Farmacologa de los antimicrobianos

Definiciones

Quimioterapia:
Trmino acuado por Erlich a principios del siglo XX para describir el
uso de compuestos qumicos sintticos para destruir agentes infecciosos

Antimicrobiano:
Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su
crecimiento o destruyndolos.

Antibitico:
Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos,
principalmente hongos microscpicos y bacterias, que posee la propiedad
de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos

BASE MOLECULAR DE LA QUIMIOTERAPIA

1.- Toxicidad selectiva:
Se debe obtener una actividad mxima sobre el MO, sin afectar al
husped. Esto es indispensable para la utilizacin en la clnica.
2.- Especificidad:
Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana, definida por su
capacidad de unin a un sitio especfico de la bacteria.
3.- Potencia biolgica:
Establece la [antimicrobiano] capaz de ejercer la accin especfica (Se

refiere a la < [ ] capaz de tener la accin requerida).

Definiciones

Concentracin inhibitoria mnima (CIM)

Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el

crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de
incubacin
Concentracin bactericida mnima (CBM )
Corresponde a la < [ ] capaz de reducir en un 99,9% la
densidad de poblacin bacteriana

Clasificacin de los antibiticos

1.- Segn su origen.

2.- Segn su actividad sobre los MO.

3.- Segn su espectro de accin.
4.- Segn su mecanismo de accin.
5.- Segn su estructura qumica.

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su origen)

Biolgicos (Naturales):
Sintetizados por organismos vivos (Ej: Penicilina, Polimixina,
Cloranfenicol).
Semisintticos:
Modificaciones qumicas de molculas sintetizadas por
organismos vivos (Ej: Ampicilina, Cefalosporinas).

Sintticos:
Generados mediante sntesis qumica (Ej: Sulfas).

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su actividad sobre los MO)

Bacteriostticos:
Inhiben el crecimiento del microorganismo.

Bactericidas:
Matan a los microorganismos sin necesidad
de destruirlos o lisarlos.

Bacteriolticos:
Matan a los microorganismos por lisis.

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su espectro de accin)

Espectro reducido:
Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de
bacterias
Ej: Macrlidos: cocos Gram (+)
Gentamicina: bacilos Gram (-)
Espectro amplio:
Presentan actividad frente a la > de los grupos bacterianos de
importancia clnica.
Ej: Penicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+)
Ampi: cocos Gram (+) y Gram (-), algunos bacilos Gram (-)

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su mecanismo de accin)

1.- Alteran la sntesis de la pared celular

B-lactmicos: Impiden la transpeptidacin del peptidoglicn por
inactivacin de enzimas transpeptidasas conocidas como PBP
protenas de unin a Penicilina (Ej: Penicilina y Cefalosporinas).
Glicopptidos: Inhiben la transglicosilacin del peptidoglicn
durante la sntesis de la pared celular por otro mecanismo (Ej:
Vancomicina)

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su mecanismo de accin)

2.- Alteran la estructura de la membrana citoplasmtica.

Antibacterianos que actan como detergentes catinicos (Ej:
Polimixina).

Antifngicos que actan sobre los esteroles de la pared de los

hongos (Ej: Anfotericina, Nistatina)

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su mecanismo de accin)

3.- Alteran o inhiben la sntesis de protenas a nivel del ribosoma:

Aminoglicsidos: Actan en la subunidad 30S, bloqueando el complejo de

iniciacin de la traduccin (Ej: Genta, Kanamicina, Estreptomicina).

Tetraciclinas: Actan sobre la unidad 30S desestabilizando la unin del
tRNA al ribosoma.
CAF: Actan sobre la unidad 50S bloqueando la actividad
peptidiltransferasa.
Macrlidos: Actan sobre la unidad 50S bloqueando la translocacin (Ej:
Eritromicina).
Lincosamidas: Actan sobre la unidad 50S impidiendo la formacin de
enlaces peptdicos (Ej: Clindamicina).

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su mecanismo de accin)

4.-Que inhiben la sntesis de DNA

Quinolonas: Inhiben la actividad DNA girasa (requerida para

replicar DNA). Ej: cido Nalidxico, Ciprofloxacino.

5.- Que interfieren con el metabolismo intermediario

con este mecanismo impide la sntesis de purinas y pirimidinas.
Sulfas: Inhiben la actividad dihidropteroato sintetasa, que

transforma PABA c. flico.

Trimetoprim: inhibe la actividad dihidrofolato reductasa que
transforma c. flico c. folnico

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su estructura qumica)

b- lactmicos:

Penicilinas, cefalosporinas, monobactamos

Aminoglicsidos: Estreptomicina, gentamicina, tobramicina,

netilmicina, kanamicina, amikacina
Macrlidos:

Eritromicina, claritromicina, azitromicina

Lincosamidas:

Lincomicina, clindamicina

Galactopptidos: Vancomicina, teicoplanina

Quinolonas:

Norfloxacino, Ciprofloxacino, Moxifloxacino,

Levofloxacino, Gatifloxacino.

Tetraciclinas:

Tetraciclina, aureomicina, terramicina

Cloranfenicol

Resistencia bacteriana a los antibiticos

Los mecanismos de resistencia dependen del mecanismo

de accin y del sitio blanco que presenta el antibitico
En la mayora de los casos, la resistencia a antibiticos
est asociada a la presencia de plsmidos de resistencia y
otros elementos genticos mviles (transposones,
integrones)
En un gran porcentaje, el fenotipo de resistencia a
antibiticos es transferible de una bacteria a otra. Esto
favorece el aumento de la resistencia en la poblacin
bacteriana

Principales mecanismos de resistencia bacteriana a los

antibiticos
Disminucin de la permeabilidad bacteriana

Modificacin o reemplazo del sitio blanco

para el antibitico.
Inactivacin enzimtica del antibitico
(ruptura o modificacin de la estructura).
Expulsin activa (Eflujo).

La resistencia a un antibitico puede ser multifactorial

Ej.: Resistencia a b-lactmicos
Produccin de B-lactamasas.
Alteracin en las PBPs regulares.
Nueva PBP resistente a B-lactmicos.
Cambios en las porinas.
No activacin de enzimas autolticas.

Identificacin del microorganismo

Infecciones documentadas: se realiza a travs de los diferentes
mtodos microbiolgicos (exmenes directos, cultivos, PCR,
serologa,etc.)
Infecciones clnicamente documentadas: en funcin de la
historia clnica, examen fsico y estudios complementarios.

Bacteria por Sitio de Infeccin

Boca

Piel/Tejido blando

Hueso y cartlago

Peptococcus
Peptostreptococcus
Actinomyces

S. aureus
S. pyogenes
S. epidermidis
Pasteurella

S. aureus
S. epidermidis
Streptococci
N. gonorrhoeae
Gram-negative rods

Abdomen

Tracto Urinario

Respiratoio Alto

E. coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Bacteroides sp.

E. coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Staph saprophyticus

S. pneumoniae
H. influenzae
M. catarrhalis
S. pyogenes

Respiratorio Bajo
Comunitario

Respiratorio Bajo
Hospital

Meningitis

S. pneumoniae
H. influenzae
K. pneumoniae
Legionella pneumophila
Mycoplasma,
Chlamydia

K. pneumoniae
P. aeruginosa
Enterobacter sp.
Serratia sp.
S. aureus

S. pneumoniae
N. meningitidis
H. influenza
Group B Strep
E. coli
Listeria

Farmacologa de los b-Lactmicos

Antibiticos b-lactmicos

Penicilinas
Cefalosporinas

Monobactamos
Carbapenem

Inhibidores de b-lactamasas

Descubrimiento de la penicilina
Descubrimiento
Aislamiento
Estructura
Sntesis total

1928
1932
1945
1959

Sir Alexander Fleming.

Mecanismo de Accin
Interfiere con la sntesis de la pared bacteriana, por unin
de la penicilina a las (PBP)

Al inhibirse las PBPs de accin transpeptidasa, se inhibe la

sntesis de peptidoglican.

Es bactericida.

b-lactmicos sobre las PBPs

a) Acceso de los b-lactmicos a los sitios de accin.

b) Interaccin del b-lactmico con sitios especficos
de fijacin: interaccin frmaco-receptor.

c) Consecuencias de esta interaccin sobre la bacteria.

Clasificacin de las penicilinas

Continuacin

Farmacocintica
Absorcin: se administran principalmente por va PE.

Los que son por v.o. tienen una absorcin variable.

Distribucin: unin variable a protenas plasmticas.
Bien por varios tejidos, a excepcin de SNC (inflamacin).
Metab. y Excrecin: son eliminados por orina sin metabolizar.
La excrecin renal de las penicilinas se produce por procesos
de filtracin y de secrecin tubular activa.

Penicilinas
v/s
Espectro de accin

Penicilinas Naturales
(penicilina G, penicilina V)
Gram-positivo
pen-susc S. aureus

Gram-negativo

Neisseria sp.

pen-susc S. pneumoniae
Group streptococci

Anaerobios

streptococci viridans

Sobre el diafragma

Enterococcus

Clostridium sp.

Otros

Treponema pallidum (sfilis)

Penicilinas Resistente
a Penicilinasas
(nafcilina, oxacilina, meticilina)
NO actan sobre S. aureus resistente (SAMR)

Gram-positivo

S. aureus meticilina-sensible (SAMS)

Group streptococci

Streptococo viridans

Aminopenicilinas
(Ampicilina, Amoxicilina)
Actividad sobre aerobios gram-negativos
Gram-positivo
pen-susc S. aureus

Proteus mirabilis

Group streptococci
viridans streptococci
Enterococcus sp.

Gram-negativo
Salmonella, Shigella
+/- E. coli
bL- H. influenzae

Listeria monocyt.

Carboxipenicilinas
(carbenicilina, ticarcilina)
Incremento de actividad contra aerobios
gram-negativo resistente

Gram-positivo

Gram-negativo

marginal

Proteus mirabilis
Salmonella, Shigella
+/- E. coli
bL- H. influenzae
Enterobacter sp.
Pseudomonas aeruginosa

Ureidopenicilinas
(piperacilina, azlocilina)

Gram-positivo
viridans strep
Group strep
+/- Enterococcus

Anaerobios

Buena actividad

Gram-negativo

Proteus mirabilis
Salmonella, Shigella
E. coli
bL- H. influenzae
Enterobacter sp.
Pseudomonas aer.
Serratia marcescens
+/- Klebsiella sp.

Dosificacin
Dosificacin de un antibitico y en el intervalo de

administracin hay que tener en cuenta muchos factores.

Farmacolgicos vs bacteriolgicos.
Norma general se acepta que el intervalo de
administracin debe ser:
4 veces la T en infecciones graves
6 veces la T para infecciones de gravedad moderada.

Tabla orientadora

Reacciones Adversas
INCIDENCIA ESTIMADA: 0,7 - 4,0%

HIPERSENSIBILIDAD
Reacciones inmediatas : (antes de 1 h)
Prurito a shock anafilctico
Mediadas por IgE
Reacciones mediatas : (entre 1 y 72 h)
Urticaria, angioedema
broncoconstriccin (IgM - IgG)
Reacciones tardas
:
Erupciones cutneas, fiebre.
Sd. Steven Johnson.
Enfermedad del suero.
Anemia hemoltica mediada por IgG.

Reacciones Adversas
5% de los pacientes

desarrollar una reaccin de

hipersensibilidad (cido
peniciloico).

Rash - reaccin ms comn.

50% no tiene rash recurrente.
Ampicilina provoca rash en
50-100% de los pacientes con
mononucleosis.

Reacciones Adversas

G-I:

Diarreas por sobreinfeccin (oportunistas como el CD).

Transaminasas (reversible), > F con oxacilina, nafcilina y

carbenicilina.

Hematolgicas:

Anemia, neutropenia y de la Fx plaquetaria (Penicilinas

antipseudomonas: carbenicilina y ticarcilina).
Nefritis intersticial:

> F con meticilinas.

Encefalopata:

Cursa con mioclonas y convulsiones clnicas o T-C de

extremidades.

Depende de [Penicilinas en LCR]

Mecanismos de resistencia bacteriana a B-lactmicos

Bloqueo de transporte.
Modificacin de los sitios de
accin.
Produccin de B-lactamasas.

Antibiticos b-lactmicos

Penicilinas
Cefalosporinas

Monobactamos
Carbapenem

Inhibidores de b-lactamasas

Cefalosporinas

Cefalosporinas
En el ao 1945 el Dr. Giusseppe Brotzu relacion la
buena salud de los baistas de las aguas
contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de

Cerdea, con la accin de ciertos MO productores

de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisl el
hongo Cephalosporiun Acremonium fuente inicial de
las cefalosporinas

Estructura

Clasificacin y espectro de Actividad de Cefalosporinas

Se dividen en 4 grupos o Generaciones

Hongo produce cefalosporinas P. N y C.

A partir de Cefalosporina C se obtiene cido 7 - Amino
cefalopornico.

Sustituciones en C 3 y 7 originan las diversas

cefalosporinas.
Esta divisin se basa en:

Actividad antimicrobiana
Resistencia a B-lactamasas

Cefalosporinas: Primera Generacin

Buena actividad sobre aerobios G (+).
Accin limitada a pocos aerobios G (-).
actividad contra anaerobios.

Gram-positivo

Gram-negativo

S. Aureus (SAMS)
S. Pneumoniae (SPPS)

E. coli
K. pneumoniae / H. Influenzae

Group streptococci
viridans streptococci

M. Catharrhalis

P. Mirabilis

Cefalosporinas: Generaciones

Indicaciones cefalosporinas de Primera generacin

Profilaxis quirrgica en ciruga ortopdica, torcica

y abdominal.
Infecciones urinarias
Infecciones de piel y tejidos blandos.

Copyright, 1996 Dale Carnegie & Associates, Inc.

Cefalosporinas: Segunda Generacin

En general, son levemente < activos aerobios G (+) y >

activos aerobios G (-).
Mejor actividad sobre Enterobactericeas, H.
Influenzae, M. Catarrhalis.

Existen algunos representantes que tienen actividad

sobre anaerobios

Cefalosporinas: Segunda Generacin

Gram-positivo
meth-susc S. aureus
pen-susc S. pneumoniae
Group streptococci
viridans streptococci

Gram-negativo

E. coli
K. pneumoniae
P. mirabilis
H. influenzae
M. catarrhalis
Neisseria sp.

Cefalosporinas: Segunda Generacin

Las Cefamicinas (Cefoxitina y Cefmetazole).
nicas cefalosporinas de 2G con actividad
anaerobios
Anaerobios
Bacteroides fragilis
Bacteroides fragilis group

Cefalosporinas: Generaciones

Cefalosporinas: Tercera Generacin

< actividad contra aerobios G (+).
> actividad contra aerobios G (-).
Ceftriaxona y Cefotaxima tienen > actividad contra aerobios G
(+), incluyendo S. pneumoniae resistente a penicilinas
Aumentan la posibilidad de resistencia a b-lactamasas

Cefalosporinas: Tercera Generacin

Aerobios Gram-negativo
E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis
H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al

productor de b-lactamasa); N. meningitidis

Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp.
Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia

Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona)

Cefalosporinas: Generaciones

Indicaciones Cefalosporinas de Tercera generacin

Meningitis por G (-).

Infecciones gnito-urinarias.
Sepsis plvica o abdominal.
Osteomielitis y artritis sptica.
NAC.

Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa).

Sepsis por Pseudomonas.

Cefalosporinas: Cuarta Generacin

Espectro se accin ms amplio

G (+): similar a Ceftriaxona

G (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas

aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-lactamasa

Estabilidad frente a b-lactamasas
Disponible: Cefepima

Reacciones adversas

5-10% sensibilidad cruzada

con pacientes alrgicos a
penicilinas
1-2% reacciones de
hipersensibilidad propias a
las cefalosporinas.
Amplio espectro de
infecciones oportunistas
(candidiasis, C. difficile).

Farmacocintica

Antibiticos b-lactmicos

Penicilinas
Cefalosporinas

Monobactamos
Carbapenem

Inhibidores de b-lactamasas

Monobactmicos
Aztreonam se enlaza preferencialmente a la
PBP3 de aerobios G (-).
actividad contra G (+) y anaerobios
Gram-negativo
E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S.

marcescens.

H. influenzae, M. catarrhalis

Enterobacter, Citrobacter, Providencia,

Morganella

Salmonella, Shigella
Pseudomonas aeruginosa

Farmacocintica

Dosis

Antibiticos b-lactmicos

Penicilinas
Cefalosporinas

Monobactamos
Carbapenem

Inhibidores de b-lactamasas

Carbapenem
Espectro de accin mucho ms
amplio que otros antimicrobianos.
Actividad contra aerobios y

anaerobios gram-positivo y gramnegativo.

Bacterias no cubiertas:
SAMR, VRE, staph coagulasanegativa, C. difficile, S.

maltophilia, Nocardia

Farmacocintica

Dosis

Inhibidores de b-lactamasas

Carecen de actividad antibacteriana propia

Inhiben competitivamente a las b-lactamasas
Potencian la actividad de penicilinas y cefalosporinas

Inhibidores de b-lactamasas

Existen las siguientes combinaciones

Amoxicilina + c. Clavulnico

Ampicilina + sulbactam