos constante: Varn : 5000,000/ L
Mujeres: 4500,000/ L
Tiempo de vida media de los eritrocitos: 120 das.

ERITROPOYESIS

HEMOCATERESIS

1.-CONTROL NERVIOSO:
Estimulacin simptica
Estimulacin parasimptica
2.-CONTROL HORMONAL:
Hormonas tiroideas e hipofisiarias
Hormonas sexuales
Eritropoyetina

Dr. J. Velsquez G.

Inhibe la eritropoyesis
Estimula la eritropoyesis
Estimulacin indirecta (Aumentan
los.requerimientos de oxgeno)

ERITROPOYETINA:
Glicoproteina. P.m. 39,000 D
Lugar de Produccion: RIONES (80-90%): Celulas intersticiales
peritubulares, clulas mesangiales

HIGADO, GLANDULAS SALIVALES ( 10-20%)


Aumentos anormales:
Quistes renales

Ciertos tumores renales (hipernefromas)


Tumores del hgado (hepatomas)
Tumores de cpsula suprarrenal

Control de la secrecin de eritropoyetina:


HIPOXIA

Estimula la secrecin

HIPEROXIA

Inhibe la secrecin
Dr. J. Velsquez G.

HIPOXIA

FOSFOLIPIDOS
AC. DE FOSFOLIPASAS

ACIDO ARAQUIDONICO
CEL. RECEPTORA RENAL
PROSTAGLANDINAS

ERITROPOYESIS

ERITROPOYETINA

AMPc SINTETASA
ACTIVA

AMPc SINTETASA
INACTIVA

AMPc

J. Velsquez G.
PRODUCCIONDr.DE
ERITROPOYETINA

EPO : mecanismo de accin

Lodish y cols.: Molecular Cell Biology.5 Ed. W.H. Freeman 2004

Dr. J. Velsquez G.

HIF:
Regulacin
Acciones
Angiognesis
VEGF
PDGF
Oxidacin glucosa
Eritropoyesis
Estrs celular
Inflamacin

Zarember and Malech J Clin


Inves115 2005

Dr. J. Velsquez G.

CAUSAS PRINCIPALES DE HIPOXIA


DISMINUCION DE LA HEMOGLOBINA: ANEMIAS
INADECUADA OXIGENACION DE LA HEMOGLOBINA EN LOS
PULMONES:
DIFICULTAD EN LA DIFUSION DEL OXIGENO:

Asma bronquial
Enfisema
Pneumotrax

Tabaquismo
VIAJE A LA ALTURA : Disminucin de la Presin parcial del oxgeno
ALTERACION DE LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXIGENO
PRESENCIA DE MONOXIDO DE CARBONO
METAHEMOGLOBINEMIA
Dr. J. Velsquez G.

ACCIONES DE LA ERITROPOYETINA
PROMUEVE TRANSFORMACION DE CELULAS:
BFU-E

CFUE

(APARICION DE RECEPTORES PARA LA ERITROPOYETINA)

ACELERA LA ERITROPOYESIS: 3 - 4 DAS ( Normal: 7 - 8 das )


ESTIMULA LIBERACION DE ELEMENTOS INMADUROS HACIA LA
SANGRE PERIFERICA:

RETICULOCITOSIS
Dr. J. Velsquez G.

Nmero normal de reticulocitos: 1 %

FUNCIN DE LA ERITROPOYETINA

Dr. J. Velsquez G.

HEMOGLOBINA
Es un pigmento
Protena conjugada: Tetramrica
CADA UNIDAD

a1-a2-a2-a3-a4-a5-a6-a7-a8
HEM

Globina

Una molcula:

Grupo prosttico

4 globinas

4 Hem

O2

O2

La hemoglobina es una molcula


casi esfrica:

Peso molecular: 64,500 D


2

O2 O2

2 formas: R: Oxigenada o relajada

Dr. J. Velsquez G.

Histidina proximal

T : Desoxigenada o tensa

HEM

O2

GLOBINA
HISTIDINA PROXIMAL

Dr. J. Velsquez G.

HISTIDINA
DISTAL

V
O2 (Histidina distal)

Fe++

GLOBINA

(Histidina proximal)
PROTOPORFIRINA IX ( III )

Hb + 4 O2

Hb(O2 ) 4
Dr. J. Velsquez G.

Dr. J. Velsquez G.

LA HEMOGLOBINA

Dos estados estables:

ESTADO T ( Tenso ) para la Hb


ESTADO R ( Relajado ) para la HbO2

TRANSICION ALOSTERICA:En
equilibrio y proporcin variable con
la conc. de O2. El O2 es un efector
alostrico

CURVA SIGMOIDEA DE BARCROFT


ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA:
Es una hemoprotena
La Hb es una enzima alostrica presenta mltiples sitios receptores especficos: Fijan
en forma reversible a diferentes ligandos en funcin de su concentracin en el medio:

O2 , C O2 , H+ , 2-3-DPG
Pueden alterar la conformacin de la Hb y modifican la
afinidad por los restantes
ligandos.
Dr. J. Velsquez
G.

Dr. J. Velsquez G.

PODER OXIFORICO DE LA HEMOGLOBINA

Cada gramo de hemoglobina saturada puede captar tericamente: 1.39 ml de


O2
En condiciones reales: 1.34 ml

PO2

Hb 1 g

PO2

1.34 ml de o2
Satur.:100%

Hb 1 g

Dr. J. Velsquez G.

Hb + O2

HbO2

HbO2 + O2

Hb(O2)2

Hb(O2)2 + O2

Hb(O2)3

Hb(O2)3 + O2

Hb(O2)4

O2

= 0.67 ml

Satur.: 50%

Curva de disociacin de la
oxihemoglobina
Porcentaje de saturacin

Cooperatividad
100
80
60
40

pulmones

tejidos

20 ml/dl

15 ml/dl
20
0

20

40

60

80

100

120

pO2 en solucin (mm Hg)

Dr. J. Velsquez G.

140

Dr. J. Velsquez G.

Desviacin
Izquierda

Desviacin
Derecha:
T
PCO2
[ H +]
[2-3-DPG]
pH

Dr. J. Velsquez G.

Curva de Disociacin de la Hemoglobina

Dr. J. Velsquez G.

Dr. J. Velsquez G.

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Dr. J. Velsquez G.

Efectos de BPG y CO2


(2-3 DPG)

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Dr. J. Velsquez G.

El efecto de Bohr

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Dr. J. Velsquez G.

Curvas de
disociacin de
Mioglobina y
Hemoglobina

Dr. J. Velsquez G.

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Tipos Hb:

Adultos: Hb A: 2 ; 2
Alfa
Fetal:Hb F: 2 alfa; 2
gamma
La estructura
tridimensional de la Hb
A ha sido determinada
por Max Perutz por
difraccin de rayos X
(empez en 1930 termin
1960).
Dr. J. Velsquez G.

Hb A

Hb Fetal

SINTESIS DE HEMOGLOBINA A LO LARGO DEL


DESARROLLO.
Embrin,
Saco vitelino

Saco vitelino

8 semana

Hgado

Gower I: (2- 2).


Gower II: (2 - 2).
Portland I: ( 2- 2).
Portland II: (2 . 2).
Portland III: ( 2- 2).

Hemoglobina Fetal F : (2- 2).


> 10% de Hb A: (2- 2)

18 semana-nacimiento.
Medula sea.

6 meses de vida la Hb F ha bajado


a un 2%.

* En el adulto: Hb A (>90%)Dr.yJ.Hb
minoritaria A2 ( 2.5%) (2- 2).
Velsquez G.

Dr. J. Velsquez G.

CLASES DE HEMOGLOBINAS
HEMOGLOBINAS NORMALES:
HEMOGLOBINA GOWER I

: 2 2

HEMOGLOBINA GOWER II

: 22.

HEMOGLOBINA PORTLAND : 22
HEMOGLOBINA FETAL

: 2 2

HEMOGLOBINA A

: 2 2

HEMOGLOBINA A2

2 2

HEMOGLOBINA AIC por modificacin post-sinttica


( - NH2 - glucosa )
Dr. J. Velsquez G.

ESPECTRO HEMOGLOBINICO
En la etapa fetal: Predomina la Hb fetal (P50 = 19-21 mmHg)
Pobre unin con el 2-3-DPG
En el momento del nacimiento: Hb F : 80% y Hb A : 20%
En sangre de cordn umbilical se encuentra: HbF, HbA y
HbA2
Al segundo ao de vida (igual que en el adulto):
Hb A

98 - 99 %

HbA2

1-2%

HbF

Trazas

Dr. J. Velsquez G.

CLASES DE HEMOGLOBINAS
HEMOGLOBINAS ANORMALES:
TALASEMIAS : ,

HEMOGLOBINA S : Substitucin en la cadena del cido


glutmico (en el sexto lugar) por una valina
HEMOGLOBINA C: Subst. En la cadena (en el 6 lugar)
del cido glutmico por una lisina
HEMOGLOBINA E : Subst.en la cadena ( en el 26 lugar)
de un cido glutmico por una lisina.

HEMOGLOBINA M : La lisina reemplaza a la histidina


proximal o distal.
HEMOGLOBINA H : Tetrmero de cadenas ( talasemia)
Dr. J. Velsquez G.

Dr. J. Velsquez G.

Dr. J. Velsquez G.

Dr. J. Velsquez G.

Dr. J. Velsquez G.

SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA
MITOCONDRIAS

SUCCINIL-Co A + GLICINA
ALA-Sintetasa (Cofactor Vit. B6
- ALA

(-)

Deshidrasa especfica

2 ALA

PORFOBILINOGENO
CITOPLASMA

4 PORFOBILINOGENOS

TETRAPIRROL LINEAL
Ciclo
PROTOPORFIRINA IX

Fe
Ferroquetalasa
HEM

MITOCONDRIA

2 GLOBINAS + 2 GLOBINAS
+
4 HEM

Dr. J. Velsquez G.
HEMOGLOBINA

CITOPLASMA

Formacin del hem.


Eventos:
En el eritroblasto: Descarboxilacin del alfa cetoglutarato (producto del metabolismo
intermedio)
alfa-cetoglutarato+CoA+NAD+ = Succinil
CoA+NADH+CO2+H+
Succinil CoA + glicina = delta aminolevulinato,
porfobilingeno,
4 porfobilingenos se unen de cabeza a cola
para formar un tetrapirrol lineal,
Formacin del uroporfiringeno III.
Porfobilingeno se cicla, por prdida del NH4-.
Dr. J. Velsquez G.

Dr. J. Velsquez G.

CATABOLISMO DE LA
HEMOGLOBINA

HEMOGLOBINA
GLOBINA

HEM
HIERRO

TRANSFERRINA

PROTOPORFIRINA

CO

AMINOACIDOS

BILIRRUBINA LIBRE

AIRE ESPIRADO
ERITROBLASTO

UROBILINOGENO

ORINA

GLUCORONIDOS DE
BILIRRUBINA

ESTERCOBILINOGENO

Dr. J. Velsquez G. HECES

Hemoglobinemia
Metahemoalbuminemia
Hemoglobinuria

HEMOLISIS AUMENTADA

aa

Hb
CO

HEMOLISIS INTRAVASCULAR

Hb + Haptoglobina
(2-globulina)

Globina

Verdoglobina
++
Fe
Biliverdina

Bilirrubina
GLOBINA
Hemopexina + Hem
(1-Globulina)

Hem + Albmina
Metahemoalbmina

Transferrina
MACROFAGO

BILIRRUBINA LIBRE
(Unida a albmina)
Hemosiderina
B. Ind.
B.Direc

Haptoglobina Normal: Suficiente


para fijar 100-140 mg de Hb/100 ml
de plasma
Dr. J. Velsquez G.
Estercobilinogeno fecal

Hemosiderina en sedi
mento urinario
UROBILINA
Hb Libre

Dr. J. Velsquez G.