HERENCIA MULTIFACTORIAL

HERENCIA MULTIFACTORIAL

Caractersticas biolgicas o padecimientos que

resultan del efecto de mltiples genes y factores
ambientales, cada uno con un efecto pequeo
pero aditivo.

monognico
mendeliana

genoma

penetrancia
reducida

Multifactorial con un
locus principal

multifactorial

polignico

ambiente

Herencia
multifactorial
Mayora rasgos
normales
enfermedades
comunes
Talla
Peso

Diabetes

Color

Hipertensin

Inteligencia

Ezquizofrenia
Cncer
Cardiopatas
Defectos tubo neural

Las enfermedades multifactoriales constituyen los

desrdenes genticos ms comunes:
Incidence at birth
(per 1000)

Incidence at age 25
(per 1000)

Total in the
population
(per 1000)

Disorders due to
chromosomal
abnormalities

1.8

3.8

Disorders due to
single gene
mutations

10

3.6

20

Disorders showing
multifactorial
inheritance

~50

~50

~600

HERENCIA MULTIFACTORIAL
Caractersticas biolgicas cuantitativas
Malformaciones congnitas
Enfermedades del adulto

PRINCIPIOS
EL GRADO DE PARENTESCO TIENE UN EFECTO EN EL RIESGO
DE RECURRENCIA
A MAYOR NUMERO DE AFECTADOS, MAYOR RIESGO DE
RECURRENCIA
EL RIESGO AUMENTA A MAYOR SEVERIDAD DEL DEFECTO
SI HAY DIFERENCIA MARCADA EN LA INCIDENCIA POR
GENERO, EL RIESGO SE RELACIONA AL SEXO DEL
PROBANDO.

FACTORES QUE INCREMENTAN

SUSCEPTIBILIDAD
GENES ( MIEMBROS DE LA FAMILIA)

HERENCIA CULTURAL (COMPORTAMIENTO Y ESTILO

DE VIDA)

EXPOSICIONES AMBIENTALES

HERENCIA MULTIFACTORIAL
Para determinar la influencia relativa de factores
genticos y ambientales: estudios en gemelos y
los de adopcin
tiles para un mejor entendimiento de la
enfermedad y su manejo
En el cncer de pulmn la influencia gentica es
baja (evitar el tabaco) mientras que en el de
mama es alta (revisin de la historia familiar
adems de las modificaciones en el ambiente)

Herencia Multifactorial

La presencia de un alelo no es ni necesaria ni

suficiente para el desarrollo de la enfermedad

ESTUDIOS DE ADOPCIN
Utiles para estimar la contribucin de factores
genticos
Nios adoptados no comparten el ambiente con
sus padres biolgicos
8-10% de hijos adoptados de padres con
esquizofrenia desarrollan la enfermedad
mientras que slo 1% de nios adoptados de
padres sanos la presentan

Monocigticos o Dicigticos
Los monocigticos son genticamente idnticos
por lo que diferencias entre ellos son originadas
por el ambiente, en dicigticos las diferencias son
por factores genticos.

ESTUDIOS EN GEMELOS
Si los dos miembros de un par de gemelos
presentan una misma caracterstica se
consideran concordantes si ambos no la
presentan son discordantes
Para una caracterstica determinada slo por
factores genticos los gemelos MC siempre sern
concordantes

HEREDABILIDAD
Es el porcentaje de variacin de una
caracterstica en una poblacin originado por
factores genticos.
h=2(Cmc-Cdc)
Si la caracterstica est determinada por el
ambiente la heredabilidad es de 0, si es por
factores genticos es de 1.

CONCORDANCIA EN MC Y DC

Alcoholismo

MC
>0.60

DC
<0.30

Heredabilidad
0.60

Autismo
LPH
Dermatoglfos
Talla
IQ
Paperas

0.92
0.38
0.94
0.94
0.76
0.95

0.0
0.08
0.49
0.44
0.51
0.87

>1.0
0.60
0.92
1.0
0.50
0.16

Trait

Concordance (%)

Malformations

Monozygotic twins

Dizygotic twins

Cleft lip / palate

35

Club foot

30

Congenital hip dislocation

40

Pyloric stenosis

20

Spina bifida

Diabetes (mellitus)

50

10

Hypertension

30

10

Manic depression

80

10

Multiple sclerosis

20

Schizophrenia

40

10

Alzheimer's disease

40

10

Adult Diseases

Estudios en adoptados para esquizofrenia

Casos entre
parientes
biolgicos
Casos ndice
(esquizogrnicos
crnicos adoptados)

44/279 (15.8%)

Controles adoptados
5/234 (2.1%)
(pareados por edad, sexo,
edo socioeconmico y
aos de hospitalizacin

Casos entre
parientes
adoptivos
2/211 (1.8%)

2/117 (1.7%)

Riesgos relativos para esquizofrenia

Relacin con el afectado

Riesgo (%)

Hermanos
ningn padre afectado
un padre afectado

7-8
12 - 16

Gemelos
Monocigotos
dicigotos

40 60
12 -14

Hijo
un padre afectado
ambos padres afectados

10 15
40

Padre
To, sobrino, nieto, primos
hermanos

4
2-3

HERENCIA MULTIFACTORIAL
DISTRIBUCION
CONTINUA O NORMAL
Caractersticas cuantitativas que se miden
por una escala numrica continua y que
presentan una curva de distribucin
normal en forma de campana, ejem.
presin arterial, talla, IQ.

DISTRIBUCION CONTINUA

TALLA
Baja

Alta

VARIACION CONTINUA EN CARACTERSTICAS

CUANTITATIVAS

Existe una distribucin normal en el que se

incluye el 94% de la poblacin
Existe correlacin entre familiares la cual es
proporcional al nmero de genes en comn.

PARENTESCO Y GENES EN COMUN

Gemelos monocigticos

100%

PRIMER GRADO
Padres, gemelo dicigtico o
hermanos, hijos

50%

SEGUNDO GRADO
Abuelos, tos, medioshermanos, sobrinos

25%

TERCER GRADO
Bisabuelos, bisnietos,
primos hermanos

12.5%

HERENCIA MULTIFACTORIAL
MODELO DEL UMBRAL
Existe una distribucin de susceptibilidad con
una curva en forma de campana para
presentar un padecimiento en una poblacin
Los individuos que presentan la enfermedad
deben pasar un umbral de susceptibilidad

MODELO DEL UMBRAL

UMBRAL

Paladar
hendido

Paladar plano

Paladar alto

MALFORMACIONES CONGNITAS
2% de R.N. presentan una malformacin
congnita, la mayora de origen multifactorial
En general, el riesgo de recurrencia
hermanos es de 2-4%

para

La mayora de las malformaciones son aisladas

pero pueden formar parte de entidades
sindromticas cromosmicas o monognicas

PREVALENCIA DE MALFORMACIONES CONGENITAS

POR 1,000 NACIMIENTOS
LPH

1.0

PEV

1.0

Cardiopatas congnitas

4.0-8.0

Hidrocefalia

0.5-2.5

PH aislado
DCTN
Estenosis pilrica

0.4
1.0-3.0
3.0

LABIO Y PALADAR HENDIDO

Departamento de Gentica. HIMFG

A mayor severidad de la malformacin mayor el

riesgo de recurrencia.

Departamento de Gentica. HIMFG

LABIO Y PALADAR HENDIDO

RIESGO DE RECURRENCIA
Padres sanos
Un hijo afectado
Dos hijos afectados

Un padre afectado
Sin descendencia
Un hijo afectado
Dos hijos afectados
Ambos padres afectados
Sin descendencia
Un hijo afectado
Dos hijos afectados

LH (P) %

PH %

4
14

3.5
13

4
12
25

3.5
10
24

35
45
50

25
40
45

ESTENOSIS PILRICA

Frecuencia
3 : 1000
En varones
1 : 200
En mujeres
1 : 1000
La diferencia en sexos refleja dos umbrales en la
distribucin de susceptibilidad: menor en varones y
mayor en mujeres
Un umbral menor en varones implica que
se
requieren menos factores causales para que la
estenosis pilrica se presente.

MODELO DEL UMBRAL

UMBRAL

Mujeres

Hombres

Baja

Alta
SUSCEPTIBILIDAD

MODELO DEL UMBRAL

UMBRAL

Mujeres
Hombres
Familiares
de mujeres

Baja

Alta
SUSCEPTIBILIDAD

RIESGO DE RECURRENCIA EN ESTENOSIS

PILRICA

FAMILIARES

CASO INDICE
VARON

CASO INDICE
MUJER

Hermanos

3.8%

9.2%

Hermanas

2.7%

3.8%

DISPLASIA DE CADERA

Displasia del desarrollo de cadera

Frecuencia: 1 - 4 en 1000

DISPLASIA DE CADERA

Predominio sexo femenino: 6 7: 1

Concordancia en gemelos MC: 40-50%
Concordancia en gemelos DC: 3-5%

DISPLASIA DE CADERA
FACTORES ETIOLGICOS
Paridad materna (primigesta,
gestacin mltiple)
Fuerzas intrauterinas
Sexo
Posicin pre y postnatal
Configuracin del acetbulo
Laxitud ligamentaria

DISPLASIA DE CADERA
RIESGO DE RECURRENCIA
GLOBAL HERMANO HERMANA
Padres sanos con
un hijo afectado

6%

2%

11%

Un padre y un hijo
afectados

12%

6%

17%

Un padre y dos
hijos afectados

36%

DEFECTOS DE CIERRE DE TUBO NEURAL

PREVENCIN
Acido flico 2 a 3 meses previo
a gestacin, a dosis de .4 mg al
da, si hay antecedentes de DCTN
4 mg al da.
Tambin se sugiere disminuye
la frecuencia de
otras malformaciones como LPH.

RUTAS METABLICAS DEL CIDO FLICO

Defectos de cierre del tubo neural
Polimorfismos en MTHFR

RIESGO DE RECURRENCIA DE ACUERDO A

PARENTESCO

1er grado 2do grado

3er
Grado

Pobl.
General

LPH

4.0

0.7

0.3

0.1

PEV

2.5

0.5

0.2

0.1

LCC

5.0

0.6

0.4

0.2

Autismo

4.5

0.1

0.05

0.04

ENFERMEDADES
COMPLEJAS

NUM. AFECTADOS
(millones)

COSTO ANUAL
(BILLONES DOLARES)

Alcoholismo

14

185

Alzheimer

90

Artritis

43

65

Asma

17

13

Cncer

157

Enfermedades
cardiovasculares
Desrdenes bipolares y
depresin

Enf. Coronaria 13
Defectos congnitos 1
Hipertensin 50

300

17

44

Diabetes

Tipo 1: 1
Tipo 2: 15

100

Obesidad

60

117

Epilepsia

2.5

30

Esquizofrenia

DIABETES MELLITUS
CARACTERSTICA

TIPO I

TIPO II

Edad de inicio

<40 aos

>40 aos

Produccin de insulina

Ninguna

Parcial

Resistencia a insulina

No

Autoinmunidad

No

Obesidad

No comn

Comn

Concordancia en GM

0.35-0.50

0.90

Riesgo recurrencia en
hermanos

1-6%

10-15%

DIABETES MELLITUS TIPO I

Diabetes Mellitus dependiente de insulina.
En nios de 0 a 14 aos: 12-20/100 000
Riesgo de presentacin
Poblacin general

0.3-0.5%

En hijos de madre diabtica 2-3%

En hijos de padre diabtico 4-6%
En hermanos

5-10%

ASOCIACIN DM TIPO I Y HLA*******

95% de pacientes con Diabetes presentan HLA DR3/DR4,
comparado con 50% de la poblacin normal.
DQ8/DQ2 susceptibilidad, DQ6 proteccin

Riesgo en hermanos de desarrollar

Haplotipo de HLA que
DM tipo I (%)
comparten
Comparten los dos haplotipos
20
DR3/DR4
Comparten cualquiera de los
13
dos haplotipos
Comparten un haplotipo
5

No comparten haplotipo

Asociacin resistencia: cido asprtico posicin 57 de la cadena DQB1

LOCI DE SUSCEPTIBILIDAD EN
DIABETES TIPO I
VNTR (repetido de 14pb) 0.5 kb ro
arriba del gen de insulina (11p15):
susceptibilidad 26-63 copias
proteccin 140-210 copias
11q13, 6q24-27, 18q21, 2q31-33, 2q33
(CTL4), 6q25-27,10p11-q11
HLA y INS probablemente expliquen el
50% de susceptibilidad pero la
contribucin de los otros loci se
desconoce.

DIABETES MELLITUS TIPO II

Representa ms del 90% de los casos de Diabetes
Riesgo en hermanos o hijos: 10-15%
Factores de riesgo ms importantes:
historia familiar
obesidad
El ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina y
mejora la tolerancia a la glucosa

ASOCIACIN DIABETES TIPO II Y EL GEN

CALPANA 10 (2q37).
Nmero de base 43 19
63
Polimorfismo
G(1) 3R(2) C(1)
______________________________
G(1) 2R(1) T(2)

43: G/A
19: repetido de 32pb
63: C/T

Asociacin con dos haplotipos en algunas poblaciones: 112/121

(combinacin de 3 SNPs no codificantes)
.

Loci cuantitativos que contribuyen como factores de riesgo

para enfermedades cardiovasculares
Locus
AGT
APOA-1
APOA-2
APOA-3
APOB
APOC-3
APOE
CETP
DCP
FGA/B
HRG
LDLR
LPA
LPL
PLAT
PLANH1

Producto
Angiotensina
Apolipoprotena A1
Apolipoprotena A2
Apolipoprotena A3
Apolipoprotena B
Apolipoprotena C3
Apolipoprotena E
Protena transferencia steres de
colesterol
Dipeptidil carboxipeptidasa
Fibringeno A y B
Glicoprotena rica en histidina
Receptor lipoprotenas baja densidad
Lipoprotena (a)
Lipoprotein lipasa
Activador tisular de plasmingeno
Inhibidor 1 del activador de
plasmingeno

Cromosoma

1
11
1
11
2
11
19
16
17
4
3
19
6
8
8
7

Factor de riesgo
Presin sangunea
HDL colesterol
HDL colesterol
HDL colesterol, triglicridos
LDL colesterol
Triglicridos
LDL colesterol, trigliceridos
HDL colesterol
HDL colesterol, presin sang.
Fibringeno
Glicoprotena rica en histidina
LDL colesterol
HDL colesterol, triglicridos
Triglicridos
Nivel del activador tisular del
plasmingeno
Nivel PAI-1

Multifactoriales

Cnce
r

HERENCIA MULTIFACTORIAL
No existe un patrn distintivo de herencia en el
rbol genealgico de las familias de los afectados.
La frecuencia de la alteracin en los familiares de
primer grado es la raz cuadrada de la prevalencia
de la enfermedad en la poblacin y disminuye de
manera significativa en los familiares de segundo
grado.

HERENCIA MULTIFACTORIAL
DETERMINACIN DEL RIESGO DE
RECURRENCIA
Es emprico basado en estudios familiares
Es especfico para una determinada poblacin
En general oscila entre un 2 - 4%

HERENCIA MULTIFACTORIAL
EL RIESGO DE RECURRENCIA ES MAYOR SI:
Ms de una persona en la familia est afectada
La expresin de la enfermedad en el caso ndice es
ms severa

El caso ndice es del sexo menos afectado

Existe antecedente de consanguinidad

DEFECTOS AL NACIMIENTO
LOS DEFECTOS CONGENITOS, INCLUYEN
TODA VARIANTE ANATOMICA O
FUNCIONAL QUE SE ESCAPA DEL PATRON
HUMANO NORMAL, Y OCURREN EN ETAPA
PRENATAL.

DEFECTOS AL NACIMIENTO
3 A 4% DE LOS NV
CAUSA DE MORBI-MORTALIDAD INFANTIL
15 A 30% DE HOSPITALIZACIONES
PEDIATRICAS
$8 BILLONES DE DOLARES AL AO EN USA.

Charlote A. Hobbs, et al. Genetic Epidemiology and Congenital Malformations. Arch Pediatr Adolesc Med. Vol 156, Apr 2002; 315-320

MULTIFACTORIAL
GENES

AMBIENTE

ESTOCASTICO
SUSCEPTIBILIDAD

HEREDABILIDAD

ES LA PROPORCION DE LA VARIABILIDAD
TOTAL ATRIBUIBLE A FACTORES GENETICOS
EN UNA POBLACION.

FENOMENO UMBRAL

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

ALTERACIN CONGNITA ESTRUCTURAL
QUE AFECTA EL ENCFALO, MEDULA

ESPINAL, TEJIDO CONECTIVO Y ESQUELETO

DE PROTECCIN

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

MAGNITUD NACIMIENTOS ANUALES DE
ESPINA BIFIDA Y ANENCEFALIA

NIVEL MUNDIAL
CHINA
EEUU
MEXICO

300,000

400,000

80,000

100,000

2,500

4,000

750

2,000

Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiolgica de

los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

EN MEXICO

1996

2009 casos
7,8/ 10 000 RNV

1997

1990 casos
9,0 / 10 000 RNV

2003

3,7 / 10 000 RNV

Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiolgica de
los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .

CASOS DE DTN EN MEXICO 1999-2004

Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiolgica de

los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .

DISTRIBUCION DE CASOS EN LA
REPUBLICA MEXICANA
NUEVO LEON

GUADALAJARA
MICHOACAN
GUERRERO
ESTADO DE
MEXICO
HIDALGO
PUEBLA

VERACRUZ

Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiolgica de

los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .

CASOS EN MEXICO 2004 (%)

Miguel Betancour Cravioto. Manual de Procedimientos para la Vigilancia Epidemiolgica de

los Defectos del Tubo Neural. Secretaria de Salud. 2005 .

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

EMBRIOLOGA
SNC se origina del ectodermo neural hacia el da 18
del desarrollo.
El cierre del tubo neural se inicia en la parte media,
el neuroporo anterior se cierra hacia el dia 24-25 y
el posterior el da 28-29.
Teoria de los multisitios Van Allen y cols.

TEORA DE LOS MULTISITIOS

2

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

NEURULACION
PRIMARIA
PLACA NEURAL
PLEGAMIENTO
FUSION DE PLIEGUES
CIERRE N.A.
CIERRE NP

NEURULACION
SECUNDARIA
ELONGACION

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

PRIMER SITIO DE CIERRE

Wnt
Celsr1
Scbr1

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

ELEVACION Y
APOSICION DEL
PLIEGUE NEURAL

Opb
Shh (sobre expresin)
Ptc1

PKA (<75% funcin)

Rab 23
Zic2
Msx1

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

FUSIN DE LOS PLIEGUES NEURALES

EPHRIN A5
EPH A7

N-CAM

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

SMITH

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

GENES ENGRAILED (EN) Y WINGLESS (WNT)

GEN

SITIO DE EXPRESION

FUNCIONES

En-1

r1 y mesencfalo

Diferenciacin del mesencfalo, puente

rostral y corteza cerebelosa

En-2

r1 y mesencfalo

Diferenciacin del mesencfalo, puente

rostral y corteza cerebelosa

Wnt-1

r1 y mesencfalo; borde lateral de

Conserva expresin de En-1; mitgeno
placoda, influencia dbil de
neural en r3 a r8
polaridad dorsal en r3 a r8; difuso y
dbil en diencfalo y procencfalo

Wnt-3

r1 y mesencfalo; r3-r8

Redundante con Wnt-1 en mesencfaloy

r1; fuerte influencia de polaridad dorsal en
r3-r8 incluso medula espinal; diferenciacin
de estructuras del tallo cerebral

Wnt-7

Neuromeros dienceflico y
prosenceflico

Diferenciacin de estructuras del diencfalo y

hemisferios telenceflicos
Sarnat HB. Como Construir un Tubo Neural. Rev Neurol 1999; 28 (161): 110-116

GENES HOX Y KROX

GEN
Hox-1.5

SITIO DE
EXPRESION
Cresta neural

FUNCIONES

Hox-1.6
(Hoxa-1)
Hox-2.1

r4 r7

Separacin y migracin de cresta

neural, glndula paratiroides; timo
Gradiente rostro caudal; segmentacin

r8 (medula espinal)

Gradiente rostro-caudal

Hox-2.6

r8 al borde r6/r7

Gradiente rostro-caudal; segmentacin

Hox-2.8

r8 al borde r2/r3

Hox-2.9
(Hoxb-1)

r4

Gradiente rostro-caudal; segmentacin;

regula proyecciones de axones en r3
Formacin de la cresta neural

Krox-20

r3, r5

Regula la expresin de genes Hox;

formacin de cresta neural;
mielinizacin por clulas de Schwann
en el SNperifrico
Sarnat HB. Como Construir un Tubo Neural. Rev Neurol 1999; 28 (161): 110-116

GENES PAX
GEN
Pax 2

Pax-3
Pax-6

SITIO DE
EXPRESION
r2-r8 en zona
ventricular junto al
surco limitante;
mitad ventral de la
cpula ptica
r8 (medula espinal)
r1 (cerebelo)
r6-r8; r1(cerebelo)
neurmeros
dienceflico y
procenceflico 1

FUNCIONES
Gradiente de polaridad dorsal,
segmentacin; regulado por
seales de notocorda y de la placa
del suelo; formacin de la retina y
nervio ptico
Conserva identidad de clulas
gliales de Bergmann
Conserva identidad de clulas
granulares del cerebelo

Sarnat HB. Como Construir un Tubo Neural. Rev Neurol 1999; 28 (161): 110-116

AL MENOS 80 GENES SE HAN

RELACIONADO CON DTN

Andrew J. Copp, Nature Reviews Genetics,2003, 4: 784-793

ANENCEFALIA

MIELOMENINGOCELE

MIELOMENINGOCELE
La sobrevida a dos aos puede ser de 60% a
70%.

Entre el 30 50% de los nios son totalmente

paraplgicos.
El 80% no tiene capacidad intelectual
normal.

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

Etiologa.
Frmacos
Enfermedades estigmticas maternas
Exposicin a hipertermia (etapa crtica)
Deficiencias nutricionales
MTHFR
Otras
POLIGNICA MULTIFACTORIAL

MIELOMENINGOCELE
Aspectos Neurolgicos.

El 80% involucra la regin lumbar (sitio 1)

Hidrocefalia.
El grado de disfuncin tiene relacin con el nivel
de la lesin medular.

MIELOMENINGOCELE
Manejo : Participacin
multidisiplinaria
Neurocirujano
Rehabilitacin y fisioterapia
Foniatra
Psicologa y Psiquiatra
Genetista
Pediatra.

DIAGNOSTICO PRENATAL
No invasivo
Ultrasonido
Triple Marcador
Bioqumico (AFP)

Invasivo
Amniocentesis.

DIAGNOSTICO PRENATAL

TRIPLE MARCADOR

CIDO FLICO

CIDO FLICO

MTHFR

GRACIAS